あたらしい眼科

《第30回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科37（8）：980.984，2020c正常眼圧緑内障におけるプロスタグランジン関連薬単剤からカルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液への切り替えにおける眼圧下降効果と安全性の検討多田香織＊1池田陽子＊2,3上野盛夫＊2森和彦＊2木下茂＊4外園千恵＊2＊1京都中部総合医療センター眼科＊2京都府立医科大学眼科学教室＊3御池眼科池田クリニック＊4京都府立医科大学感覚器未来医療学CShort-termSafetyandE.cacyofSwitchingfromMonotherapyProstaglandinAnaloguestoMikelunaCombinationOphthalmicSolutioninJapaneseNormal-tensionGlaucomaPatientsKaoriTada1）,YokoIkeda2,3）,MorioUeno2）,KazuhikoMori2）,ShigeruKinoshita4）andChieSotozono2）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,3）Oike-IkedaEyeClinic,4）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC正常眼圧緑内障患者におけるプロスタグランジン（PG）関連薬からカルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ，大塚製薬）への切り替え効果と安全性を検討した．PG関連薬単剤で加療中の正常眼圧緑内障患者C33例C33眼を対象に，点眼切り替え前，切り替え後C1カ月とC3カ月における眼圧および副作用を検討した．点眼液切り替え後C1カ月とC3カ月の眼圧はそれぞれC11.0±2.6CmmHgおよびC11.3±2.7CmmHgであり，切り替え前のC12.0±2.2CmmHgと比較していずれも有意に下降した（p＜0.05）．血圧は点眼液切り替え後C1カ月，脈拍はC1カ月後とC3カ月後時点で有意な低下（p＜0.05）を認めたが，経過観察期間において眼局所，全身副作用で点眼中止に至る症例はなかった．以上より，カルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液は正常眼圧緑内障患者の治療強化に有効であり，副作用の少ない点眼液であることが確認された．CPurpose：ToCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofCMikelunaCCombinationCOphthalmicSolution（OtsukaCPhar-maceuticalCo.）,CaClong-acting2％CcarteololChydrochlorideCandClatanoprost.xed-combination（CLFC）eye-dropCmedication,CinCJapaneseCnormalCtensionglaucoma（NTG）patientsCinCtheCclinicalCsetting.CMethods：ThisCstudyCinvolvedC33CeyesCofC33CNTGCpatientsCwhoCswitchedCfromCtopicalCprostaglandinCanaloguesCmonotherapyCtoCCLFCeyedrops.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,andheartratewasmeasuredbeforetheinitiation（baseline）Candat1-and3-monthspostadministration,andassociatedadverseeventswereinvestigated.Results：MeanIOPatCbaselineCandCatC1-andC3-monthsCpost-administrationCwasC12±2.2CmmHg,C11±2.6CmmHg,CandC11.3±2.7CmmHg,respectively［signi.cantIOPreduction（p＜0.05）］.Bloodpressuredecreasedsigni.cantlyafter1month（p＜0.05）CandCheartCrateCafterC1CandC3months（p＜0.05）withoutCsubjectiveCsympotoms.CNoneCofCtheCpatientsCdiscontinuedCuseCdueCtoCadverseCdrugCreaction.CConclusion：CLFCCeyeCdropsCwereCfoundCe.ectiveCforCstrengtheningCtheCIOPCloweringe.ectwithasafeandwell-toleratedpro.leinNTGpatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）37（8）：980.984,C2020〕Keywords：カルテオロール，ラタノプロスト，配合点眼液，正常眼圧緑内障，眼圧．carteololhydrochloride,latanoprost,.xed-combination,normaltensionglaucoma（NTG）,intraocularpressure（IOP）.C〔別刷請求先〕多田香織：〒629-0197京都府南丹市八木町八木上野C25京都中部総合医療センター眼科Reprintrequests：KaoriTada,DepartmentofOphthalmology,KyotoChubuMedicalCenter,25Yagiueno,Yagi,Nantan,Kyoto629-0197JAPANC980（80）はじめに2017年C1月に世界に先駆けて日本で販売されたカルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ配合点眼液，大塚製薬．以下，CLFC）は，プロスタグランジン（PG）関連薬のラタノプロスト点眼液とC1日C1回のCb遮断薬であるカルテオロール塩酸塩C2％を配合した抗緑内障点眼液である．1日C1回製剤同士の組み合わせは世界初であり，かつCb遮断薬としてカルテオロール塩酸塩を含有していることから，眼圧下降効果に加え，眼底血流改善作用や内因性交感神経刺激作用（intrinsicsympathomimeticCactivity：ISA）も期待される．また，防腐剤としてベンザルコニウム塩酸塩（BAC）を含まず，角膜への障害が軽減される可能性がある．点眼液販売開始からC1年以上が経過したが，CLFCの眼圧下降効果に関する報告は調べる限りまだ少ない1,2）．今回は緑内障病型を正常眼圧緑内障に限定し，PG関連薬単剤からCLFCへの切り替えにおける眼圧下降効果と安全性について検討したので報告する．CI対象および方法京都府立医科大学および御池眼科池田クリニックに通院中の正常眼圧緑内障患者のうち，PG関連薬単剤からCCLFCに切り替え，治療強化を行ったC33例C33眼〔男性C7例，女性26例，平均年齢C62.9C±13.8歳（平均値C±標準偏差）（39.90歳）〕を対象とし，レトロスペクティブに評価を行った．本研究はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，京都府立医科大学病院の倫理委員会の承諾を得て実施した．切り替え前，切り替え後C1，3カ月の眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で測定し，眼圧下降効果を検討した．なおCCLFCの両眼処方例では右眼を対象とし，眼圧に影響を及ぼす可能性のある他剤と同時に開始した症例は除外した．緑内障病期を，静的視野検査では初期：meandeviation（MD）値≧C.6CdB，中期：C.6CdB＞MD値≧C.12CdB，後期：C.12CdB＞MD値，Goldmann動的視野検査では初期：I，II，中期：III，後期：IV，Vと定義し，対象の視野障害の程度を評価した．