0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（95）809《第46回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科27（6）：809.813，2010cはじめにフリクテン性角結膜炎は細菌蛋白に対するIV型アレルギー反応によって角膜や球結膜に生じる結節性隆起性病変とされている1）．カタル性角膜潰瘍は眼局所の細菌によって合成される菌体外毒素に対して周辺部角膜実質で生じるIII型アレルギー反応が関与するとされている2）．両者は病態や臨床所見に違いはあるものの，いずれもマイボーム腺など眼局所に存在する細菌に対する免疫反応が原因と考えられている．〔別刷請求先〕窪野裕久：〒152-8902東京都目黒区東が丘2-5-1国立病院機構東京医療センター眼科Reprintrequests：HirohisaKubono,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NationalHospitalOrganizationTokyoMedicalCenter,2-5-1Higashigaoka,Meguro-ku,Tokyo152-8902,JAPAN難治性とされたフリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍の要因窪野裕久水野嘉信重安千花山田昌和国立病院機構東京医療センター眼科ClinicalFactorsAssociatedwithRefractoryPhlyctenularKeratoconjunctivitisandCatarrhalCornealUlcerHirohisaKubono,YoshinobuMizuno,ChikaShigeyasuandMasakazuYamadaDepartmentofOphthalmology,NationalHospitalOrganizationTokyoMedicalCenterフリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍はマイボーム腺に存在する細菌に対する免疫反応により生じるとされているが，その主要な原因であるブドウ球菌は薬剤耐性菌の増加が懸念されている．今回，難治性として他院から紹介されたフリクテン性角結膜炎8例，カタル性角膜潰瘍3例の計11例を対象とし，前医での診断や治療内容，当院での臨床所見や細菌学的検査結果，治療内容とその効果についてretrospectiveに検討した．前医ではニューキノロン（NQ）点眼とステロイド点眼薬が併用されていたのは2例のみであり，感染性角膜炎や角膜ヘルペスとして治療されていた症例が5例みられた．結膜.の細菌培養では表皮ブドウ球菌6株，黄色ブドウ球菌1株が検出され，このうちNQ低感受性株が4株あった．当院での治療はクロラムフェニコール点眼薬とステロイド点眼薬に変更し，全例で軽快あるいは治癒した．フリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍が難治性とされる場合，診断や治療が不十分である例も少なくなかったが，NQ耐性菌が関与する例もみられ，適切な診断を行うとともに適切な抗菌薬を使用することが必要と考えられた．Immunologicresponsesagainstbacteria-mainlyStaphylococci-thatresideinmeibomianglandsarethoughttobeinvolvedinthepathogenesisofphlyctenularkeratoconjunctivitis（PKC）andcatarrhalcornealulcers（CCU）.TheissueofemergingdrugresistanceinStaphylococci,however,mightbeaconcernintreatingthesediseases.Includedinthisstudywere11cases,comprising8casesofPKCand3casesofCCU,thathadbeenreferredtoourinstitutebecauseofprimarytreatmentfailure.MedicalrecordsofthesecaseswereretrospectivelyreviewedtoanalyzetheclinicalfactorsassociatedwithrefractoryPKCandCCU；5caseshadbeentreatedasinfectiouskeratitisandherpetickeratitis.Antibacterialeyedropsandsteroidaleyedropshadnotbeenusedconcurrentlyin9cases.Microbiologicalexaminationsisolated6strainsofStaphylococcusepidermidisand1strainofStaphylococcusaureus.Ofthese,4strainsshowedreducedsusceptibilitiestonewquinolones（NQ）.All11casesrespondedwelltoconcurrenttopicaladministrationofchloramphenicolandsteroids.Inappropriatediagnosis,insufficienttreatmentregimenandthepresenceofdrug-resistantStaphylococciarethoughttobeclinicalfactorsthatmakePKCandCCUrefractory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（6）：809.813,2010〕Keywords：フリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍，ニューキノロン，クロラムフェニコール，薬剤耐性．