———————————————————————-Page1（101）5330910-1810/09/\100/頁/JCLS42回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科26（4）：533537，2009cはじめにBehcet病は原因不明の炎症性疾患であり，主症状の一つであるぶどう膜炎は難治性で，失明に至ることもある．従来の治療法で眼炎症を抑制できないBehcet病の難治性ぶどう膜炎に対して，抗ヒトtumornecrosisfactor-a（TNF-a）モノクローナル抗体であるインフリキシマブが適用認可され，有効な治療法と期待されている．今回筆者らは，久留米大学眼科においてBehcet病による難治性ぶどう膜炎の4症例にインフリキシマブを投与したので報告する．I症例症例は，15歳女性，31歳男性，40歳男性，43歳男性の4例．病型はすべて不全型であった．Behcet病と診断し，インフリキシマブ投与開始までの罹患期間は，5カ月から6年4カ月で，インフリキシマブ投与前の治療は，全例シクロスポリンを使用していた．インフリキシマブ投与開始後の経過観察期間は5カ月から12カ月であった（表1）．インフリキシマブの投与方法は，投与量5mg/kgを2時間以上かけて点滴投与を行い，0，2，6，14週と以降8週おきに投与した．インフリキシマブ投与開始後は，免疫抑制薬〔別刷請求先〕田口千香子：〒830-0011久留米市旭町67久留米大学医学部眼科学教室Reprintrequests：ChikakoTaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPANインフリキシマブ投与を行ったBehcet病の4症例田口千香子浦野哲河原澄枝山川良治久留米大学医学部眼科学教室FourCasesofBehcet’sDiseaseTreatedwithIniximabChikakoTaguchi,ToruUrano,SumieKawaharaandRyojiYamakawaDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine目的：Behcet病の4例に抗ヒトtumornecrosisfactor-a（TNF-a）モノクローナル抗体であるインフリキシマブ（レミケードR）を投与したので報告する．方法：インフリキシマブ投与開始後3カ月以上経過観察をした4例（女性1例，男性3例）について，投与前後の眼炎症発作回数，副作用を調べた．結果：インフリキシマブ投与開始時の年齢は15歳，31歳，40歳，43歳で，投与開始までの罹患年数は5カ月から6年4カ月であった．4例のうち2例では眼炎症発作が完全に抑制され，その他の2例では減少した．副作用は4例中2例にみられ，帯状疱疹が1例，頬部蜂窩織炎と投与中に蕁麻疹がみられたのが1例であった．副作用は，治療やインフリキシマブの点滴速度を遅くすることで速やかに改善し，2例ともインフリキシマブはほぼ予定どおりの投与が可能であった．結論：インフリキシマブは，難治性ぶどう膜炎に対し有効な治療法である．副作用には十分に注意し，慎重な対応が必要であると考えられる．Wereport4patients（1female,3males）withBehcet’sdiseasetreatedwithiniximab（RemicadeR）,ananti-tumornecrosisfactor-a（TNF-a）monoclonalantibody.Weevaluatedthenumberofocularattacksbeforeandaftertreatment,andthesideeects,withaminimumfollow-upof3months.Agesatiniximabtreatmentinitiationwere15,31,40and43years.Timebetweendiseaseonsetandadministrationrangedfrom5to76months.Ocularinammationwascompletelysuppressedin2casesandreducedin2cases.Sideeectswereseenin2cases：1patientdevelopedvaricellazosterand1developedcellulitisofthecheek,andhives,duringiniximabadministra-tion.Thesideeectsimprovedpromptlywhentheinfusionratewasslowed；these2patientsthenunderwentiniximabadministrationasscheduled.Iniximabiseectiveinthetreatmentofrefractoryuveitis；however,itrequirescarefulattentionandappropriateresponsetosideeects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（4）：533537,2009〕Keywords：Behcet病，インフリキシマブ，ぶどう膜炎．Behcet’sdisease,iniximab,uveitis.———————————————————————-Page2534あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（102）は中止した．