安全性については，切り替え前後の眼表面障害の程度，血圧と脈拍で評価を行った．眼表面障害の程度の評価はC33例中，前眼部写真での記録があるC29例（男性C5例，女性C24例，平均年齢C62.5C±13.2歳）を対象に行った．評価にはCrichtonら3）の用いた分類を使用し，結膜充血スコア：0＝none（normal），0.5＝trace（trace.ush,reddishpink），1＝moderate（brightCredcolor），3＝sever（deep,CbrightCdif-fuseredness），点状表層角膜症（super.cialCpunctaCkera-topathy：SPK）スコア：0＝none（no.ndings），0.5＝trace（1.5puncta），1＝mild（6.20puncta），3＝sever（tooCmanypunctatocount）とした．また従来，来院患者には院内の自動血圧計（健太郎CHBP-9020，OMRON，もしくはハートステイションCSMPV-5500，日本電工）を用いた安静時の収縮期/拡張期血圧，脈拍の測定を指示しており，点眼切り替え前後での測定値の変動を検討し安全性の評価を行った．統計学的検討は対応のあるCt検定を用いた．CII結果対象の内訳を表1に示す．切り替え前平均眼圧はC12.0C±2.2CmmHgと低値であった．対象の視野障害の程度について，33例中，静的視野検査で経過観察されていたC31例のCMD値の平均は.5.0±3.8CdB（C.0.4.C.12.7CdB）であり，Gold-mann動的視野検査で経過観察されていた残りC2例の湖崎分類はCIIbとCIVであった．対象の緑内障病期は初期：22例（66.7％），中期：8例（24.2％），後期：3例（9.1％）であった．切り替え前の眼表面障害の程度については，33例中，前眼部写真での記録があるC29例において結膜充血スコア：C0.4±0.2（0.0.5），SPKスコア：0.4C±0.6（0.2）であった（表2）．血圧は収縮期がC119.2C±16.8CmmHg，拡張期がC70.9C±12.1CmmHg，脈拍はC81.1C±17.1/分であった（表1）．切り替え前の使用薬剤の内訳はC33例中C32例がラタノプロスト点眼液（内C5例は防腐剤が添加されていないラタノプロスト表1点眼切り替え前の対象の内訳n年齢眼圧緑内障病期（％）血圧（mmHg）脈拍（/分）（男：女）（歳）（mmHg）初期中期後期収縮期拡張期33（7：26）C62.9±13.8C12±2.2C66.7C24.2C9.1C119.2±16.8C70.9±12.1C81.1±17.1C表2点眼切り替え前後の眼表面障害の変化n（男：女）年齢（歳）結膜充血スコアSPKスコア切り替え前切り替え後1カ月切り替え後3カ月切り替え前切り替え後1カ月切り替え後3カ月29（5：24）C62.5±13.2C0.4±0.2C0.5±0.1C0.5±0.1C0.4±0.6C0.4±0.6C0.3±0.516＊＊＊＊＊＊＊：p＜0.05NS：有意差なし＊＊＊NS12.0mmHg11.0mmHg11.3mmHg＊＊＊：p＜0.05NS：有意差なし：収縮期血圧：拡張期血圧：脈拍NS眼圧（mmHg）140切り替え前切り替え後切り替え後1カ月3カ月40図1眼圧の推移点眼切り替え後C1カ月，3カ月いずれの時点でも有意な眼圧下降が確認された．PF点眼液），1例がビマトプロスト点眼液からの切り替えであった．CLFCへ切り替え後C1，3カ月の眼圧はそれぞれC11.0±2.6CmmHgおよびC11.3C±2.69CmmHgであり，切り替え前のC12.0C±2.2CmmHgと比較し有意に下降した（p＜0.05）（図1）．検討したC29例の眼表面障害の程度について，切り替え後C1カ月とC3カ月の結膜充血スコアは変動なく両時点ともC0.5C±0.1（0.0.5）であり，切り替え前と有意差はみられなかった．SPKスコアは切り替え後1，3カ月でそれぞれC0.4C±0.6（0.2），0.3C±0.5（0.2）であり，切り替え前と切り替え後C1，3カ月，また切り替え後C1カ月とC3カ月で有意差はみられなかった（表2）．33例すべての症例で切り替えC3カ月目以降も点眼継続可能であった．また，切り替え前，切り替え後C1，3カ月における収縮期血圧はそれぞれC119.2C±16.8，114.6C±14.1，116.9C±15.0CmmHg，拡張期血圧はC70.9C±12.1，67.5C±11.3，69.3C±13.7CmmHg，脈拍はC81.1C±17.1，C75.0±12.1，73.1C±10.3/分であった．血圧は収縮期，拡張期ともに切り替え前と切り替え後C1カ月では有意差を認めたが（p＜0.05），切り替え前と切り替え後C3カ月では有意差を認めなかった．脈拍は切り替え前に対し，切り替え後C1，3カ月ともに有意差をもって下降した（p＜0.05）．切り替え後C1カ月とC3カ月の値に有意差はなかった（図2）．CIII考察今回の検討の結果，PG製剤単剤からの切り替えC33例中，32例がラタノプロスト点眼液からの切り替えであり，残りのC1例はビマトプロスト点眼液からの切り替え例であった．ラタノプロスト点眼液からの切り替えC32例で検討しても点眼切り替え前後の平均眼圧はほぼ変わりなく，点眼切り替え前，切り替え後1，3カ月の眼圧はそれぞれC12C±2.2CmmHg，C11±2.6CmmHg，11.3C±2.70CmmHgであった．Yamamotoら20201000切り替え前切り替え後切り替え後1カ月3カ月図2収縮期/拡張期血圧と脈拍の推移血圧は収縮期，拡張期ともに切り替え前と切り替え後C1カ月では有意差をもって下降したが，処方時と切り替え後C3カ月では有意差を認めなかった．脈拍は処方時に対し切り替え後C1カ月，3カ月ともに有意差をもって下降した．切り替え後C1カ月とC3カ月の間には有意差を認めなかった．は，CLFCの第CIII相臨床試験において，原発開放隅角緑内障（広義）および高眼圧症の患者C118例を対象にC4週間のラタノプロスト点眼液単剤投与期間の後CCLFCに切り替えを行ったところ，8週間後の朝点眼前眼圧はC20.1CmmHgから17.2CmmHgまでC2.9CmmHg下降したと報告されている4）．このうち正常眼圧緑内障患者はC9例含まれておりC8週間で3.7CmmHgの下降を認めたと報告されているが，エントリー基準がC18CmmHg以上に設定されており，筆者らの検討よりベースライン眼圧が高値であり，それゆえに眼圧下降幅も大きかった可能性がある．また，今回の筆者らの検討においてビマトプロスト点眼液からの切り替え例がC1例含まれていた．ビマトプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液など従来のCPG製剤と異なり，プロスタマイド受容体に作用することで強力な眼圧下降効果を持つCPG製剤である5）．ビマトプロスト点眼液とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合剤の眼圧下降効果を比較した過去の報告はいくつかあり，その効果を同等とするもの6）やビマトプロスト点眼液より配合剤のほうが優れているとするものもある7）．今回のC1例では，ビマトプロスト点眼液からの切り替え前，切り替え後C1，3カ月の眼圧はC14CmmHg，12CmmHg，11CmmHgであり，CLFCへ切り替えたことによりC20％以上の眼圧下降が得られた．PG製剤単剤からCPG/Cb配合剤への変更におけるメリットは，点眼本数，点眼回数を増やさずに治療強化でき，アドヒ120100血圧（mmHg）脈拍（/分）8060アランスの維持もしくは点眼切り替えによるアドヒアランスの向上が期待できる点である．また，配合剤では，点眼同士の間隔が不十分でC1剤目の点眼液がC2剤目にCwashoutされて効果が薄れてしまうという心配もない．これまで，国内で臨床使用可能となっているCPG/Cb配合剤の眼圧下降効果はいずれも，それぞれの併用群と比較して非劣性が示されている8,9）が，一方で配合剤のほうが劣っていたという報告もある10.12）．これまでのCPG/Cb配合剤に配合されているCb遮断薬はすべてC1日C2回点眼のチモロールであり，配合剤として1日C1回点眼となるとC1日当たりの投与量が減ってしまう．そのためもともとコンプライアンスが良好である患者においては，併用療法より配合剤治療のほうが眼圧下降効果が劣ってしまう可能性がある．