0910-1810/11/\100/頁/JCOPY(101)1321《原著》あたらしい眼科28(9):1321?1329,2011cはじめにOfloxacin(OFLX)点眼薬が1987年に上市されて以降,現在までにnorfloxacin(NFLX),lomefloxacin(LFLX),levofloxacin(LVFX),gatifloxacin(GFLX),tosufloxacin(TFLX)ならびにmoxifloxacin(MFLX)が点眼液として開発され,フルオロキノロン系抗菌薬の点眼薬が細菌性外眼部感染症に対する第一選択となって久しい.これらフルオロキノロン系抗菌薬は,細菌のDNA合成に関与するDNAgyraseおよびtopoisomeraseIVという両酵素を阻害することで抗菌活性を示し,また,各薬剤のキノロ〔別刷請求先〕末信敏秀:〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社開発本部育薬企画部Reprintrequests:ToshihideSuenobu,Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPAN細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査末信敏秀*1石黒美香*1松崎薫*2池田文昭*2秦野寛*3*1千寿製薬株式会社開発本部育薬企画部*2三菱化学メディエンス株式会社化学療法研究室*3ルミネはたの眼科InvestigationofBacterialIsolatesRecoveredfromOcularInfectionsRegardingSusceptibilitytoGatifloxacinandOtherAntimicrobialAgentsToshihideSuenobu1),MikaIshikuro1),KaoruMatsuzaki2),FumiakiIkeda2)andHiroshiHatano3)1)Post-MarketingSurveillanceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2)ChemotherapyDivision,MitsubishiChemicalMedienceCorporation,3)LumineHatanoEyeClinic細菌性外眼部感染症由来の各種臨床分離株のgatifloxacin(GFLX)および他の点眼用抗菌薬に対する感受性動向を検討するため,2005年,2007年および2009年の各1年間に,全国の一次医療機関の細菌性外眼部感染症患者より分離された1,911菌株を対象に,GFLXおよびその他の点眼用抗菌薬に対する感受性を測定した.グラム陽性菌では,過去3回の調査を通じてGFLXに対する感受性の低下は認められず,moxifloxacin(MFLX)およびtosufloxacin(TFLX)に対する感受性とほぼ同等であり,また,他のフルオロキノロン系薬に対してよりもやや高い感受性を示す傾向が認められた.一方,グラム陰性菌においても,3回の調査を通じてGFLXに対する感受性の低下は認められず,levofloxacin(LVFX)およびTFLXに対する感受性とほぼ同等で,他のフルオロキノロン系薬に対してよりもやや高い感受性を示す傾向が認められた.以上,2004年の発売から5カ年にわたって,外眼部感染症分離菌のGFLXに対する感受性に経年的な耐性化傾向は認められなかったことから,GFLXは細菌性外眼部感染症に対して有用な抗菌薬であると考えられた.Isolatesrecoveredfromocularinfectiouspatientsbetween2005and2009wereassessedinvitroregardingtheirsusceptibilitiestogatifloxacin(GFLX)andotherophthalmicantimicrobialagents.TheinvitroactivityofGFLXagainsttheisolateswascomparedtothatoflevofloxacin(LVFX),ofloxacin(OFLX),lomefloxacin(LFLX),tosufloxacin(TFLX),moxifloxacin(MFLX)andcefmenoxime(CMX).TheactivitiesofGFLXagainstgram-positiveandnegativebacteriascarcelychangedduringtheinvestigationalperiod.TheactivityofGFLXagainstgrampositiveisolatewasalmostequaltothoseofMFLXandTFLX,andwashigherthanotherquinolones.Againstgram-negativeisolates,GFLXantibacterialactivitywasalmostequaltothoseofLVFXandTFLX,andmayhavebeenslightlystrongerthanotherquinolones.Sinceitdidnotexhibitdiminishedactivityduringtheperiodofthisinvestigation,GFLXisconcludedtobepotentlyactiveagainstbacterialisolatesfromocularinfectiouspatients.