《原著》あたらしい眼科34（9）：1323.1326，2017c網膜全.離を伴った硝子体網膜リンパ腫の1例中井浩子＊1,3永田健児＊1稲葉亨＊2関山有紀＊1出口英人＊1,4外園千恵＊1＊1京都府立医科大学眼科学教室＊2京都府立医科大学感染制御・検査医学＊3京都市立病院＊4バプテスト眼科クリニックCACaseofPrimaryVitreo-retinalLymphomawithTotalRetinalDetachmentHirokoNakai1,3）C,KenjiNagata1）,TohruInaba2）,YukiSekiyama1）,HidetoDeguchi1,4）CandChieSotozono1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,2）DepartmentofInfectionControlandLaboratoryMedicine,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）KyotoCityHospital,4）BaptistEyeInstitute背景：硝子体網膜リンパ腫（VRL）はぶどう膜炎との鑑別が難しく，他疾患を合併すると診断はさらに困難となる．今回，裂孔原性網膜.離を合併したCVRLのC1例を経験したので報告する．症例：76歳，男性．1カ月前からの右眼視力低下を主訴に京都府立医科大学附属病院眼科を紹介受診した．右眼に強い硝子体混濁を認め，超音波検査で網膜.離が疑われたため，右眼に硝子体手術を施行した．裂孔原性網膜.離を認め，手術により復位を得た．手術時に採取した硝子体液を解析したところCB細胞性リンパ腫（CD19＋,CCD20＋,k＋）と考えられた．左眼にも軽度の硝子体混濁を認め，硝子体生検による細胞診の結果CclassVであり，両眼性CVRLと診断した．メトトレキサート硝子体注射を施行したが，3カ月後に中枢神経病変を発症し，全身化学療法を行った．結論：原因不明の硝子体混濁を認める症例では，網膜.離などの他疾患を合併していても硝子体液の解析を行う必要があると考えられた．CPurpose：ToCreportCaCcaseCofCprimaryCvitreo-retinalClymphoma（VRL）withCrhegmatogenousCretinalCdetach-ment（RD）C.Case：A76-yearoldmanpresentedwithaone-monthhistoryofreducedvisioninhisrighteye.Slit-lampCexaminationCrevealedCsevereCvitreousCopacity.CUltrasonographyCrevealedCRD.CParsCplanaCvitrectomy（PPV）wasperformedontherighteyeandavitreoussamplewasobtained.Flowcytometryrevealedthat58.4％ofana-lyzedCcellsCwereCCD19＋andC24.6％CwereCCD20＋andCimmunoglobulinCkappaClightCchain＋.COnCtheCbasisCofCtheseresults,wediagnosedB-cellVRL.PPVwasperformedonthelefteye；avitreoussamplewasobtainedandcatego-rizedasclassVbasedoncytologicexamination.ThepatientwasdiagnosedashavingbinocularVRL,andtreatedwithCintravitrealCmethotrexateCinjection.CHowever,CcentralCnervousCsystemClymphomaCdevelopedCandCheCreceivedCsystemicchemotherapy.Conclusion：Vitreous.uidanalysisisimportantincasesinvolvingvitreousopacity,evenwhenRDisobserved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C34（9）：1323.1326,C2017〕Keywords：硝子体網膜リンパ腫，裂孔原性網膜.離，フローサイトメトリー解析，サイトカイン，インターロイキンC10．primaryvitreo-retinallymphoma,rhegmatogenousretinaldetachment,.owcytometricanalysis,cytokine,interleukin-10.Cはじめに硝子体網膜リンパ腫（vitreo-retinalClymphoma：VRL）は一見臨床所見がぶどう膜炎と類似していることがあるため，早期診断が容易ではなく，眼症状の出現からCVRLの診断まで平均C1年以上の時間を要しているとの報告がある1）．また，VRLのほとんどは，非CHodgkinリンパ腫のなかで中悪性度に分類されるびまん性大細胞型CB細胞性リンパ腫である．VRLはC60.90％に中枢神経病変を合併し2），その場合のC5年生存率はC30.60％と極めて生命予後不良であり1,3），見逃しに注意が必要な疾患である．