今回使用したCCLFCではC1日C1回点眼のカルテオロールが配合されており，1日C1回の製剤同士を配合した点眼液は世界で初めてである．単剤からの治療強化においても併用療法からの変更においても安定した眼圧下降効果が期待できるとされている．CLFCは配合剤として，眼圧コントロール不十分な正常眼圧緑内障患者の治療強化に有用である可能性が示された．安全性において，まずCPG関連薬単剤からの切り替えによりラタノプロストにCb遮断薬としてカルテオロール塩酸塩の成分が追加されるため角膜障害性の増悪が懸念された．検討したC29例すべての症例で眼表面に関する副作用の悪化を認めず，全対象において切り替えC3カ月目以降も点眼継続可能であった．CLFCは防腐剤としてCBACを含まない製剤である．そのうえ，併用療法に比べ点眼回数減少に伴う防腐剤曝露機会の減少という配合剤のメリットも生かされ，CLFCはドライアイなどの眼表面疾患のある患者の治療強化にも有用と考える．また，カルテオロールは内因性交感神経刺激作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）をもつ非選択的Cb遮断薬で，チモロールに比べて循環器系や呼吸機能に及ぼす影響が小さいことが報告されている13）．今回，点眼切り替え前，切り替え後の収縮期/拡張期血圧，脈拍を測定しその変動を検討した．血圧は収縮期，拡張期ともに切り替え前と切り替え後C1カ月では有意差をもって低下した．切り替え前と切り替え後C3カ月では有意差を認めなかった．脈拍は切り替え前に対し，切り替え後1，3カ月ともに有意差をもって低下した．切り替え後C1カ月とC3カ月の間には有意差はなかった．Yamamotoらの報告4）でもラタノプロスト点眼液からの切り替え後C2カ月で血圧および脈拍の低下（下降幅：収縮期/拡張期血圧はC1.2/1.1CmmHg，脈拍はC1.8/分）を認めており，筆者らのC1カ月での下降幅（それぞれC4.9/3.4CmmHg，脈拍はC6.3/分）はCYamamotoらの報告より大きい値であった．今回検討した対象においては，これらのことが原因で体調不良をきたし点眼中止に至る症例はなく，最高齢の患者はC90歳であったが安全に使用できた．しかし，今回のようにCPG関連薬単剤からCPG/Cb配合剤への切り替えにおいては，常にCb遮断薬の全身性副作用の可能性を念頭におき，切り替え時には十分な問診を行い，切り替え後にも体調の変化がないかなどの確認が必要と考える．今回の検討における限界としては点眼時刻，各種パラメータ測定時刻，観察シーズンを対象間で統一できていないことがあげられ，季節変動や日内変動が影響している可能性がある．また今回はC3カ月という短期の報告であるため，今後はさらに長期にわたり評価を行っていく必要がある．CIV結論CLFCは正常眼圧緑内障患者の治療強化において有意な眼圧下降が得られる副作用の少ない点眼液であることが確認された．利益相反：木下茂：参天製薬【F】【P】，千寿製薬【F】【P】，大塚製薬【F】【P】，興和【F】【P】外園千恵：参天製薬【F】【P】森和彦：【P】池田陽子：【P】上野盛夫：【P】多田香織：【R】-II大塚製薬文献1）中牟田爽史ら：ラタノプロスト点眼液からラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼薬への変更．臨眼C73：729-735,C20192）良田浩氣，安樂礼子，石田恭子ほか：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼薬の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科36：1083-1086,C20193）CrichtonAC,VoldS,WilliamsJMetal：Oclarsurfacetol-erabilityCofCprostaglandinCanalogsCandCprostamidesCinCpatientswithglaucomaorocularhypertension.AdvTherC30：260-270,C20134）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：RandomizedCcontrolled,CphaseC3CtrialsCofCcarteolol/latanoprostC.xedCcombinationinprimaryopen-angleglaucomaorhyperten-sion.AmJOphthalmolC171：35-46,C20165）SharifCNA,CWilliamsCGW,CKellyCR：BimatoprostCandCitsCfreeCacidCareCprostaglandinCFPCreceptorCagonists.CEurJPharmacolC432：211-213,C20016）RossettiL,KarabatsasCH,TopouzisFetal：ComparisonofCtheCe.ectsCofCbimatoprostCandC.xedCcombinationCofClatanoprostCandCtimololConCcircadianCintraocularCpressure.COphthalmologyC114：2244-2251,C20077）FacioAC,ReisAS,VidalKSetal：Acomparisonofbima-toprost0.03％versusthe.xed-combinationoflatanoprost0.005％CandCtimolol0.5％CinCadultCpatientsCwithCelevatedCintraocularpressure：anCeight-week,Crandomaized,Copen-labeltrial.JOculPharmacolTherC25：447-451,C20098）IgarashiR,ToganoT,SakaueYetal：E.ectonintraocu-larpressureofswitchingfromlatanoprostandtravoprostmonotherapytotimolol.xedcombinationsinpatientswithnormal-tensionCglaucoma.CJCOphthalmolC2014：720385,C20149）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科32：133-143,C201510）DiestelhorstM,LarssonL-I,EuropeanLatanoprostFixedCombinationCStudyGroup：AC12-weekCstudyCcomparingCtheC.xedCcombinationCofClatanoprostCandCtimololCwithCtheCconcomitantCuseCofCtheCindividualCcomponantsCinCpatientsCwithCopenCangleCglaucomaCandCocularChypertension.CBrJOphthalmolC88：199-203,C200411）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：E.cacyandsafetyofC.xedCcombinationCofCtravoprost0.004％/timolol0.5％CophthalmicCsolutionConceCdailyCforCopen-angleCglaucomaCandocularhypertension.AmJOphthalmolC140：242-250,C200512）WebersCA,BeckersHJ,ZeegersMPetal：TheintraocuC-larpressure-loweringe.ectofprostaglandinanalogscom-binedwithtopicalb-blockertherapy：asystematicreviewandmeta-analysis.OphthalmologyC117：2067-2074,C201013）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculare.ectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmale-ateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmolC123：465-477,C1997＊＊＊

