1172（11あ2）たらしい眼科Vol.28，No.8，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（8）：1172?1174，2011cはじめに高血圧症に対する治療薬のなかでa1受容体遮断薬やb受容体遮断薬は，眼局所に投与することで眼圧下降を認めることから緑内障治療薬として応用されている．一方，動物眼に対して，アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）点眼により眼圧下降効果を認めた報告がある1）．また，アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬内服での眼圧下降2）や，ARB内服による眼圧下降3）の報告も認めるが，詳細な奏効機序は不明である．今回，正常眼圧緑内障（NTG）のベースライン眼圧測定中に降圧剤の内服により眼圧下降を認めた1例を経験したので報告する．I症例患者：49歳，男性．主訴：左眼飛蚊症．既往歴：高血圧症（受診時は未治療の状態であった）．現病歴：2007年8月より他院で両眼緑内障にてラタノプロスト（キサラタンR）点眼薬を処方されていた．同年9月〔別刷請求先〕小林守：〒769-1695香川県観音寺市豊浜町姫浜708番地三豊総合病院眼科Reprintrequests：MamoruKobayashi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MitoyoGeneralHospital,708Himehama,Kanonji-shi,Kagawa769-1695,JAPAN降圧剤の内服で眼圧下降を認めた正常眼圧緑内障の1例小林守＊1馬場哲也＊2廣岡一行＊2藤原篤之＊2白神史雄＊2＊1三豊総合病院眼科＊2香川大学医学部眼科学講座EffectofOralAntihypertensiveAgentsonIntraocularPressureinNormal-TensionGlaucomaMamoruKobayashi1）,TetsuyaBaba2）,KazuyukiHirooka2）,AtsushiFujiwara2）andFumioShiraga2）1）DepartmentofOphthalmology,MitoyoGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KagawaUniversityFacultyofMedicine降圧剤の内服で眼圧下降を認めた正常眼圧緑内障（NTG）の1例を経験したので報告する．症例は49歳，男性．両眼のNTGと診断し，ベースライン眼圧測定を開始した．以後眼圧は両眼17～19mmHgで経過したが，高血圧症に対してカンデサルタンとドキサゾシンの内服が開始されたところ，眼圧が両眼12～16mmHgに下降した．しかし，血圧下降不十分のためテルミサルタン内服に変更となったところ，血圧は下降したが眼圧は上昇した．その後，カンデサルタンとアムロジピンとエプレレノン内服に変更になったところ，再度眼圧下降を認め，ドキサゾシンを追加しても眼圧に著変がなかったことから，本症例における眼圧下降についてはカンデサルタンが最も関与したと考えた．降圧剤の内服で眼圧下降を認めたNTGの1例を経験した．関与した薬剤としてカンデサルタンが考えられ，緑内障治療薬に応用できる可能性がある．Wereporttheeffectoforalantihypertensiveagentsonintraocularpressure（IOP）ina49-year-oldmalewithnormal-tensionglaucoma（NTG）.FollowingthediagnosisofNTGinbotheyes,baselineIOPmeasurementwasinitiated.IOPwas17～19mmHginbotheyesatbaseline.Afteroraladministrationofcandesartananddoxazosinfortreatmentofhypertension,IOPdecreasedto12～16mmHg.However,themedicationwasswitchedtotelmisartanbecausethebloodpressure（BP）-loweringeffectwaspoor.AlthoughBPdecreasedafteroraladministrationoftelmisartan,IOPincreased.Aftermedicationwasagainswitched,tocandesartan,amlodipineandeplerenone,IOPagaindecreased,anddidnotchangeaftertheadditionofdoxazosin.WeconcludedthatcandesartanwasinvolvedintheIOPreductioninthiscase.Candesartancouldbeappliedtoglaucomatreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（8）：1172?1174,2011〕Keywords：アンジオテンシンII受容体拮抗薬，正常眼圧緑内障，眼圧，高血圧，カンデサルタン．angiotensinIItype1receptorantagonist,normal-tensionglaucoma,intraocularpressure,hypertension,candesartan.（113）あたらしい眼科Vol.28，No.8，20111173より左眼飛蚊症を自覚し，9月26日香川大学医学部附属病院眼科を受診した．