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)28(9):1321?1329,2011〕Keywords:ガチフロキサシン,感受性,サーベイランス,フルオロキノロン,眼感染症.gatifloxacin,susceptibility,surveillance,fluoroquinolones,ocularinfection.1322あたらしい眼科Vol.28,No.9,2011(102)ン環における構造上の相違が両酵素に対する阻害活性に影響を及ぼす.GFLXの構造上の特徴は,キノロン環7位に3-メチルピペラジニル基および8位にメトキシ基を有することであり,3-メチルピペラジニル基による増強効果は比較的小さいと考えられる一方で,8位メトキシ基はDNAgyrase阻害活性の向上に寄与している1).すなわち,DNAgyraseおよびtopoisomeraseIVに対する阻害活性強度が近似することで,両酵素を同程度かつ強力に阻害2)(デュアル・インヒビター)する結果,Staphylococcusaureus2,3),Streptococcuspneumoniae4)あるいはEscherichiacoli5)などに対する抗菌活性が増強しているものと考えられる.同時に,8位メトキシ基は両酵素の変異株の出現頻度低減にも寄与していることから,耐性菌が生じにくいことが示唆されている6).このような特徴を有するGFLXは,2004年に点眼薬として上市されているが,抗菌薬の宿命として,耐性菌の発現は一般的に不可避であることから,今回筆者らは,細菌性外眼部感染症由来の各種臨床分離株のGFLXおよび他の点眼用抗菌薬に対する感受性動向を検討するため,上市以降の5年間に計3回の感受性調査を実施したので報告する.I材料および方法1.試験薬剤今回の試験では,gatifloxacin(GFLX),levofloxacin(LVFX),ofloxacin(OFLX),lomefloxacin(LFLX),tosufloxacin(TFLX),moxifloxacin(MFLX),cefmenoxime(CMX)の7薬剤を用いた.なお,Staphylococcusにはoxacillin(MPIPC),StreptococcuspneumoniaeにはpenicillinG(PCG),Haemophilusinfluenzaeにはampicillin(ABPC)を追加した.2.試験菌株表1に示したとおり,2005年,2007年および2009年の各1年間における目標収集株数を設定し,全国の一次医療機関の細菌性外眼部感染症患者より検体採取,分離,同定された順に目標株数に達するまでの収集菌株(総数1,911株)を表1試験菌株試験菌各回の目標収集株数収集株数第1回(2005年)第2回(2007年)第3回(2009年)StaphylococcusStaphylococcusaureus(Methicillin-susceptibleS.aureus:MSSA,Methicillin-resistantS.aureus:MRSA)100100100100Coagulase-negativeStaphylococcus(CNS)100100100100StreptococcusStreptococcuspneumoniae50505050Streptococcusspecies(S.pneumoniae以外)25252525Enterococcusspecies25252525Corynebacteriumspecies25252525Moraxella(Branhamella)catarrhalis25252525Neisseriagonorrhoeae10500EnterobacteriaceaeCitrobacterspecies10101010Klebsiellaspecies10101010Serratiaspecies25252525Morganellamorganii10101010Nonglucosefermentativegram-negativerod(NFR)Pseudomonasaeruginosa50505050Pseudomonasspecies(P.aeruginosa以外)25252525Sphingomonaspaucimobilis257618Stenotrophomonasmaltophilia10101010Acinetobacterspecies25252525HaemophilusHaemophilusinfluenzae50505050Haemophilusaegyptius10101010嫌気性菌Propionibacteriumacnes50505050計660637631643(103)あたらしい眼科Vol.28,No.9,20111323試験菌株とした.