———————————————————————-Page1（89）3670910-1810/10/\100/頁/JCOPYあたらしい眼科27（3）：367370，2010c〔別刷請求先〕唐下千寿：〒683-8504米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学Reprintrequests：ChizuTouge,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishi-cho,Yonago-shi,Tottori683-8504,JAPANバルガンシクロビル内服が奏効した再発性サイトメガロウイルス角膜内皮炎の1例唐下千寿＊1矢倉慶子＊1郭權慧＊1清水好恵＊1坂谷慶子＊2宮大＊1井上幸次＊1＊1鳥取大学医学部視覚病態学＊2南青山アイクリニックACaseofRecurrentCytomegalovirusCornealEndotheliitisTreatedbyOralValganciclovirChizuTouge1）,KeikoYakura1）,Chuan-HuiKuo1）,YoshieShimizu1）,KeikoSakatani2）,DaiMiyazaki1）andYoshitsuguInoue1）1）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,2）MinamiaoyamaEyeClinic角膜移植術後にサイトメガロウイルス（CMV）角膜内皮炎を再発性に発症し，バルガンシクロビル内服が奏効した1例を経験した．症例は55歳，男性．ぶどう膜炎に伴う緑内障に対して，両眼に複数回の緑内障・白内障手術を受けている．炎症の再燃をくり返すうちに右眼水疱性角膜症を発症し，当科にて全層角膜移植術を施行した．術後約半年で右眼にコイン状に配列する角膜後面沈着物（KP）を認め，ヘルペス性角膜内皮炎を疑いバラシクロビル（3,000mg/日）内服を開始したが炎症の軽快徴候はなかった．前房水のreal-timepolymerasechainreaction（PCR）にてherpessim-plexvirus（HSV）-DNA陰性，CMV-DNA：27コピー/100μlであったため，バルガンシクロビル（900mg/日）内服を開始したところKPは減少した．その後バルガンシクロビル内服を中止すると炎症が再燃し，内服を再開すると炎症が軽快する経過をくり返した．2度目の再燃時にも前房水のreal-timePCRにてCMV-DNA陽性を認めている〔HSV-DNA陰性，varicella-zostervirus（VZV）-DNA陰性，CMV-DNA：1.1×105コピー/100μl〕．本症例は前房水のreal-timePCRでのCMV陽性所見に加え，バルガンシクロビル内服にて炎症軽快し，内服中止にて炎症再燃を認めることよりCMVが角膜内皮炎の病態に関与していると考えることに十分な妥当性があると思われる．CMV角膜内皮炎の診断は分子生物学的検査結果に加え，抗CMV治療に対する反応も含めて考える必要があると思われる．Weexperiencedacaseofrecurrentcytomegalovirus（CMV）cornealendotheliitisafterpenetratingkerato-plasty,whichhadbeentreatedusingvalganciclovir.Thepatient,a55-year-oldmaleaectedwithsecondaryglau-comaduetouveitis,hadundergonecataractandglaucomasurgeryinbotheyes,resultinginbullouskeratopathyinhisrighteye,forwhichheunderwentpenetratingkeratoplastyatourclinic.At6monthspostsurgery,coin-likearrangedkeraticprecipitates（KP）wereobserved.Suspectingherpeticcornealendotheliitis,weadministeredoralvalacyclovir,withnonotableeect.SinceCMV-DNA（27copies/100μl）wasdetectedintheaqueoushumorsamplebyreal-timepolymerasechainreaction（PCR）,oralvalganciclovirwasadministered,andKPdecreased.Thereafter,repeatedadministrationoforalvalganciclovircausedtheinammationtosubside,thecessationsubsequentlyinduc-inginammationrecurrence.Atthesecondrecurrence,CMV-DNA（1.1×105copies/100μl）wasdetectedintheaqueoushumorsamplebyreal-timePCR（herpessimplexvirus-DNAandvaricella-zostervirus-DNAwerenega-tive）.Inthiscase,thereal-timePCRresult（CMV-DNApositiveintheaqueoushumor）andthechangeofclinicalndingsbroughtaboutbyvalganciclovir,properlysupportthenotionofCMV’srelationtothepathogenesisofcor-nealendotheliitis.Cornealendotheliitisshouldbediagnosedinconsiderationofanti-CMVtherapyresponse,aswellasofmolecularbiologyresult.