《原著》あたらしい眼科32（3）：425.428，2015cカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性の比較内田英哉＊1鵜木一彦＊2山林茂樹＊3岩瀬愛子＊4＊1内田眼科＊2うのき眼科＊3山林眼科＊4たじみ岩瀬眼科ComparisonofOcularHypotensiveEffectandSafetyBetweentheUnfixedCombinationofLong-ActingCarteolol2％HydrochlorideAddedtoLatanoprost0.005％andtheFixedCombinationOphthalmicSolutionofLatanoprost0.005％/TimololMaleate0.5％HideyaUchida1）,KazuhikoUnoki2）,ShigekiYamabayashi3）andAikoIwase4）1）UchidaEyeClinic,2）UnokiEyeClinic,3）YamabayashiEyeClinic,4）TajimiIwaseEyeClinicカルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用と，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果および安全性を比較検討した．ラタノプロスト点眼が4週以上単剤投与され，効果不十分な原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者44例44眼に対し，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液併用群（22眼）またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液切り替え群（22眼）に振り分け，眼圧下降効果および副作用を検討した．点眼変更後4週および8週後の併用群と配合剤群は，変更前に比べ有意な眼圧下降（p＜0.0001）を示し，眼圧下降効果に両群間での差はなかった（p＝0.054，p＝1.000）．点眼時眼刺激感は配合剤群で多かった．カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液と同等の眼圧下降効果が得られ，忍容性に優れていた．Inthisstudy,wecomparedtheintraocularpressure（IOP）reductionandsafetybetweenlong-actingcarteolol2％hydrochloride（LA）addedtolatanoprost0.005％（Lat）andthefixedcombinationophthalmicsolutionofLat/Timololmaleate0.5％.Forty-foureyesof44patientswithopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhohadaninsufficientresponsetoLatmonotherapywereenrolled.IOPreductionaswellasgeneralandtopicalsideeffectswerecomparedbetweentheunfixedcombinationgroup（22eyes）andthefixedcombinationgroup（22eyes）.SignificantIOPreductionwasobservedinalleyesofbothgroupsatthe4-and8-weekfollow-upperiodsafterswitchingtherapy（p＜0.0001）.NostatisticallysignificantdifferencesinIOPreductionwerefoundbetweenthetwogroups（p＝0.054and1.000,respectively）.Eyesurfaceirritationwasmorefrequentlyobservedinthefixedcombinationgroup.ThefindingsofthisstudyshowedthatIOPreductionintheunfixedcombinationgroupwassimilartothatinthefixedcombinationgroup,yetwithlesssideeffects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：425.428,2015〕Keywords：ラタノプロスト，カルテオロール，配合剤，眼圧，刺激感．latanoprost,carteolol,fixedcombinationophthalmicsolution,intraocularpressure,irritation.はじめになり，点眼薬への反応，あるいは個人の背景因子など多様化緑内障疫学調査（多治見スタディ）1）より，わが国の40歳することが想像される．以上の20人に1人は緑内障であり，その9割が未治療であ緑内障診療ガイドライン2）では，薬剤による眼圧下降治療ると報告されている．今後，点眼治療を要する患者数は多くは単剤（単薬）から開始し，眼圧下降が不十分な場合に作用〔別刷請求先〕内田英哉：〒500-8879岐阜市徹明通4-18内田眼科Reprintrequests：HideyaUchida,M.D.,UchidaEyeClinic,4-18Tetsumei-dori,Gifu-shi,Gifu500-8879,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（115）425機序の異なる薬剤による多剤併用療法を行うことを推奨しており，上記の多彩さのなかでは，追加眼圧下降効果とともに副作用に留意する必要がある．こうした，点眼治療薬の選択には多くの組み合わせが必要である．一方，わが国でも，アドヒアランスの向上を目的とした配合剤が発売され，多剤併用療法時の選択肢として広く臨床使用されている．しかし，配合剤に含まれる有効成分は併用で使用される場合と比べて，1日当たりの点眼回数が少ない場合もあり，眼圧下降作用が併用療法に比べるとやや劣るという報告3.5）もある．さらに，bブロッカー点眼薬を含有する配合薬は，現時点ですべてチモロールが使用されており，その選択は限定されている．カルテオロール塩酸塩持続性点眼液は2007年の発売以来，広く臨床応用されている1日1回点眼のb遮断薬である．単剤使用のみならず，プロスタグランジン製剤で効果不十分な場合にカルテオロール塩酸塩持続製剤により併用治療されるケースは多く，併用投与時の眼圧下降効果を検討した報告6.8）はあるが，配合剤と比較検討した報告はない．今回，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を比較対照として，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液併用時の眼圧下降作用，眼刺激症状，全身的副作用を評価した．I対象および方法本臨床研究は，多施設共同オープンラベル試験として2012年12月.2013年5月に，表1に示す4施設において，北町診療所倫理審査委員会（東京都武蔵野市）にて実施前に審査を行い承認を得た研究実施計画書を用いて実施された．対象は，4週間以上のラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタンR点眼液0.005％，1日1回夜点眼）（以下，Lat）単独治療を行ったにもかかわらず，主治医が目標眼圧に達していないと判断した眼圧15mmHg以上29mmHg以下の，広義原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者である．研究参加については文書で同意を得た．