phlyctenularkeratoconjunctivitis,catarrhalcornealulcer,newquinolone,chloramphenicol,drugresistance.810あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010（96）その主要原因とされるブドウ球菌では抗菌薬の普及や乱用に伴い，薬剤耐性菌の増加が懸念されている．国立病院機構東京医療センター（以下，当院）では内眼手術の術前患者の結膜.常在菌検査を継続的に行っているが，結膜.分離菌のニューキノロン（NQ）耐性率が経年的に増加していることを報告してきた3,4）．今回筆者らは，難治性として紹介受診となったフリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍の細菌培養結果，薬剤感受性，臨床経過について検討し，前医での治療に抵抗性を示した要因について検討したので報告する．I対象および方法2004年から2008年の間に，難治性として他院から当院に紹介されたフリクテン性角結膜炎またはカタル性角膜潰瘍11例を対象とした．前医での診断，治療内容，当院での臨床所見や細菌学的検査結果，治療内容とその効果について診療録から調査し，前医での治療に抵抗性を示した要因について検討した．II結果対象とした11例の年齢は11.89歳，平均56.5±24.1歳であり，性別は男性1例，女性10例であった．対象のうち8例がフリクテン性角結膜炎（角膜フリクテン4例，結膜フリクテン4例），3例がカタル性角膜潰瘍であった．全11症例の当院での診断，性別，年齢，前医での診断，前医での治療内容，治療期間をまとめて表1に示す．当院でカタル性角膜潰瘍と診断した3例（症例1.3）は，前医ではいずれも感染性角膜炎として抗菌薬による治療が行われており，ステロイド薬の点眼が用いられていた症例はなかった．また，当院で角膜フリクテンと診断した4例のうち，前医で角膜フリクテンと診断されていたのは1例（症例4）のみで，2例（症例5，6）は角膜ヘルペスとして治療を受けていた．結膜フリクテンの4例中2例は前医でも結膜フリクテンと診断され，1例は瞼裂斑炎，残る1例は上強膜炎と診断されていた．前医での治療期間は7日から6カ月，平均36.5±56.0日であったが，疾患別ではカタル性角膜潰瘍で14.7±6.5日，角膜フリクテンで65.3±92.3日，結膜フリクテンで24.0±11.3日となり，カタル性角膜潰瘍では早期に紹介受診されていた．治療内容に関しては，さまざまな点眼薬や眼軟膏が表2細菌培養の結果と薬剤感受性試験の結果当院の診断と症例番号細菌培養結果MPIPC感受性LVFX感受性CCU1S.epidermidis（MRSE）RR2S.aureusSS3陰性──PK4S.epidermidis（MRSE）RR5S.epidermidisSS6陰性──7S.epidermidisSSPC8S.epidermidisSI9S.epidermidisSI10陰性──11陰性──S.epidermidis：Staphylococcusepidermidis,S.aureus：Staphylococcusaureus,MRSE：メチシリン耐性表皮ブドウ球菌，MPIPC：オキサシリン，LVFX：レボフロキサシン，S：Susceptible，R：Resistant，I：Intermediate.判定基準：MPIPC感受性（S≦2,2＜I＜4,R≧4；μg/ml），LVFX感受性（S≦1,1＜I＜4,R≧4；μg/ml）．表1症例の概要─当院での診断，性別と年齢，前医での診断と治療内容を示す─当院の診断と症例番号性別年齢（歳）前医での診断前医での治療内容CCU1女性69角膜炎LVFX，CMX，OFLX，NSAIDs2女性76角膜潰瘍CMX3女性89角膜潰瘍LVFXPK4女性11PKLVFX5男性35角膜ヘルペス不明（ヘルペス治療）6女性78角膜ヘルペスLVFX，ACV7女性76角膜炎ステロイド薬PC8女性58瞼裂斑炎ステロイド薬，NSAIDs9女性58PCLVFX，ステロイド薬10女性27上強膜炎ステロイド薬11女性57PCLVFX，ステロイド薬CCU：カタル性角膜潰瘍，PK：角膜フリクテン，PC：結膜フリクテン，LVFX：0.5％レボフロキサシン点眼液，CMX：0.5％セフメノキシム点眼液，OFLX：0.3％オフロキサシン眼軟膏，NSAIDs：非ステロイド系抗炎症薬点眼，ACV：3％アシクロビル眼軟膏．（97）あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010811用いられていたが，抗菌薬とステロイド薬の点眼を併用していた例は結膜フリクテンの2例（症例9,11）のみであった．当院で行った眼瞼縁の細菌培養結果，オキサシリン（MPIPC），レボフロキサシン（LVFX）薬剤感受性試験結果について表2に示す．細菌培養検査では，表皮ブドウ球菌6株，黄色ブドウ球菌1株が検出され，4例は細菌培養で陰性であった．