以前は極めてまれな疾患とされてきたが，近年は世界的にも発症率の増加が報告されている．わが国においても大学病院を対象とした調査において全ぶどう膜炎のうちのC2.5％を占めることが判明しており4），原因不明の硝子体混濁を認めた際には鑑別疾患として常に注意する必要がある．VRLは，硝子体混濁を主徴とする症例，網膜下浸潤病巣〔別刷請求先〕中井浩子：〒602-8566京都府京都市上京区河原町通広小路上る梶井町C465京都府立医科大学眼科学教室Reprintrequests：HirokoNakai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,465Kajii-cho,Kamigyo-Ku,KyotoCity,Kyoto602-8566,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（111）C1323を形成する症例に大別され，両者が混在している場合も多い．硝子体混濁のみの場合はぶどう膜炎との鑑別が難しく，仮面症候群ともよばれる．VRLの診断には硝子体液の解析が重要であり，細胞診，polymeraseCchainCreaction（PCR）法による免疫グロブリン重鎖（IgH）遺伝子再構成，サイトカイン解析によるインターロイキン（IL）-10/IL-6の比，フローサイトメトリーによる浸潤細胞の解析などを行い，総合的に判断して診断する．特にサイトカイン解析においてCVRLではCIL-10/IL-6比がC1.0を超えるとされ，診断に有用であることが報告されている5）．また，筆者らは硝子体液のフローサイトメトリー解析がぶどう膜炎の診断や病態の把握において有用であることを報告しており6），硝子体混濁のある症例については常に解析を行っている．今回筆者らは，フローサイトメトリー解析をきっかけに診断できた網膜全.離を伴ったCVRLのC1例を経験したので報告する．CI症例患者：76歳，男性．主訴：右眼視力低下．既往歴：62歳時に両眼白内障手術，66歳時に右眼網膜裂孔に対して右網膜光凝固術の既往があった．家族歴：特記事項なし．現病歴：1カ月前から徐々に右眼の視力低下を自覚し，2012年C5月に近医を受診した．両眼，特に右眼に強いぶどう膜炎を認め，翌日京都府立医科大学附属病院眼科に紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼手動弁（矯正不能），左眼C0.3（0.6C×sph.0.75D（cyl.0.5DAx90°）で，眼圧は右眼C3mmHg，図1右眼の超音波B.mode検査画像硝子体混濁と視神経乳頭につながるラインがみられ，網膜全.離が疑われる．左眼C10CmmHgであった．前眼部所見では，右眼に角膜後面沈着物と前房内細胞を認めたが，左眼には異常を認めなかった．眼底所見では，右眼は高度の硝子体混濁により眼底透見不良であり，左眼には前部硝子体中細胞と軽度の硝子体混濁を認めた．超音波CB-mode検査を施行したところ，右眼の網膜全.離が疑われた（図1）．経過：右眼は硝子体混濁が強く網膜の詳細な観察は不可能であったが，超音波所見および低眼圧であることから網膜.離が疑われ，初診の翌日に右眼経毛様体扁平部硝子体切除術を施行した．術中所見として，強い硝子体混濁と網膜裂孔を伴う網膜全.離，脈絡膜.離の所見を認めた．原因裂孔は，過去に光凝固を施行された部位とは別の部位にみられ，網膜周辺部には多数の変性部位を認めた．硝子体サンプルを採取のうえ，通常どおり網膜.離に対する処理を行い，初回手術により復位を得た．術中に採取した硝子体液中の浮遊細胞をフローサイトメトリーで解析したところ，CD45（白血球共通抗原）陽性細胞のうちC58.4％およびC24.6％が汎CBリンパ球抗原であるCCD19およびCCD20を発現し，さらに表面免疫グロブリンCk鎖の軽鎖制限を認め，B細胞性リンパ腫が強く疑われた（図2）．一方，サイトスピン標本では好塩基性の細胞質としばしば著明な核不整を示す大型異型細胞を認め，形質細胞も散見され（図3）（注：本症例の形態所見はすでに他誌に報告した7）），classCVであった．IgH遺伝子再構成は陰性であった．また，硝子体中のサイトカインを分析したところ，IL-6はC19,800Cpg/ml，IL-10はC2,750Cpg/mlで，IL-10/IL-6比はC1.0未満であった．左眼にも軽度の硝子体混濁を認めたため，6月に左眼経毛様体扁平部硝子体切除術を施行した．細胞診ではCclassVであり，サイトカイン解析ではCIL-6がC122Cpg/ml，IL-10がC295Cpg/mlとCIL-10/IL-6比がC1.0を超えていた．IgH遺伝子再構成は陰性であった．フローサイトメトリー解析は細胞数が少なく解析不能であった．右眼のフローサイトメトリー解析結果と硝子体液浮遊細胞の病理所見，IL-10の濃度，左眼の細胞診所見とサイトカイン解析結果を総合し，両眼性のCVRLと診断した．頭部magneticCresonanceCimaging（MRI），positronCemissiontomography-computedCtomography（PET-CT）では異常なく，髄液検査における細胞診でもCclassCIIであり，中枢神経系の病変を認めなかった．76歳と高齢であったため，全身化学療法を行わず，京都府立医科大学倫理審査員会承認のもと，両眼にメトトレキサート硝子体注射を開始した．