眼圧下降効果不十分症例に対する点眼治療の変更としては，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液（商品名：ミケランRLA点眼液2％，1日1回朝点眼）（以下，LA）の併用（併用群），またはラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（商品名：ザラカムR配合点眼液，表1試験参加施設および試験責任医師一覧医療機関名試験責任医師たじみ岩瀬眼科岩瀬愛子山林眼科山林茂樹うのき眼科鵜木一彦内田眼科内田英哉1日1回夜点眼）（以下，Lat/Tim）へ切り替え（配合剤群）のいずれかに無作為に割り付け（中央割付），4週後，8週後に経過観察を行った．なお，6カ月以内に白内障手術を含む内眼手術，レーザー線維柱帯形成術もしくは線維柱帯切開術，角膜屈折矯正手術の既往がある患者，また線維柱帯切除術などの濾過手術の既往がある患者などは対象から除外した．点眼変更時，点眼4週後，点眼8週後には，眼圧，脈拍，血圧の測定および点眼時刺激感についてアンケートを実施した．眼圧はGoldmann圧平眼圧計を用いて午前中（原則として同一時間帯）に測定を行い，3回測定した平均値を評価に用いた．ただし，併用群においては検査日当日の朝はLAを点眼せずに来院させ，眼圧測定後LAを1回1滴点眼し，点眼2時間後に再度眼圧測定を行い，それぞれ眼圧下降効果のトラフ値およびピーク値として評価した．また，併用群の脈拍数および血圧もLAの点眼前後で2回測定を行った．点眼時刺激感については，「なし」「少ししみる」「しみる」「かなりしみる」の4段階で評価し(，)た．解析眼は，眼(，)圧の高い(，)ほうの眼，同一の場合は右眼とした．点眼変更時の各群間での眼圧の比較はKruskal-Wallisの検定により評価した．4週後，8週後各測定点の併用群（トラフ値・ピーク値）と配合剤群の眼圧値の比較には，Bonferroniによる多重性の調整を行った共分散分析を用いた．また，各群での点眼変更前と変更後4週後，8週後の眼圧比較には，多重性を考慮したSteel検定を用いた．眼刺激感は，観察期間中の最大スコアを用いWilcoxon順位和検定で比較し，血圧および脈拍数はStudentt検定を用いた．被験者の背景因子に関しては，Fisherの直接確率検定またはt検定を用いた．II結果本研究にエントリーされた44例44眼（原発開放隅角緑内障27例27眼，正常眼圧緑内障11例11眼，高眼圧症6例6眼，男性22例22眼，女性22例22眼，年齢41.80歳）のうち，併用群は22例22眼，配合剤群は22例22眼で，全例を解析対象とした．性別，年齢，病型，眼合併症，眼手術歴，全身合併症および薬物アレルギーの各項目において，両群間で有意差は認められなかった．眼圧の推移を図1に示す．点眼変更前の眼圧は，併用群が18.2±1.5mmHg（平均±標準誤差偏差），配合剤群が17.7±1.9mmHgであり，両群間に有意差は認められなかった（p＝0.412）．併用群，配合剤群とも点眼治療変更前と比較して変更後4週後，8週後は，すべての測定時点において眼圧が有意に下降していた（p＜0.0001）．点眼治療変更後，併用群において4週後の朝点眼前の眼圧は，15.8±1.5mmHg，配合剤群では14.4±2.1mmHgであり，配合剤群と併用群トラフ値の間では差は認められなかった（p＝0.054）．一方，併用群のおけるLA点眼2時間後の426あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（116）併用群：トラフ値（LA点眼前）眼圧配合剤群眼圧併用群：ピーク値（LA点眼2時間後）眼圧■併用群トラフ値（LA点眼前）眼圧配合剤群眼圧■併用群ピーク値（LA点眼2時間後）眼圧17.714.414.718.215.814.718.213.413.3051015202530n.s.※n.s.n.s.＊＊＊眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊眼圧（mmHg）201518.215.817.714.414.714.713.413.31050点眼変更時4週目8週目平均（mmHg）．解析は、多重性を考慮したSteel検定を用いた．＊：p＜0.0001．図1点眼変更後の眼圧の推移併用群，配合剤群とも変更後4週後および8週後のすべての測定点において点眼変更前に比べ，有意な眼圧下降がみられた（p＜0.001）少しあるなし21例95％併用群かなりあるザラカム群1例3例5％14％あるなし8例36％少しある9例41％2例9％点眼変更時4週目8週目平均±標準偏差（mmHg）．ANCOVA多重性の調整はBonferroniの方法を用いた.ただし※はt-test．＊：p＜0.05,＊＊：p＜0.01．図2併用群と配合剤群の各測定点での眼圧4週後，8週後において配合剤群に対して併用群のピーク値が有意に低値（p＝0.012，p＝0.0024）であった．一方，併用群のトラフ値では4週後で併用群に比べ高値（有意差を認めず）であったが，8週後では同等の値となった．比較して有意な変化はなかった．有害事象は，配合剤群でのみ3例に3件認められ，その内訳は色素上皮異常症1例1件，刺激感2例2件であった．いずれも点眼薬との関連性はありと判断された．III考按Wilcoxon順位和検定図3点眼時の眼刺激感眼刺激の評価には，4週および8週の時点での最大スコアを用いた．併用群に比べ配合剤群で眼刺激感が有意に多かった（p＜0.0001）．眼圧は13.4±1.1mmHgであり，配合剤群と併用群ピーク値の間で有意差が認められた（p＝0.012）．8週後の朝点眼前の眼圧においても，併用群トラフ値では14.7±1.5mmHg，配合剤群では14.7±2.0mmHgであり，配合剤群と併用群トラフ値の間に有意差は認められなかった（p＝1.000）．一方，LA点眼2時間後の眼圧は13.3±1.2mmHgであり，配合剤群と併用群ピーク値の間で有意差が認められた（p＝0.024）（図2）．眼刺激感の評価には，4週もしくは8週の時点において点眼時の刺激感をもっとも強く感じたスコアを採用した．併用群においては「なし」21例（95％），「少しある」1例（5％），配合剤群では「なし」8例（36％），「少しある」9例（41％），「ある」2例（9％）「かなりある」3例（14％）であり，両群間に有意差が認められ(，)た（p＜0.0001）（図3）．脈拍数，拡張期血圧，収縮期血圧は，LA点眼前および点眼2時間後のいずれの時点においても，併用群は配合剤群と（117）これまで，プロスタグランジン製剤とb遮断薬の併用治療と配合剤治療の眼圧下降効果を比較した報告では，無作為化二重盲検試験で非劣性が検証された報告9,10）がある一方で，配合剤による眼圧下降効果のほうが有意に劣っていたとの報告3.5）もある．本研究では，緑内障薬物治療のファーストラインとして使用されていることが多い，ラタノプロスト点眼液で眼圧下降効果が不十分な症例を対象に，bブロッカーの1回点眼を加える方法として，カルテオロール塩酸塩持続性点眼液とラタノプロスト点眼液の併用療法とラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のいずれかに切り替えた場合の，眼圧下降および安全性について比較検討した．点眼時刻については，臨床現場での一般的な投与方法に則し，併用群はLAを朝1回，Latを夜1回，Lat/Tim配合剤は夜1回点眼を行うこととした．眼圧測定は両群とも午前中に行った．LA併用群の眼圧をより詳細に評価するために，LA点眼前および点眼2時間後の2時点で測定を行った．LAのそれぞれの眼圧は，眼圧下降効果のトラフ時およびピーク時の眼圧であり，配合剤群では点眼後12時間から18時間後の眼圧と比較することになった．眼圧については，両群ともに点眼変更前に比べ，4週後，8週後すべての測定ポあたらしい眼科Vol.32，No.3，2015427イントで有意な眼圧下降が得られた．4週後，8週後の併用群の朝点眼前の眼圧値（トラフ値）は配合剤群と差は認められなかった（p＝0.054，1.000）が，LA併用群の点眼後2時間後の眼圧値（ピーク値）は4週，8週ともに同じ時刻の配合剤群より低かった（p＝0.012，0.0024）．配合剤群は夜間に点眼するため，併用群に比べbブロッカーの効果が眼圧測定時（午前中）に減弱していたことが示唆された．