表皮ブドウ球菌6株中，MPIPC耐性のメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（MRSE）が2株あり，LVFX感受性についてはresistantが2株，intermediateが2株とNQ低感受性株が4株あった．当院での治療は全例でクロラムフェニコール（CP）点眼薬とステロイド点眼薬を併用した．CP点眼薬としては0.25％CPと10万単位/mlコリスチンメタンスルホン酸ナトリウムの合剤（コリマイCR点眼液，科研製薬，東京）を用い，ステロイド点眼薬は0.1％フルオロメトロン（フルメトロンR点眼液0.1％，参天製薬，大阪）もしくは0.1％リン酸ベタメタゾン（リンデロンR点眼液0.1％，シオノギ製薬，大阪）を用いた．全例が治療に反応し，平均36.5±56.0日（7日から6カ月22日）で軽快または治癒となった．CP点眼薬とステロイド点眼薬の併用治療が奏効した代表的な症例を以下に示す．症例1は69歳，女性．当院初診時には前房細胞は認めず左眼11時の角膜周辺部に白色円形の実質浸潤がみられた（図1a）．前医では感染性角膜炎として抗菌薬点眼を主体とした治療がなされていたが，角膜所見とマイボーム腺炎を合併していることからカタル性角膜潰瘍と診断した．当院では，抗菌薬をCP点眼薬に変更し，0.1％フルオロメトロン点眼薬と併用した．細菌培養結果ではMRSEが検出され，LVFXも耐性であった．点眼変更後は病変は速やかに改善し，2週間後には実質浸潤病変は消失した（図1b）．症例9は58歳，女性．当院初診時には右眼耳側球結膜に充血を伴う結節性病変がみられ，結膜フリクテンと診断した（図2a）．前医でも結膜フリクテンの診断がなされていたが，4カ月にわたりさまざまな点眼治療が行われ，最終的には0.5％LVFX点眼薬と0.1％リン酸ベタメタゾン点眼薬が処方されていた．当院では，抗菌薬をCP点眼薬に変更し，0.1％リン酸ベタメタゾンと併用した．細菌培養結果では表皮ブドウ球菌が検出され，LVFX低感受性であった．点眼変更ab図1カタル性角膜潰瘍（表1中の症例1）a：当院初診時．11時の角膜周辺部に白色円形の実質浸潤がみられる．b：治療開始2週間後．病変は速やかに改善し，角膜浸潤病変は消失している．ab図2結膜フリクテン（表1中の症例9）a：当院初診時．耳側球結膜に充血を伴った結節性病巣がみられる．b：治療開始2週間後．病変は改善し，若干の結膜充血を残すのみとなった．812あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010（98）後2週間には長期にわたっていた結膜フリクテンが改善し，若干の結膜充血を残すのみとなった（図2b）．III考按難治性として他院から紹介されたフリクテン性角結膜炎またはカタル性角膜潰瘍11例について検討した．フリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍の治療は，過剰な免疫反応を抑制することと病態に関係する細菌の量を減少させることが基本であり1），当院では抗菌薬とステロイド薬の点眼の併用を基本としている．両疾患ともに自然治癒傾向を示す場合があり，抗菌薬単独またはステロイド薬単独で治癒や鎮静化する例もみられるのは事実であるが，病態を考慮すると速やかな治癒を促すためには抗菌薬とステロイド薬の併用が望ましいと考えている．今回の症例は難治性として紹介されているが，角膜フリクテンとカタル性潰瘍では，感染性角膜炎や角膜ヘルペスの診断で治療されていた症例も少なくなかった．これらの疾患とカタル性潰瘍，角膜フリクテンとの鑑別は必ずしも容易ではなく，重篤な疾患を念頭に置いて治療を行うことは間違いではないと考えられる．しかし，治療に反応しない場合には，診断や治療法の見直しを行うことが重要と考えられた．フリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍の発症に関与する細菌としては，表皮ブドウ球菌が主要なものとされているが，若年女性に生じるフリクテン性角結膜炎ではPropionibacteriumacnesがおもに関与するという報告もある5）．今回の症例では細菌培養で検出された7株すべてがブドウ球菌で，このうち表皮ブドウ球菌は6株と主要なものであることが確認された．ただし，今回の症例は中高年の女性が多くを占めていること，当院では嫌気培養をルーチンに行っていないのでPropionibacteriumacnesを検出できないことから，Propionibacteriumacnesの関与については検討の余地があるものと思われる．抗菌薬として眼科領域ではNQ点眼薬が頻用されており，眼表面の常在細菌のNQ耐性化が問題となっている6.8）．NQ耐性化にはさまざまな機序が提唱されているが，その主要なものは細菌のDNA合成酵素であるDNAgyraseとtopoisomeraseIVのキノロン耐性決定領域（quinoloneresistancedeterminingregion：QRDR）の遺伝子変異である．黄色ブドウ球菌についてはIiharaらが，コリネバクテリウムについてはEguchiらがQRDR領域の遺伝子変異とNQ感受性の関係について報告している6,7）．筆者らも最近，内眼手術術前患者の結膜.から分離された表皮ブドウ球菌138株のQRDR領域の遺伝子変異と各種NQ感受性について検討した．その結果，表皮ブドウ球菌138株のうち70株，50.7％にQRDR領域の変異を認め，DNAgyraseとtopoisomeraseの両方に変異を有する株は53株38.4％であり，QRDR領域の変異とNQ感受性が強く相関することを示した8）．今回の症例でも検出された表皮ブドウ球菌6株中4株がLVFX低感受性であり，NQ耐性菌の広がりを示すものと考えられる．