しかし，同年C8月頃より歩行困難となり，9月初旬には起立できなくなり，尿閉や失禁も出現した．髄液検査における細胞診はCclassCIIであったが，頭部CMRIにて前頭蓋底に病巣の出現を認め，悪性リンパ腫の中枢神経病変と診断された．10月より全身化学療法が開始され，中枢神経病変はいったん消失したが，再発を繰り返し，その後転院となった．1324あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017（112）図2右眼の硝子体液フローサイトメトリー解析結果SideCscatterCxCforwardCscatterの二次元サイトグラム上でCdebrisを除いたところ（Ca），浮遊細胞のC36.0％は白血球共通抗原であるCCD45陽性であった（Cb）．CD45陽性細胞のうちC58.4％およびC24.6％が汎CBリンパ球抗原であるCCD19およびCCD20を発現し（Cd,e），さらに表面免疫グロブリンCk鎖の軽鎖制限（kappa28.6％：lambda0.6％）を認めた（Cf）．CII考察VRLは，霧視や飛蚊症，硝子体混濁のみが症状の場合，ぶどう膜炎との鑑別が難しいため早期診断が容易ではない．しかし，VRLは高率に中枢神経病変を合併し生命予後に関わるため，見逃しに注意すべき疾患の一つであり，適切に診断することが求められる．今回筆者らは裂孔原性網膜.離を合併したCVRLのC1例を経験したが，網膜裂孔による硝子体内の細胞浮遊があり，さらに硝子体混濁が非常に高度であったため術前に原因疾患を特定することが困難であった．網膜.離出現から時間が経過した場合，硝子体内の炎症が強くなることも考えられる．本症例では視力低下はC1カ月前から出現しており，すでに低眼圧となっていたことから，術前には網膜.離に伴う炎症の可能性も考えられた．このような症例においては，硝子体解析を行わずに網膜.離の手術を施行される可能性がある．原因不明のぶどう膜炎に対する硝子体手術において，筆者らは京都府立医科大学倫理審査委員会の承認のもとに常に硝子体液のフローサイトメトリー解析を行っており，本症例でもフローサイトメトリー解析と硝子体浮遊細胞の病理所見をきっかけにCVRLの診断に至った．VRLの診断においてフローサイトメトリーによる浸潤細胞の表面マーカー解析は高い感度と特異度を持っている8）．網膜.離の合併によって眼所見がマ図3右眼の硝子体液浮遊細胞のサイトスピン塗抹標本（May.Giemsa染色）好塩基性の細胞質としばしば著明な核不整を示す大型異型細胞を多数認め，形質細胞も散見された．スクされていても，ルーチンとして硝子体液の解析を行うことでCVRLの見逃しを減らすことができると考えられる．VRLにおいてはC82.92％の症例で硝子体液中のCIL-10/IL-6比がC1.0を超えることが報告されており，サイトカイン解析は診断において有用性が高い3,9,10）．本症例では網膜全（113）Cあたらしい眼科Vol.34，No.9，2017C1325.離を伴っていた右眼の硝子体液中のCIL-10/IL-6比はC1.0未満であったが，VRLの存在を示唆するCIL-10はC2,750Cpg/mlと非常に高値であった．VRLではCIL-10/IL-6比以外にもCIL-10の濃度がC100Cpg/ml以上であることも重要な所見であることが報告されており9），本症例もこれには合致する．網膜.離では硝子体液中のCIL-6が増加するという報告があるが11,12），今回は網膜全.離による眼内炎症が高度であったため，炎症性サイトカインが修飾され，IL-6が異常高値となったことがCIL-10/IL-6比がC1.0未満となった原因と考えられる．このように網膜.離を伴ったCVRLではCIL-10/IL-6比がC1.0未満となることがあるため，診断に注意が必要である．本症例においてCVRLと網膜.離の関連は明らかではないが，裂孔を伴っていたことから，VRLによる滲出性網膜.離ではなく，裂孔原性網膜.離を合併したと考えられた．本症例では以前に右眼網膜裂孔に対して網膜光凝固術の既往があったが，今回の原因裂孔は以前治療された裂孔とは別のものであり，術中所見として網膜周辺部変性を多数認めた．VRLによって硝子体の収縮が生じ，周辺の変性部の網膜を牽引することで裂孔が形成され，網膜.離に至った可能性は考えられる．また，VRLに伴う強い硝子体混濁によって網膜.離の症状が不明瞭となり，網膜全.離に至るまで発見が遅れた可能性がある．漿液性網膜.離を認めたCVRLの報告はあるが13,14），筆者らの知る限りCVRLと裂孔原性網膜.離の合併例の報告はない．VRLを疑って硝子体液の解析を行わなかった場合，網膜.離として治療されている症例のなかにCVRLが見逃されてしまっている症例が含まれる可能性は考えられる．VRLにおいて致命的となるのは中枢神経病変の出現であるが，いまだ中枢神経病変の予防可能な治療方法は確立されておらず，現時点ではメトトレキサートの眼局所投与あるいは全身投与が行われていることが多く，施設によっては放射線療法も行われている．しかし，患者が高齢の場合，メトトレキサートの全身投与や放射線療法は副作用が多く，合併症である白質脳症の出現頻度も高まるため，VRLの診断がついた時点で中枢神経に病変を認めなければ眼局所の治療のみとなる場合が多い．本症例においても，VRLを認めた時点で中枢神経病変の所見はなく，76歳と高齢であったために，患者やその家族と相談のうえでメトトレキサートの眼局所投与のみの治療選択となったが，そのC3カ月後には中枢神経病変の出現を認めた．