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（3）：367370,2010〕Keywords：サイトメガロウイルス角膜内皮炎，バルガンシクロビル，ぶどう膜炎，水疱性角膜症，角膜移植．cytomegaloviruscornealendotheliitis,valganciclovir,uveitis,bullouskeratopathy,keratoplasty.———————————————————————-Page2368あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（90）はじめに角膜内皮炎は，角膜浮腫と浮腫領域に一致した角膜後面沈着物を特徴とする比較的新しい疾患単位である1）．角膜内皮炎の原因の多くはウイルスと考えられており，herpessim-plexvirus（HSV）24），varicella-zostervirus（VZV）5,6），mumpsvirus7）が原因として知られているが，HSVをはじめ，これらのウイルスが実際に検出された報告は意外に少なく，他の原因があるのではないかと考えられてきた．ところが最近，免疫不全患者の網膜炎の原因ウイルスとして知られているサイトメガロウイルス（cytomegalovirus：CMV）が角膜内皮炎の原因になるという報告が新たになされ812），注目を集めている．今回筆者らは，角膜移植術後にCMVによると考えられる角膜内皮炎を再発性に発症し，バルガンシクロビル内服に呼応して炎症の消長を認めた1例を経験したので報告する．I症例および所見症例：55歳，男性．現病歴：両眼ぶどう膜炎および続発緑内障に対して，1988年より治療中．右眼は，炎症の再燃をくり返すうちに2004年2月頃より水疱性角膜症を発症．2005年4月20日，右眼水疱性角膜症に対する角膜移植目的にて鳥取大学医学部附属病院（以下，当院）へ紹介となった．眼科手術歴：1988年両）trabeculotomy1989年左）trabeculotomy1994年左）trabeculectomy右）trabeculectomy＋PEA＋IOL1995年左）PEA＋IOL，bleb再建術既往歴・家族歴：特記すべき事項なし．初診時所見：視力：VD＝0.04（矯正不能），VS＝0.08（0.2×sph＋2.0D（cyl1.25DAx110°）．眼圧：RT＝12mmHg，LT＝5mmHg．角膜内皮：両）測定不能．前眼部所見：右）下方に周辺部虹彩前癒着，水疱性角膜症．左）広範囲に周辺部虹彩前癒着，周辺角膜に上皮浮腫．動的量的視野検査（Goldmann）：右）湖崎分類I，左）湖崎分類IIIa．II治療経過2005年8月1日，右眼の全層角膜移植術を施行した．術後8日目に角膜後面沈着物（KP）の増加を認め，ステロイド内服を増量した．また，術中採取した前房水のreal-timepolymerasechainreaction（PCR）はHSV-DNA陰性であったが，ヘルペス感染による炎症の可能性も考えバラシクロビル塩酸塩（3,000mg/日）内服を行った．その後所見は軽快し，2005年8月26日退院となった．右眼矯正視力は0.7まで回復し，ベタメタゾン点眼（4回/日）・レボフロキサシン点眼（4回/日）を継続していた．角膜移植を行い約半年後の2006年2月2日に，右眼矯正視力が0.6と軽度低下し，KPの出現と球結膜充血の悪化を認めた．KPはコイン状に配列しており，前房に軽度の炎症細胞を認めた．角膜浮腫はごくわずかであった（図1）．最初はヘルペス性角膜内皮炎を疑いバラシクロビル塩酸塩（3,000mg/日）内服を開始した．しかし5日後の2月7日，KP・充血ともに軽快を認めなかった．その後，2月2日に採取した前房水のreal-timePCRにてHSV-DNA陰性，CMV-DNA：27コピー/100μlという結果が判明し，2月14日よりバルガンシクロビル（900mg/日）内服を開始したところKPは減少し，3月14日には右眼視力矯正1.2まで回復し，3月29日にバルガンシクロビル内服を中止した．内服中止後，再び徐々にKPが増加し，バルガンシクロビル（900mg/日）内服を再開したところ，再び炎症は落ち着いた．前回のこともあり3カ月間内服を継続しab図1右眼前眼部写真（角膜移植半年後：2006年2月2日）a：充血とコイン状に配列するKP（矢印）を認める．b：KPの部位の拡大（矢印，点線丸）．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010369（91）て中止とした．しかし内服中止後2カ月で，下方に再び角膜上皮浮腫を併発してきたため，2006年9月26日，バルガンシクロビル（900mg/日）内服を再開した．その後，9月26日に採取した前房水のreal-timePCRにてHSV-DNA陰性，VZV-DNA陰性であったが，CMV-DNAは1.1×105コピー/100μl検出という結果が判明した．