このような背景から，今回のように難治性として紹介されたフリクテン性角膜炎，カタル性角膜潰瘍の治療には，当院では点眼抗菌薬としてNQではなく，CPを使用している．これはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌やMRSEによる前眼部感染症にはCP点眼薬が有用というFukudaら9）や大.10）の報告に基づくものである．当院ではCPの薬剤感受性検査は行うことができないために，今回の検出菌のCP感受性は不明であるが，臨床経過からはすべての症例でCPとステロイド薬の併用が有効であった．薬剤感受性試験の結果から検出菌はLVFX感受性であり，臨床経過からみるとCPというよりステロイド薬を加えたことで奏効したと考えられる症例もあるが，症例9と11の2例は前医での治療でNQ薬とステロイド薬を併用しているにもかかわらず治療抵抗性であった症例で，CPが奏効したと確実に考えられる症例である．このことは，フリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍の治療上，NQよりもCPが優れているということを示すわけではない．ただし，NQによる治療が奏効しない場合にはNQ耐性菌の存在を考慮して，CPなど他の抗菌薬を用いてみることが重要と考えられた．なお，CPがメチシリン耐性黄色ブドウ球菌，メチシリン耐性表皮ブドウ球菌を含めたブドウ球菌に有効であるのは，抗菌薬として内服薬としても点眼薬としても使用頻度がきわめて少ないためであり，頻用されれば急速に薬剤耐性化が進むことが予測される．したがって，当院ではフリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍の初期治療の第一選択はNQ点眼薬とステロイド点眼薬の併用としており，これが奏効しない場合のみCPを用いるように努めている．今回の検討から，フリクテン性角結膜炎，カタル性角膜潰瘍が難治性とされる場合，診断や治療が不十分であったことが治療抵抗性と判断された要因の一つであったが，NQ耐性菌の増加も重要な要因であると考えられた．このことを踏まえ，抗菌薬の適切な使用には今後も十分注意していく必要があり，漫然とした抗菌薬使用は慎み，適切な抗菌薬の使用を心がけるべきであると考えられた．文献1）RezaMM,LamS：Phlyctenularkeratoconjunctivitisandmarginalstaphylococcalkeratitis.Cornea2ndedition,p1235-1240,ElsevierInc,USA,20052）MondinoBJ,KowalskiR,RatajczakHVetal：Rabbitmodelofphlyctenulosisandcatarrhalinfiltrates.ArchOphthalmol99：891-895,1981（99）あたらしい眼科Vol.27，No.6，20108133）KurokawaN,HayashiK,KonishiMetal：IncreasingofloxacinresistanceofbacterialflorafromconjunctivalsacofpreoperativeophthalmicpatientsinJapan.JpnJOphthalmol46：586-589,20024）櫻井美晴，林康司，尾羽澤実ほか：内眼手術術前患者の結膜.細菌叢のレボフロキサシン耐性率．あたらしい眼科22：97-100,20055）SuzukiT,MitsuishiY,SanoYetal：Phlyctenularkeratitisassociatedwithmeibomitisinyoungpatients.AmJOphthalmol140：77-82,20056）IiharaH,SuzukiT,KawamuraYetal：Emergingmultiplemutationsandhigh-levelfluoroquinoloneresistanceinmethicillin-resistantStaphylococcusaureusisolatedfromocularinfections.DiagnMicrobiolInfectDis56：297-303,20067）EguchiH,KuwaharaT,MiyamotoTetal：High-levelfluoroquinoloneresistanceinophthalmicclinicalisolatesbelongingtothespeciesCorynebacteriummacginleyi.JClinMicrobiol46：527-532,20088）YamadaM,YoshidaJ,HatouSetal：MutationsinthequinoloneresistancedeterminingregioninStaphylococcusepidermidisrecoveredfromconjunctivaandtheirassociationwithsusceptibilitytovariousfluoroquinolones.BrJOphthalmol92：848-851,20089）FukudaM,OhashiH,MatsumotoCetal：MethicillinresistantStaphylococcusaureusandmethicillin-resistantcoagulase-negativeStaphylococcusocularsurfaceinfectionefficacyofchloramphenicoleyedrops.Cornea21：S86-89,200210）大.秀行：高齢者のMRSA結膜炎80例の臨床的検討．眼科43：403-406,2001＊＊＊