VRLの症例では，常に中枢神経病変の合併に注意して慎重な経過観察を行う必要がある．以上のように，網膜.離などの他疾患との合併によって眼所見が修飾されている場合であっても，原因不明の硝子体混濁を伴う症例においては硝子体液の解析を積極的に行うことで，VRLの見逃しを減らすことができると考えられる．特1326あたらしい眼科Vol.34，No.9，2017にフローサイトメトリー解析は硝子体中のリンパ球の種類や細胞表面マーカーの発現における偏りも解析することが可能であり，VRLを含めた硝子体混濁の原因を検討するうえで有用である．文献1）ChanCC,RubensteinJL,CouplandSEetal：Primaryvit-reoretinalClymphoma：aCreportCfromCanCinternationalCpri-maryCcentralCnervousCsystemClymphomaCcollaborativeCgroupsymposium.OncologistC16：1589-1599,C20112）BaehringCJM,CAndroudiCS,CLongtineCJJCetCal：AnalysisCofCclonalimmuneheavychainrearrangementsinocularlym-phoma.CancerC104：591-597,C20053）KimuraCK,CUsuiCY,CGotoCHCetCal：ClinicalCfeaturesCandCdiagnosticCsigni.canceCofCtheCintraocularC.uidCofC217CpatientsCwithCintraocularClymphoma.CJpnCJCOphthalmolC56：383-389,C20124）OhguroN,SonodaKH,TakeuchiMetal：The2009pro-spectiveCmulti-centerCepidemiologicCsurveyCofCuveitisCinCJapan.JpnJOphthalmolC56：432-435,C20125）FissonS,OuakrimH,TouitouVetal：Cytokinepro.leinhumaneyes：ContributionofanewcytokinecombinationforCdi.erentialCdiagnosisCbetweenCintraocularClymphomaCoruveitis.PLoSOneC8：e52385,C20136）KojimaCK,CMaruyamaCK,CInabaCTCetCal：TheCCD4/CD8CratioCinCvitreousC.uidCisCofChighCdiagnosticCvalueCinCsar-coidosis.OphthalmologyC119：2386-2392,C20127）InabaCT,CNagataCT,CMaruyamaCK：PrimaryCintraocularClargeCBCcellClymphomaCwithCplasmacyticCdi.erentiation.CIntJHematolC96：399-400,C20128）ZaldivarRA,MartinDF,HoldenJTetal：Primaryintra-ocularClymphoma：clinical,Ccytologic,CandC.owCcytometricCanalysis.OphthalmologyC111：1762-1767,C20149）SugitaS,TakaseH,SugamotoYetal：Diagnosisofintra-ocularClymphomaCbyCpolymeraseCchainCreactionCanalysisCandcytokinepro.lingofthevitreous.uid.JpnJOphthal-molC53：209-214,C200910）WangY,ShenD,WangVMetal：Molecularbiomarkersforthediagnosisofprimaryvitreoretinallymphoma.IntJMolCSciC12：5684-5697,C201111）KenarovaB,VoinovL,ApostolovCetal：Levelsofsomecytokinesinsubretinal.uidinproliferativevitreoretinopa-thyCandCrhegmatogenousCretinalCdetachment.CEurCJCOph-thalmol7：64-67,C199712）YoshimuraT,SonodaKH,SugaharaMetal：Comprehen-siveanalysisofin.ammatoryimmunemediatorsinvitreo-retinaldisease.PLoSOne4：e8158,C200913）曽我拓嗣，稲用和也，戸塚清人ほか：漿液性網膜.離を主症状とした眼内悪性リンパ腫のC1例．あたらしい眼科C33：C427-431,C201614）山本紗也香，杉田直，岩永洋一ほか：メトトレキセート硝子体注射が著効した滲出性網膜.離を伴う網膜下増殖型のびまん性大細胞型CB細胞リンパ腫の1例．臨眼C62：C1495-1500,C2008C（114）