〔症例1〕15歳，女性．2006年11月28日に当院を初診．初診時矯正視力は右眼0.1，左眼1.2．両眼の汎ぶどう膜炎を認め，口内炎と皮膚症状の既往があったため，Behcet病と診断し，コルヒチン1mgの内服を開始した．12月左眼に強い炎症発作がみられ，視力（0.01）まで低下した（図1）．この強い炎症発作に対して，リン酸ベタメタゾン（6mg）を3日間点滴し，内服治療をコルヒチンからシクロスポリンに変更した．しかし，その後も炎症発作をくり返したため，シクロスポリンを100mgから150mgへ増量したにもかかわらず，初診から5カ月間に9回の炎症発作を認めた．シクロスポリン内服後の頭痛・体調不良の訴えもあったため，2007年4月24日からインフリキシマブを開始した．開始後から現在まで約12カ月が経過しているが，眼炎症発作は完全に抑制されている．視力も，インフリキシマブ投与前の右眼（0.7），左眼（手動弁）から右眼（1.2），左眼（0.9）と著明に改善している（図2，3）．初診1234567インフリキシマブ4/24開始89104（月）2008年2007年リンロン6mg3日間点滴100mg125mg150mg治療コルヒチンシクロスポリン11/281.51.0視力0.10.01：右眼：左眼眼炎症図3症例1の経過図1症例1の左眼炎症発作時の眼底写真視神経乳頭は発赤し，黄斑部を含んで強い網膜浮腫を認め，周辺網膜には出血や滲出斑が散在している．図2症例1の現在の左眼眼底写真視神経は正常色調で，黄斑部に網膜浮腫はなく，網膜にも出血や滲出斑はみられない．表1患者背景投与開始時年齢性病型投与開始までの罹患期間投与開始前の治療114歳女性不全型5カ月シクロスポリン231歳男性不全型3年6カ月シクロスポリン343歳男性不全型6年4カ月シクロスポリン440歳男性不全型3年1カ月シクロスポリン———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009535（103）〔症例2〕31歳，男性．2003年からBehcet病のぶどう膜炎のため加療していた．2004年からシクロスポリン投与を行ったが，眼炎症は抑制できず，2007年5月15日にインフリキシマブを開始した．2回目投与の4週間後，大腿部に帯状疱疹が出現したため，翌日予定していた3回目の投与を延期し，同日より塩酸バラシクロビル3,000mg内服を1週間行った．帯状疱疹の改善を確認後，インフリキシマブ投与3回目を7月3日に行った．その後は，副作用の出現も認めず，眼炎症も現在まで完全に抑制されている（図4）．〔症例3〕43歳，男性．2001年に初診し，シクロスポリン投与にても眼炎症は抑制できず，左眼はすでに失明している．2005年7月に，はじめて右眼の炎症発作を認め，その後から右眼の炎症発作をくり返していた．唯一眼であり，シクロスポリンの副作用である腎機能障害や高血圧が出現していたため，2007年7月24日よりインフリキシマブ投与を開始した．2回目投与の1週間後から頬部腫脹が出現し，頬部蜂窩織炎と診断され，レボフロキサシン300mg内服を1週間行った．症状が改善したため，予定どおりに9月4日にインフリキシマブ3回目の投与を行った．4回目のインフリキシマブ投与中に，腹部に蕁麻疹が出現した．投与時反応（infusionreaction）と考え，インフリキシマブの点滴速度を遅くし，抗ヒスタミン薬を内服させた．しばらく経過すると，蕁麻疹が消退したため，点滴速度を戻し，その後は予定どおりにインフリキシマブの点滴を行った．5回目以降は，抗ヒスタミン薬を前投薬とし，その後は現在まで副作用はみられていない．インフリキシマブ開始後は，強い発作が3回あり，眼炎症発作は抑制できていインフリキシマブ5/15開始（月）2008年2007年6/25大腿部帯状疱疹出現6/257/2塩酸バラシクロビル3,000mg内服2006年治療136912369123シクロスポリン200mg1.51.0視力0.10.01：右眼：左眼眼炎症図4症例2の経過炎回目に治眼炎症図5症例3の経過———————————————————————-Page4536あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（104）ない．しかし，シクロスポリンによる副作用があり，現在もインフリキシマブの投与を継続している（図5）．〔症例4〕40歳，男性．2005年からBehcet病のぶどう膜炎のため加療し，シクロスポリン投与にても眼炎症は抑制できず，2007年11月27日にインフリキシマブを開始した．投与中，投与後も副作用はなく，インフリキシマブ投与開始後の眼炎症は，軽度な発作が1回のみで，ほぼ抑制されている（図6）．II結果2007年4月から2008年4月までのインフリキシマブの投与回数は4回から9回であった．インフリキシマブ投与前後の月平均眼炎症発作回数を，症例1，4は投与前後5カ月，症例2，3は投与前後9カ月で比較した．症例1は1.8回から0回，症例2は0.4回から0回と眼炎症が完全に抑制され，症例4は0.8回から0.2回へと眼炎症は減少していた．しかし，症例3は0.2回から0.3回と眼炎症は抑制できなかった．インフリキシマブの副作用は2例にみられ，帯状疱疹が1例，頬部蜂窩織炎と投与中に蕁麻疹が出現したのが1例であった．III考按Behcet病の病態形成においてさまざまなサイトカインが関与し，なかでもTNF-aは，Behcet病のぶどう膜炎の活動性と有意に相関し，病態に深く関与していることが示唆されている1）．