初診時所見：視力は右眼0.05（1.5×?6.0D（cyl?1.00DAx180°），左眼0.06（1.2×?5.5D（cyl?0.75DAx180°）．眼圧は右眼14mmHg，左眼14mmHg．両眼部とも前眼部，中間透光体に特記すべき所見は認めなかった．隅角は両眼とも開放隅角で異常所見は認めなかった．眼底は両眼とも視神経陥凹乳頭径比0.9と拡大を認め，陥凹底にlaminardotsign，乳頭上網膜血管のbayonetingを認め，右眼は耳下側に，左眼は下方～耳下側にかけて網膜神経線維層欠損を認め，緑内障性変化と考えられた．黄斑部，網膜血管走行および周辺部網膜に異常所見を認めなかった．HeidelbergRetinaTomographIIでの視神経乳頭解析によるGlaucomaProbabilityScoreは両眼とも正常範囲外であった．静的量的視野検査では，両眼ともブエルム（Bjerrum）領域に弓状暗点を認め，右眼では鼻側階段が出現しており，眼底所見と一致していることから緑内障性視野変化と考えた．経過（図1）：両眼のNTGと診断し，2007年10月16日からベースライン眼圧を把握するために点眼を中止した．眼圧測定時刻は15時から17時の間とした．その後，両眼とも眼圧は17～19mmHgで経過していたが，2008年4月より他院で高血圧症に対してARBのカンデサルタン（ブロプレスR）とa1受容体遮断薬のドキサゾシン（カルデナリンR）の内服治療が開始されたところ，眼圧が両眼12～16mmHgに下降した．しかし，血圧コントロール不良のため，11月より他のARBであるテルミサルタン（ミカルディスR）内服に変更となったところ，血圧下降は得られたが眼圧は右眼19mmHg，左眼18mmHgと上昇した．内服飲み忘れなどの問題があり，2009年1月よりカンデサルタン再投与およびCa拮抗薬のアムロジピン（アムロジンODR），アルドステロン阻害薬のエプレレノン（セララR）内服に変更となったところ両眼13～16mmHgとなり再度眼圧下降を認めた．2009年3月よりドキサゾシンの内服が追加されたが，眼圧に著変を認めず，その後も眼圧は下降したまま現在に至っている．また，経過中の降圧薬と血圧，脈拍数を表1に示すが，眼圧に影響を及ぼすほどの大きな変動を認めていない．II考按緑内障に対するベースライン眼圧測定においては，眼圧日内変動や季節変動などの生理的眼圧変動の影響を受ける可能性がある4）．しかし，今回の症例では眼圧はいずれも午後から夕方に測定されており，日内変動の影響による変化の可能性は低いものと考えられる．また，季節変動による影響の可能性に関しては，2007年から2008年にかけては内服薬が投与変更されていた時期であること，2009年以降は秋，冬にも眼圧上昇を認めないまま経過したことから，季節変動による可能性も低く，本症例における眼圧変動は投薬などによる外的要因によって生じたものと考える．今回の経過から，本症例における眼圧下降についてはARBが関与したと考えられる．その機序として，レニン・アンジオテンシン系は一般的に副腎皮質におけるアルドステロン生成・分泌，血管収縮作用により生体の血圧調節，および，電解質バランスの維持に関与している．眼局所においてもレニン・アンジオテンシン系が存在すること5）や，レニン・アンジオテンシン系阻害薬の投与で眼圧下降が得られた表1降圧剤の内容と血圧，脈拍の経過期間内服内容収縮期血圧（mmHg）拡張期血圧（mmHg）脈拍2008年4月～10月カンデサルタン12mg，ドキサゾシン4mg140～150100～11080～902008年11月～12月テルミサルタン40mg130～14590～11080～902009年1月～2月カンデサルタン12mg，アムロジピン2.5mg，エプレレノン50mg130～14590～10080～902009年3月以降カンデサルタン12mg，ドキサゾシン4mg，アムロジピン2.5mg，エプレレノン50mg130～14090～9570～80②①ドキサゾシンカンデサルタンドキサゾシンカンデサルタン’079月’082月’091月’102月10月12月4月5月7月9月10月11月3月6月9月12月5月8月眼圧（mmHg）：右眼：左眼エプレレノンアムロジピン222018161412108図1眼圧の経過と投薬内容グラフ内の①はラタノプロスト点眼，②はテルミサルタン内服．2008年4月の降圧剤内服開始に伴って眼圧が下降している．眼圧下降はカンデサルタン投与期間と一致しており，2009年3月にドキサゾシンを追加した以降も眼圧に著変を認めていない．1174あたらしい眼科Vol.28，No.8，2011（114）との報告もあり1～3），レニン・アンジオテンシン系が房水動態に関与している可能性が考えられる．ARBはアンジオテンシンII1型（AT1）受容体を選択的に阻害することで，アンジオテンシンIIの薬理作用を抑制することが知られているが，ARBの眼局所作用としてぶどう膜強膜流出路を介する房水流出を促進することにより眼圧が下降したことが報告されている1）．また，CostagliolaらはARBにより毛様体自体の代謝活性と房水産生を抑制することで眼圧が下降するという考え方をしている6）．他にもARBの作用で毛様体無色素上皮におけるCaの情報伝達系を抑制し，カリウムイオンチャネルの活性と細胞容積の減少，毛様体無色素上皮における分泌を抑制するとの報告がある7）．Caは毛様体無色素上皮におけるClチャネルを活性化することが知られており，Caの抑制はClチャネルの抑制につながると考えられる．毛様体無色素上皮のClチャネルによる後房へのClイオンの排出が房水産生量を律速すると考えられており8），Clチャネルの抑制は房水産生抑制につながると考えられる．