安全性に関して，併用群のLA点眼2時間後はカルテオロールの血中濃度が上昇する時間帯，配合剤群の評価時点はチモロールの血中濃度が低下した時間帯であり，カルテオロールは内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympathomimeticactivity：ISA）を有してはいるものの11），血圧および脈拍数において2群間に差がみられることが予想されたが，両群間で有意差は認められなかった．刺激感については，配合剤群で刺激感を報告した患者数は64％と併用群に比べて多かった（p＜0.0001）．わが国で臨床使用可能なb遮断薬は複数あり，患者の症状に合わせた使い分けが可能であるが，現在市販されているb遮断薬の配合剤は，いずれもチモロールマレイン酸塩が用いられており，選択範囲は狭い．本研究は，ラタノプロストとカルテオロール塩酸塩持続性点眼液の併用群と，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果について検討した初めての報告である．ラタノプロスト点眼液とカルテオロール塩酸塩持続性点眼液の併用はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液と比較して，トラフでは同等の眼圧下降作用を，またピークでは同時刻の配合薬より有意な眼圧下降を示した．1日2回点眼と同様の眼圧下降効果をもつ，カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬12）をラタノプロスト点眼薬に組み合わせることにより，配合剤と同等の眼圧下降効果が得られた可能性がある．今回の観察期間においては，配合点眼液群，併用群ともに全身的な副作用は有意差がなかった．一方，点眼時の刺激感は，LA併用のほうが少なかった．緑内障配合点眼薬は，薬剤数および点眼回数が減少することでアドヒアランスの向上が期待されるのも事実であり，今後，プロスタグランジン製剤で効果不十分な場合の薬剤選択の一つとして，カルテオロール塩酸塩持続性点眼薬を含む配合薬の開発が待たれる．文献1）日本緑内障学会：多治見疫学調査報告書（2000-2001年），2012年12月2）日本緑内障学会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：5-46,20123）DiestelhorstM,LarssonL-I,TheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponantsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20044）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofsafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,20055）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyoffixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,20056）井上賢治，塩川美菜子，若倉雅登ほか：持続型カルテオロール点眼薬のラタノプロスト点眼薬への追加効果．眼臨紀3：14-17,20107）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：ラタノプロスト・b遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科28：1017-1021,20118）新垣淑邦，與那原理子，澤口昭一：2種類の持続型b遮断薬のラタノプロストへの追加効果と副作用の比較．眼臨紀6：91-96,20139）DiestelhorstM,LarssonL-I,TheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,200610）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験．あたらしい眼科30：1185-1194,201311）NetlandPA,WeissHS,StewartWCetal：Cardiovasculareffectsoftopicalcarteololhydrochlorideandtimololmale-ateinpatientswithocularhypertensionandprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol123：465-477,199712）山本哲也，カルテオロール持続性点眼薬研究会：塩酸カルテオロール1％持続性点眼液の眼圧下降効果の検討─塩酸カルテオロール1％点眼液を比較対照とした高眼圧患者における無作為化二重盲検第III相臨床試験─．日眼会誌111：463-472,2007＊＊＊428あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（118）

《原著》あたらしい眼科30（3）：405.408，2013c正常眼におけるカルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）の眼血流への影響梅田和志稲富周一郎大黒幾代大黒浩札幌医科大学医学部眼科学講座EffectofCarteololHydrochloride（2％MikeranRLA）onOpticNerveHeadBloodFlowinNormalEyesKazushiUmeda,SyuichiroInatomi,IkuyoOhguroandHiroshiOhguroDepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine目的：カルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）点眼薬の眼血流への影響についてレーザースペックルフローグラフィを用いて調査した．対象および方法：対象は健常人正常眼8例16眼．右眼にミケランRLA2％，左眼にプラセボを単回点眼し，開始時，1.5，3，4.5および6時間後に眼圧，眼灌流圧，全身血圧，脈拍および視神経乳頭陥凹部，視神経乳頭上・下耳側リム，視神経乳頭近傍上・下耳側網脈絡膜の血流量を測定した．結果：ミケランRLA2％点眼眼とプラセボ点眼眼の両群間で眼圧および眼灌流圧において有意差を認めなかった．全身血圧および脈拍は開始時と比較して下降したが重篤な副作用はみられなかった．眼血流量は，乳頭近傍上耳側網脈絡膜でミケランRLA2％点眼眼が3および6時間後に有意に増加した（p＜0.05）．結論：ミケランRLA2％は正常眼において，眼血流増加作用のあることが示されたことから，緑内障神経保護治療の選択肢となる可能性が期待される．Purpose：Toexaminetheeffectofcarteololhydrochloride（2％MikeranRLA）onopticnerveheadbloodflowinhealthyvolunteers,usinglaserspeckleflowgraphy.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved8healthysubjects（16eyes）instilledwith2％MikeranRLAintherighteyeanditsplacebointhelefteye.Changesinintraocularpressure（IOP）,bloodpressure（BP）,pulserate（PR）,ocularperfusionpressure（OPP）andmeanblurrate（MBR）weredeterminedfrommeasurementstakenatbaselineandat1.5,3,4.5and6hoursafterinstillation.Results：IOPandOPPdidnotchangebetweentherightandlefteyes.BPandPRdecreaseduponinstillationof2％MikeranRLA,butwithnosideeffects.MBRatthesuperotemporalchorioretinasurroundingtheopticnerveheadincreasedsignificantlyat3and6hoursafterinstillation（p＜0.05）.Conclusion：Thisresultsuggeststhat2％MikeranRLAincreasesopticnerveheadbloodflowandcouldbeaneuroprotectiveagent.