近年，抗TNF-a抗体であるインフリキシマブが，Crohn病や関節リウマチなどの治療に用いられ，優れた治療効果が報告された2,3）．そこで，わが国において，難治性ぶどう膜炎を有するBehcet病患者に対して，抗TNF-a抗体の多施設の臨床治験が行われた．10週間にインフリキシマブを4回投与した結果，眼炎症発作が有意に減少し視力改善すると報告され4,5），2007年1月にBehcet病にもインフリキシマブの保険適用が拡大された．その後，Behcet病の難治性ぶどう膜炎に対するインフリキシマブの有用性が報告されている6,7）．当科において，2007年4月よりインフリキシマブの投与を開始し，4症例に投与を行った．眼炎症は4症例中の2例では完全に抑制され，その他の1例でも眼炎症は減少し，インフリキシマブはBehcet病の眼炎症の抑制に有効な治療方法であると考えられた．特に，症例1は15歳と若年だが，強い眼炎症発作を頻発し，シクロスポリンによる頭痛や体調不良もあったため，初診から5カ月後と早期からインフリキシマブの投与を行った．眼炎症は完全に抑制され，視力も著明に改善し，現在も良好な視力を保っている．インフリキシマブは，従来の治療法に抵抗性の難治例において適応とされているが，この症例のように早期から投与し，視力予後を良好に保つことができる可能性もある．しかし，いつまでインフリキシマブ投与を継続すべきなのか，インフリキシマブを中止する目安をどのように定めるのかなど，課題も残されている．インフリキシマブ治療が効果的な症例がある一方で，症例3のように眼炎症発作を抑制できない症例も存在している．インフリキシマブ投与後も眼炎症発作を起こし，その1回は，投与予定の前の週（インフリキシマブ投与後7週目）に眼炎症を起こしている．症例に応じインフリキシマブの至適投与量や投与間隔を設定する必要があるのかもしれない．また，当科では，インフリキシマブ投与開始後は免疫抑制薬は中止しているが，関節リウマチでは既存のメトトレキサートとの併用が推奨されており，インフリキシマブのみでは炎症が抑制できない症例においては，免疫抑制薬の併用が必要であるのかもしれない．症例3では，腎：右眼：左眼眼炎症インフリキシマブ11/27開始2007年123（月）0.010.11.01.5視力962006年2008年3129631治療150mgシクロスポリンコルヒチン図6症例4の経過———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009537（105）機能障害がやや改善していることもあり，現在も免疫抑制薬の併用は行っていない．合併症は4例中の2例にみられ，帯状疱疹，頬部蜂窩織炎，投与中のinfusionreactionと思われる蕁麻疹であった．帯状疱疹と頬部蜂窩織炎は治療により症状は1週間程度で改善した．蕁麻疹は抗ヒスタミン薬を内服し，点滴速度を遅くすることで速やかに症状は消退した．このように合併症がみられたものの，インフリキシマブの投与は中止することなく，ほぼ予定どおりに可能であった．しかし，合併症には十分に注意する必要があり，さらにインフリキシマブの長期の副作用なども懸念される問題である．インフリキシマブは，従来の治療法で眼炎症を抑制できないBehcet病の難治性ぶどう膜炎に対し有効な治療方法であり，Behcet病患者の臨床経過の改善が期待される．副作用には十分に注意し，慎重な対応が必要である．今後，インフリキシマブの長期の副作用や，インフリキシマブ治療でも眼炎症発作を抑制できない症例への対策が必要と思われた．文献1）中村聡，杉田美由起，田中俊一ほか：ベーチェット病患者における末梢血単球のinvitrotumornecrosisfactor-alpha産生能．日眼会誌96：1282-1285,19922）ElliottMJ,MainiRN,FeldmannMetal：Repeatedthera-pywithmonoclonalantibodytotumornecrosisfactoralpha（cA2）inpatientswithrheumatoidarthritis.Lancet344：1125-1127,19943）PresentDH,RutgeertsP,TarganSetal：IniximabforthetreatmentofstulasinpatientswithCrohn’sdisease.NEngJMed340：1398-1405,19994）OhnoS,NakamuraS,HoriSetal：Ecacy,safety,andpharmacokineticsofmultipleadministrationofiniximabinBehcet’sdiseasewithrefractoryuveoretinitis.JRheu-matol31：1362-1368,20045）中村聡，堀貞夫，島川眞知子ほか：ベーチェット病患者を対象とした抗TNFa抗体の前期第Ⅱ相臨床試験成績．臨眼59：1685-1689,20056）AccorintiM,PirragliaMP,ParoliMPetal：IniximabtreatmentforocularandextraocularmanifestationsofBehcet’sdisease.JpnJOphthalmol51：191-196,20077）TakamotoM,KaburakiT,NumagaJetal：Long-terminiximabtreatmentforBehcet’sdisease.JpnJOphthal-mol51：239-240,2007＊＊＊