いずれも実際の機序については解明がされていないのが現状であるが，ぶどう膜強膜流出路での房水流出促進，毛様体での房水産生抑制の両面から眼圧下降が生じた可能性が考えられる．本症例では，ARBのなかでもカンデサルタンが最も眼圧下降に関与した薬剤と考えたが，カンデサルタンと同種であるARBのテルミサルタンとの間で眼圧下降効果に違いがみられた．両者の違いとして，まず構造式やそれに伴う分子量の違い，薬物感受性に個人差があるのではないかと考えられる．薬効においては，まず，ARB同士のなかでもAT1受容体への結合親和性の違いがあり，カンデサルタンはテルミサルタンより結合親和性が強いとされていて9），AT1受容体と結合している時間が長いと考えられている．つぎに，ARBのなかではカンデサルタンが最も血液-脳関門を通過しやすいことが報告されており10），血液-網膜関門もカンデサルタンのほうが通過しやすく，その結果眼内のカンデサルタンの濃度が高くなった可能性がある．さらに，ARBにおいて，アンジオテンシンIIがAT1受容体に結合しない状態でも存在するAT1受容体の自律活性までも阻害するインバースアゴニズムがARBの薬効の違いの一因でもあると考えられており9），カンデサルタンはテルミサルタンよりその作用が強いとされている11）．これらにより眼局所におけるAT1受容体活性の阻害に差が生じ，眼圧下降の差を生じたことが推測される．今回の症例では，眼圧下降効果はカンデサルタンが強かったが，血圧下降効果はテルミサルタンのほうが強く，両者の効果に乖離を認めた．近年ARBの薬効である血圧下降作用に加えて臓器保護作用や抗炎症作用などが報告されているが，これらの作用の程度は各薬剤のわずかな化学構造の違いによって異なると考えられている9）．また，各臓器への移行性・親和性も異なる可能性が考えられる．これらによって全身と眼内に対する作用がカンデサルタンとテルミサルタンの間で異なっていたために，眼圧への効果と血圧への効果に差を認めたのではないかと考えられる．以上，眼圧下降効果を生じた薬剤としてARBが考えられることから，緑内障患者の病状把握および治療に関しては降圧剤の内服の有無に留意する必要があると考える．ただし，今回の症例は1例であり薬剤の効果を判断するには症例が少ないと思われ，今後は症例を集め多症例で検討する必要があると考える．また，今後ARBが緑内障治療薬に応用できる可能性もあるが，今後さらなる作用機序の解明が必要であると思われる．文献1）InoueT,YokoyamaT,MoriYetal：TheeffectoftopicalCS-088,anangiotensinAT1receptorantagonist,onintraocularpressureandaqueoushumordynamicsinrabbits.CurrEyeRes23：133-138,20012）CostagliolaC,DiBenedettoR,DeCaprioLetal：Effectoforalcaptopril（SQ14225）onintraocularpressureinman.EurJOphthalmol5：19-25,19953）HashizumeK,MashimaY,FumayamaTetal：GlaucomaGeneResearchGroup；GeneticpolymorphismsintheangiotensinIIreceptorgeneandtheirassociationwithopen-angleglaucomainaJapanesepopulation.InvestOphthalmolVisSci46：1993-2001,20054）中元兼二，安田典子：眼圧に影響する諸因子．眼科プラクティス11，緑内障診療の進めかた（根木昭編），p136，文光堂，20065）SavaskanE,LofflerKU,MeierFetal：Immunohistochemicallocalizationofangiotensin-convertingenzyme,angiotensinIIandAT1recptorinhumanoculartissues.OphthalmicRes36：312-320,20046）CostagliolaC,VerolinoM,DeRosaMLetal：Effectoforallosartanpotassiumadministrationonintraocularpressureinnormotensiveandglaucomatoushumansubjects.ExpEyeRes71：167-171,20007）CullinaneAB,LeungPS,OrtegoJetal：Renin-angiotensinsystemexpressionandsecretoryfunctioninculturedhumanciliarybodynon-pigmentedepithelium.BrJOphthalmol86：676-683,20028）DoCW,CivanMM：Basisofchloridetransportinciliaryepithelium.JMembrBiol200：1-13,20049）木谷嘉博，三浦伸一郎：ARBのクラスエフェクトとドラッグエフェクト．血圧17：698-703,201010）UngerT：Inhibitingangiotensinreceptorsinthebrain：possibletherapeuticimplications.CurMedResOpin19：449-451,200311）中木原由佳：ARBにおけるインバースアゴニスト活性について．鹿児島市医報46：9,2007