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（3）：405.408,2013〕Keywords：カルテオロール，視神経乳頭血流，緑内障，レーザースペックルフローグラフィ．carteolol,opticnerveheadbloodflow,glaucoma,laserspeckleflowgraphy.はじめに緑内障性視神経症の発症および進行の原因としては，眼圧による機械的な障害のみではなく，視神経乳頭や網脈絡膜などの眼循環障害の関与が考えられる1）．したがって，種々の抗緑内障薬のもつ眼圧下降効果に加えて眼血流に対する効果，すなわち神経保護の重要性が示唆されている2.8）．抗緑内障点眼薬のなかで最も多く使用される薬剤としてプロスタグランジン点眼液とbブロッカー点眼薬がある．bブロッカー点眼薬のなかでもカルテオロール塩酸塩は内因性交感神経刺激様作用（ISA）を有し，また血管弛緩因子（EDRF）の分泌亢進，血管収縮因子（EDCF）の分泌抑制により末梢血管抵抗を減少させる働きを有しているため眼血流改善効果が期待される2,9.11）．Tamakiら11）は正常人に対して2％カルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）または0.5％チモロールをそれぞれ1日2回3週間点眼させて眼血流量をレーザースペックルフローグラフィで検討したところ，両〔別刷請求先〕梅田和志：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KazushiUmeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,S-1,W-16,Chuo-ku,Sapporo,Hokkaido060-8543,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（119）405者において短期的には影響はなかったものの，前者では3週後の時点で眼血流の増加の可能性を示唆した．そこで今回筆者らは，カルテオロール塩酸塩の効果の持続性が期待される製剤（ミケランRLA2％）において短期的な眼血流への影響がどうなるかを検討する目的で，健常眼における点眼前後での眼血流の変化をレーザースペックルフローグラフィを用いて検討したので報告する．I対象および方法対象は軽度の屈折異常以外特に全身および眼疾患を有しない健常ボランティア8例16眼である．その内訳は男性3例女性5例，年齢20.34歳（平均23.9歳）．対象の右眼にミ図1レーザースペックルフローグラフィによる血流マップ測定部位は乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域，また乳頭近傍耳側網脈絡膜血流測定領域は網脈絡膜萎縮層を除外して設定した．（mmHg）2118151296開始時1.5hr3hr4.5hr6hra.眼圧＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ケランRLA2％を点眼，左眼にプラセボとして生理食塩水を点眼し，開始時，1.5，3，4.5および6時間後における眼圧，眼灌流圧，全身血圧および脈拍をそれぞれ3回ずつ測定した．眼血流は視神経乳頭陥凹部，視神経乳頭上耳側および下耳側リム，視神経乳頭近傍上耳側および下耳側網脈絡膜の5カ所とした．具体的には0.5％トロピカミド・塩酸フェニレフリンによる散瞳30分後，比較暗室で視神経乳頭を中心に画角35°で連続3回測定した．血流測定にはcharge-coupleddevice（CCD）カメラを用いたレーザースペックルフローグラフィを使用し，組織血流の指標となるmeanblurrate（MBR）値を測定した．MBR値は相対値であるため，開始時に対する変化率を経時的に算出した．血流測定領域は眼底写真で確認し，乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域に設定した（図1）．乳頭近傍耳側網脈絡膜血流測定領域は網脈絡膜萎縮層を除外して設定した．統計学的解析は対応のあるまたは対応のないt検定を用い，有意水準p＜0.05を有意とした．当臨床試験は札幌医科大学倫理委員会の承認を得た後，試験参加者全員から文書での同意を取得して施行，すべての試験プロトコールはヘルシンキ人権宣言に従った．II結果1.眼圧（平均±標準偏差）（図2a）眼圧は開始時16.1±3.3mmHgから，ミケランRLA2％点眼1.5，3，4.5および6時間後でそれぞれ13.3±2.2mmHg（p＜0.05），13.1±2.6mmHg（p＜0.01），12.4±2.8mmHg（p＜0.01）13.1±2.5mmHg（p＜0.01）と有意に下降した．プラセボ点眼眼(，)においても点眼3，4.5および6時間後でそれぞれ14.6±2.2mmHg（p＜0.05），14.0±2.7mmHg（p＜0.01），14.0±2.2mmHg（p＜0.01）と開始時に比べて有意に下降した．両群間で統計的有意差はみられなかったが，プラセボ点眼眼に比べてミケランRLA2％点眼眼でより低い眼圧値を呈した．（mmHg）5520開始時1.5hr3hr4.5hr6hrb.眼灌流圧504540353025＊図2眼圧および眼灌流圧の推移ミケランRLA2％投与眼（◆）およびプラセボ投与眼（■）における開始時および点眼1.5，3，4.5および6時間後の眼圧（a）および眼灌流圧（b）の推移を示す．すべてのデータは平均値±標準偏差．群間および群内の有意差検定はそれぞれ対応のない（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）および対応のある（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）t検定を用いた．406あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（120）2.全身血圧および脈拍（平均±標準偏差）平均血圧を1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）＋（拡張期血圧）と定義すると，平均血圧はミケランRLA2％点眼前78.9±6.4mmHgで，点眼4.5および6時間後にそれぞれ72.6±5.3mmHg（p＜0.05），72.5±5.5mmHg（p＜0.01），と開始時より有意に低下していたが，重篤な副作用はみられなかった．また，脈拍はミケランRLA2％点眼前70.4±5.3拍/分で，点眼1.5および3時間後にそれぞれ64.8±6.0拍/分（p＜0.01），65.1±9.3拍/分，と開始時より低下したが，4.5時間後までには元のレベルに回復していた．3.眼灌流圧（平均±標準偏差）（図2b）眼灌流圧は2/3（平均血圧）.（眼圧値）で算出した．ミケランRLA2％点眼眼では眼灌流圧に有意な変化はみられず，プラセボ点眼眼では開始時36.5±4.3mmHgに比べ点眼6時間後に34.3±3.8mmHgと有意に下降した（p＜0.05）が，両群間で統計的有意差はみられなかった．4.視神経乳頭および網脈絡膜血流（平均±標準偏差）視神経乳頭陥凹部と上耳側リムおよび乳頭近傍上耳側網脈絡膜のMBR値の変化率は，ミケランRLA2％点眼眼でいずれの時点でも開始時より高い値を示していたのに対し（図（％）a.視神経乳頭陥凹部20151050－20－15－10－5開始時1.5hr3hr4.5hr6hr＊（％）151050－20－15－10－5開始時1.5hr3hr4.5hr6hrc.視神経乳頭下耳側リム＊＃図3眼血流の変化率の推移ミケランRLA2％投与眼（◆）およびプラセボ投与眼（■）における開始時および点眼1.5，3，4.5および6時間後の眼血流（MBR値）の開始時からの変化率の推移を示す．すべてのデータは平均値±標準偏差．