これまでの経過中，ベタメタゾン点眼は終始使用していたが，このための免疫抑制がCMV角膜内皮炎の発症に関連している可能性も考え，ベタメタゾン点眼（4回/日）を，フルオロメトロン点眼（4回/日）に変更し，炎症の再燃を認めないことを十分確認後，バルガンシクロビル内服を3カ月半後に中止した．この経過中，角膜内皮細胞密度は1,394/mm2から550/mm2まで減少した．III考按CMV角膜内皮炎に関する論文はKoizumiらの報告後8），近年増加しており912），角膜の浮腫と，コイン状に配列するKPがその臨床的特徴として指摘されている．本症例は，この臨床的特徴と合致した所見を認めた．しかし，CMVは末梢血単球に潜伏感染しているため，CMVが病因となっていなくても炎症で白血球が病巣部にあれば検出される，すなわち，原因ではなく結果として検出されている可能性がある．特に本症例の場合，角膜移植後であるため，臨床的には非定型的とはいえ拒絶反応の可能性も否定できない．しかし，前房水のreal-timePCRでのCMV陽性所見に加え，抗CMV薬であるバルガンシクロビル内服にて炎症軽快し，内服中止にて炎症再燃を認めることより，CMVがその病態に関与していると考えることに十分な妥当性があると思われた．バルガンシクロビル内服期間と視力経過を図2にまとめたが，バルガンシクロビル内服後，炎症が軽快するのにあわせて視力が向上し，内服を中止し炎症が再燃すると視力が下がっていることがよくわかる．本症例の内皮炎発症のメカニズムについて考えてみた．CMV網膜炎の場合は，血流を介して網膜血管からCMVに感染した血球が供給されることが容易に理解されるが，角膜には血流はなく，どうやってCMVが内皮にやってきたのかということが問題になる．一つは，最初に移植後の拒絶反応が生じ，白血球が，ターゲットである角膜内皮細胞へ付着したという可能性が考えられる．そして拒絶反応を抑制するために使用したステロイド点眼による免疫抑制で，付着した白血球中のCMVが内皮細胞中で増殖し角膜内皮炎を発症したという考え方である．もう一つの可能性として，もともと既往としてあったぶどう膜炎，つまり虹彩や毛様体の炎症の原因がそもそもCMVであり，前房に多数の白血球が出現し，それが内皮炎に移行したという可能性が考えられる．内皮炎の報告がなされる以前よりCMVによって生じるぶどう膜炎の報告もあり13,14），その特徴として，片眼性前部ぶどう膜炎で眼圧上昇を伴っていることがあげられる1317）．本症例では経過中に眼圧上昇は認めていないが，その報告例のなかには角膜浮腫を伴っていたり15），角膜内皮炎を合併している報告もあるため16），CMVによる角膜内皮炎とぶどう膜炎は一連の流れで起こっている可能性が十分考えられる．今回使用したバルガンシクロビルは抗CMV化学療法薬でガンシクロビルをプロドラッグ化した内服用製剤である．腸管および肝臓のエステラーゼにより速やかにガンシクロビルに変換され抗ウイルス作用を示す．点滴静注を行うガンシクロビルと異なり，本症例のように外来で経過をみていく患者で使用しやすい利点がある．眼科領域では，後天性免疫不全症候群（エイズ）患者におけるCMV網膜炎の治療に使用されており，その用法は，初期治療として1,800mg/日，3週間，維持療法として900mg/日を用いる．副作用としては白右眼視力0.10.20.40.81.0H17.9.8H18.2.7H18.2.14H18.3.29H18.4.27H18.5.9H18.8.1H18.8.29H18.9.26H18.10.3H19.1.16H19.3.20：バルガンシクロビル内服期間前房水：CMV-DNA（＋）HSV-DNA（－）前房水：CMV-DNA（＋）HSV-DNA（－）VZV-DNA（－）図2バルガンシクロビル内服期間と視力経過バルガンシクロビル内服後，炎症が軽快するのに合わせて視力が向上し，内服中止し炎症が再燃すると視力が下がる経過を示した．———————————————————————-Page4370あたらしい眼科Vol.27，No.3，2010（92）血球減少，汎血球減少，再生不良性貧血，骨髄抑制などがあげられる．CMV角膜内皮炎に対する抗CMV療法のルートや用法はまだ基準がなく，バルガンシクロビルを用いた報告もあまりない．当然その用法も定められていないが，本症例はCMV網膜炎に使用する用量を参考に決定した．また，その副作用を考えると，高齢者には使いづらい面があるが，本患者はもともと血球数がやや高値であったこともあり，重篤な副作用は認めなかった．本症例ではバルガンシクロビル内服を半年以上かけて使用しているが，定期的な血液検査を施行し副作用のチェックを行っている．また，文献的にもCMVぶどう膜炎の症例ではぶどう膜炎再発の予防には長期のバルガンシクロビル内服を要している症例もあり15,17），今回の症例でも内皮炎再燃による角膜内皮減少のリスクを考えると長期の内服は必要であったと考える．CMV角膜内皮炎に対してガンシクロビル点眼を使用する症例もあるが，組織移行性がはっきりわかっておらず，角膜障害をきたす可能性も否定できない．本症例はもともと角膜上皮がやや不整であるため，角膜障害をきたす可能性も考慮してガンシクロビル点眼は使用せず，バルガンシクロビル内服を用いた．なお本症例は，血液検査にて免疫状態に問題はなく，眼底にCMV網膜炎の所見は認めなかった．本症例は，経過中に2度の前房水real-timePCRを行っている．1回目に比較して2回目で逆にコピー数が増加しているが，これは1回目が外注（probe法）であり，2回目は当科で独自に立ち上げたサイバーグリーン法による結果で，両者をそのまま比較することはできない．この点はreal-timePCR法の現状での欠点であろう．また，real-timePCRは感度がよいが，CMVもHSVと同様に人体に潜伏感染していることから，逆にそれが病因でなくても検出される可能性がある．このため各施設で基準を定める必要性があると思われる．HSVの場合は上皮型で1×104コピー以上のHSV-DNAが検出された場合は病因と考えられるという結果が出ている18）が，CMVにおいては量的な評価の基準が示された報告はなく，今後の検討が必要である．今回，角膜移植術後にCMV角膜内皮炎を再発性に発症し，バルガンシクロビル内服が奏効した1例を経験した．角膜内皮炎の診断に前房水のreal-timePCRが有用であったが，CMV角膜内皮炎の診断はDNA検出に加え，治療への反応性も加味して考える必要があることを強調したい．また，CMV角膜内皮炎の発症機序は不明だが，局所的な免疫抑制（ステロイド点眼使用）が関与している可能性が推察され，ステロイドにて軽快しない内皮炎・ぶどう膜炎については，病因として，今後HSV・VZVなどのほかにCMVも念頭に置く必要があると考えられる．文献1）大橋裕一：角膜内皮炎．眼紀38：36-41,19872）大久保潔，岡崎茂夫，山中昭夫ほか：樹枝状角膜炎に進展したいわゆる角膜内皮炎の1例．眼臨83：47-50,19893）西田幸二，大橋裕一，眞鍋禮三ほか：前房水に単純ヘルペスウイルスDNAが証明された特発性角膜内皮炎患者の1症例．臨眼46：1195-1199,19924）ShenY-C,ChenY-C,LeeY-Fetal：Progressiveherpet-iclinearendotheliitis.Cornea26：365-367,20075）本倉眞代，大橋裕一：眼部帯状ヘルペスに続発したcornealendotheliitisの1例．臨眼44：220-221,19906）内尾英一，秦野寛，大野重昭ほか：角膜内皮炎の4例．あたらしい眼科8：1427-1433,19917）中川ひとみ，中川裕子，内田幸男：麻疹罹患後に生じた急性角膜実質浮腫の1例．臨眼43：390-391,19898）KoizumiN,YamasakiK,KinoshitaSetal：Cytomegalovi-rusinaqueoushumorfromaneyewithcornealendothe-liitis.AmJOphthalmol141：564-565,20069）CheeS-P,BacsalK,JapAetal：Cornealendotheliitisassociatedwithevidenceofcytomegalovirusinfection.Ophthalmology114：798-803,200710）ShiraishiA,HaraY,OhashiYetal：Demonstrationof“Owl’seye”morphologybyconfocalmicroscopyinapatientwithpresumedcytomegaloviruscornealendothe-liitis.AmJOphthalmol143：715-717,200711）SuzukiT,HaraY,OhashiYetal：DNAofcytomegalovi-rusdetectedbyPCRinaqueousofpatientwithcornealendotheliitisafterpenetratingkeratoplasty.Cornea26：370-372,200712）KoizumiN,SuzukiT,KinoshitaSetal：Cytomegalovirusasanetiologicfactorincornealendotheliitis.Ophthalmolo-gy115：292-297,200713）MietzH,AisenbreyS,KrieglsteinGKetal：Ganciclovirforthetreatmentofanterioruveitis.GraefesArchClinExpOphthalmol238：905-909,200014）NikosN,ChristinaC,PanayotisZetal：Cytomegalovirusasacauseofanterioruveitiswithsectoralirisatrophy.Ophthalmology109：879-882,200215）SchryverID,RozenbergF,BodaghiBetal：Diagnosisandtreatmentofcytomegalovirusiridocyclitiswithoutretinalnecrosis.BrJOphthalmol90：852-855,200616）VanBoxtelLA,vanderLelijA,LosLIetal：Cytomega-lovirusasacauseofanterioruveitisinimmunocompetentpatients.Ophthalmology114：1358-1362,200717）CheeS-P,BacsalK,JapAetal：Clinicalfeaturesofcyto-megalovirusanterioruveitisinimmunocompetentpatients.AmJOphthalmol145：834-840,200818）Kakimaru-HasegawaA,MiyazakiD,InoueYetal：Clini-calapplicationofreal-timepolymerasechainreactionfordiagnosisofherpeticdiseasesoftheanteriorsegmentoftheeye.JpnJOphthalmol52：24-31,2008＊＊＊