群間および群内の有意差検定はそれぞれ対応のない（＃p＜0.05，＃＃p＜0.01）および対応のある（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）t検定を用いた．（121）3a,3b,3d），プラセボ点眼眼では開始時に比べ6時間後に視神経乳頭陥凹部MBR値の変化率が有意に低下していた（p＜0.05）（図3a）．さらにミケランRLA2％点眼眼の乳頭近傍上耳側網脈絡膜のMBR値の変化率はプラセボ点眼眼に比べて3および6時間後に有意に増加した（p＜0.05）（図3d）．一方，視神経乳頭下耳側リムのMBR値の変化率はミケランRLA2％点眼眼でプラセボ点眼眼に比べ点眼1.5時間後には有意に低下した（p＜0.05）が，その後は両群間での有意差はみられなかった（図3c）．乳頭近傍下耳側網脈絡膜のMBR値の変化率は両群間での有意差はみられなかったが，ミケランRLA2％点眼眼では点眼前と比べてほぼ変化がなかったのに対し，プラセボ点眼眼で点眼6時間後に有意な低下がみられた（図3e）．III考按一般的にbブロッカーの眼局所効果は房水産生を抑制することで眼圧の下降が得られることが知られ，全身副作用として血圧低下や末梢組織血流量の減少などがある．一方，カルテオロール塩酸塩では内因性交感神経刺激様作用（ISA）による血管弛緩因子（EDRF）の分泌亢進および血管収縮因（％）b.視神経乳頭上耳側リム40302010－20－100開始時1.5hr3hr4.5hr6hr（％）403020100－30－20－10開始時1.5hr3hr4.5hr6hrd.視神経乳頭近傍上耳側網膜＊＊＃＃（％）20100－30－20－10開始時1.5hr3hr4.5hr6hre.視神経乳頭近傍下耳側網膜＊あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013407子（EDCF）の分泌抑制作用により末梢血管抵抗を減少させることでこれらの副作用の軽減があるとされている2,9.11）．今回筆者らの正常眼を用いた検討では，視神経乳頭近傍上耳側網脈絡膜血流がミケランRLA2％点眼により，点眼3および6時間後に有意に増加するという結果が得られた．この機序として，ミケランRLA2％点眼眼で眼灌流圧が下降せず保たれていたことから，ISAによるEDRFの分泌亢進およびEDCFの分泌抑制作用による末梢血管抵抗の減少に伴って視神経乳頭および網脈絡膜毛細血管が拡張したためと考えられる．現在までに種々の抗緑内障点眼薬を用いた眼血流への効果をみた研究報告が散見される3.6）が，緑内障眼を用いたものが多く，ある程度の血流増加作用の報告はあるものの，筆者らが調べたかぎりにおいて正常眼を用いた研究ではそのような効果の報告は少ない7,8）．正常眼圧緑内障眼においては正常人眼に比べ血流量が低下していること，さらに乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている12,13）．これらの事実は視神経乳頭の血流動態が緑内障と密接に関係していることを示唆するものである．したがって，正常眼に比べて緑内障眼ではすでに視神経乳頭周囲の血流が低下しているため，抗緑内障点眼薬のもつ血流への影響が正常眼に比べて出やすい可能性がある．今回筆者らの検討においても視神経乳頭陥凹部と上耳側リムおよび乳頭近傍上耳側網脈絡膜ではミケランRLA2％点眼による眼血流量の増加がみられたのに対し，下耳側リムおよび乳頭近傍下耳側網脈絡膜ではみられなかった．これは解剖学的にいわゆるI’SNTの法則により視神経乳頭下方の神経線維が最も多く，それに伴って血流の予備能も多いため効果がマスクされた可能性が考えられた．正常人眼では視神経乳頭血流量は加齢とともに減少することが知られている12）．緑内障眼では視神経乳頭血液循環のautoregulation機構が破綻するため，加齢変化以上に乳頭血流量が低下するのかもしれない．したがって，低下した血流量を抗緑内障点眼薬などにより生涯にわたり改善することができれば，緑内障の進行をある程度阻止できる可能性が期待できる．2008年，Kosekiら14）は正常眼圧緑内障患者にカルシウム拮抗薬であるニルバジピンを3年間投与し，ニルバジピン群はプラセボ群に比しHumphrey視野のMD（標準偏差）の傾きが有意に低下し，かつ視神経乳頭血流量が有意に増加したと報告した．ごく最近筆者らの研究グループは，2年間の前向き2重盲検試験においてサプリメントとしてのカシスアントシアニンが緑内障患者の視野進行の阻止と眼血流の上昇をもたらすことを報告した15）．この事実は乳頭血流を改善することによって視野障害の進行を阻止しうる可能性を示唆している．したがって，今回筆者らが得たミケランR408あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013LA2％点眼による眼血流量の増加作用，しかも点眼6時間後にも血流が増加していた事実は慢性疾患である緑内障の治療を考えると望ましいものであり，緑内障神経保護治療の選択肢として有用な示唆を与えるものであると考えられる．文献1）早水扶公子，田中千鶴，山崎芳夫：正常眼圧緑内障における視野障害と視神経乳頭周囲網膜血流との関係．臨眼52：627-630,19982）新家眞：レーザースペックル法による生体眼循環測定─装置と眼科研究への応用．日眼会誌103：871-909,19993）梶浦須美子，杉山哲也，小嶌祥太ほか：塩酸レボブノロール長期点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．臨眼60：1841-1845,20064）SugiyamaT,KojimaS,IshidaOetal：Changesinopticnerveheadbloodflowinducedbythecombinedtherapyoflatanoprostandbetablockers.ActaOphthalmol87：797-800,20095）前田祥恵，今野伸介，清水美穂ほか：緑内障眼における1％ブリンゾラミド点眼の視神経乳頭および傍乳頭網膜血流に及ぼす影響．あたらしい眼科22：529-532,20056）梶浦須美子，杉山哲也，小嶌祥太ほか：塩酸ブナゾシン点眼の人眼・眼底末梢循環に及ぼす影響．眼紀55：561-565,20047）今野伸介，田川博，大塚賢二：塩酸ブナゾシン点眼の正常人眼視神経乳頭末梢循環に及ぼす影響．あたらしい眼科20：1301-1304,20038）廣辻徳彦，杉山哲也，中島正之ほか：ニプラジロール点眼による健常者の視神経乳頭，脈絡膜-網膜血流変化の検討．あたらしい眼科18：519-522,20019）戸松暁美：b遮断剤点眼薬カルテオロールの眼圧下降作用と網脈絡膜組織血流量に及ぼす影響．聖マリアンナ医科大学雑誌22：621-628,199410）三原正義，松尾信彦，小山鉄郎ほか：ビデオ蛍光血管造影と画像解析によるCarteolol（ミケランR）点眼における網膜平均循環時間の検討．TherapeuticResearch10：161-167,198911）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199712）永谷健，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼および正常眼圧緑内障における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200113）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200614）KosekiN,AraieM,TomidokoroAetal：Aplacebo-controlled3-yearstudyofacalciumblockeronvisualfieldandocularcirculationinglaucomawithlow-normalpressure.Ophthalmology115：2049-2057,200815）OhguroH,OhguroI,KataiMetal：Two-yearrandomized,placebo-controlledstudyofblackcurrantsanthocyaninsonvisualfieldinglaucoma.Ophthalmologica228：26-35,2012（122）