試験菌株は分離後,最小発育阻止濃度(MIC)測定時まで保存液(スキムミルク)中にて?70℃以下で保存した.なお,これらの試験菌株は,文部科学省および厚生労働省より公表された「疫学研究に関する倫理指針」を遵守して使用した.3.薬剤感受性測定試験菌株の薬剤感受性測定は,ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute(CLSI)に準じた微量液体希釈法ならびに寒天平板希釈法(Neisseriagonorrhoeaeのみ)にて実施した.微量液体希釈法による測定には,フローズンプレート(栄研化学)を使用した.測定培地は,S.pneumoniae,Streptococcusspp.およびCorynebacteriumspp.については,2%ウマ溶血液添加cation-adjustedMuellerHintonbroth(CAMHB)を用い,H.influenzaeおよびH.aegyptiusにはHTMbroth(hematin15μg/mL,b-NAD15μg/mLおよびYeastExtract5%添加CAMHB)を用い,その他の好気性菌にはCAMHBを用いた.嫌気性菌については,5%ウマ溶血液添加Brucellabroth(hemin5μg/mLおよびvitaminK11μg/mLも添加)を用いた.好気性菌は約5×104~1×105CFU(colonyformingunit)/well,嫌気性菌は約1~2×105CFU/wellとなるように各wellに菌を接種後,好気性菌は35℃,20~22時間,好気培養,嫌気性菌は35℃,46~48時間,嫌気培養を行った.N.gonorrhoeaeの感受性は寒天平板希釈法により測定し,測定培地として1%DGS含有GCagar(GS寒天培地)を用いて約104CFU/spotとなるように菌を接種し,35℃,5%CO2条件下で20~24時間培養を行った.判定は,対照に用いた薬剤不含有培地における菌の発育を確認した後,菌の発育が認められない最小薬剤濃度をMICとした.4.耐性基準各菌種の耐性の定義はCLSIの基準に従い,以下のとおりとした.S.aureusは,MPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものをsusceptible(MSSA),4μg/mL以上のものをresistant(MRSA)とした.Coagulase-negativeStaphylococcus(CNS)は,MPIPCのMIC値が0.25μg/mL以下のものをsusceptible(MSCNS),0.5μg/mL以上のものをresistant(MRCNS)とした.S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものをsusceptible(PSSP),0.12~1μg/mLのものをintermediate(PISP),2μg/mL以上のものをresistant(PRSP)とした.II結果1.グラム陽性菌2005年(第1回),2007年(第2回)および2009年(第3回)の各年に外眼部感染症患者から分離された菌株に対する各種抗菌薬のMICの成績を表2に示した.過去3回の調査においてMSSAに対するGFLXのMIC90は0.12~0.25μg/mLであり,他のフルオロキノロン系薬と同様に大きな変動は認められなかった.MRSAに対するGFLXのMIC90は32~128μg/mLであり大きな変動は認められず,MFLXのMIC90は32~64μg/mL,他のフルオロキノロン系薬のMIC90は>16または>128μg/mLであった.MSCNSについては,第3回調査におけるGFLXのMIC90は0.12μg/mLであり,第1回調査の成績と同等であったが,第2回調査のみ1μg/mLと高値であった.MRCNSについては,第3回調査におけるGFLXのMIC90は2μg/mLとMFLXと同等であり,過去2回の調査成績と変化はなかった.PSSPおよびPISPに対するGFLXのMIC90は過去3回の調査を通じて0.25μg/mLであり,MFLXおよびTFLXと同等であった.一方,PRSPの第1回,第2回および第3回において収集された菌株数は,それぞれ2株,4株および6株と少なかったが,GFLXのMICはPSSPおよびPISPに対するMICとほぼ同等であった.Streptococcusspp.およびEnterococcusspp.に対するGFLXのMIC90は3回の調査を通じて各々0.5および1μg/mLであり,変動は認められなかった.他のフルオロキノロン系薬においてもMIC90の変動は認められなかった.一方,CMXのEnterococcusspp.に対するMIC90は3回の調査すべてにおいて>128μg/mLであった.Corynebacteriumspp.に対するGFLXのMIC90も過去3回の調査を通じて16μg/mLでありフルオロキノロン系薬のなかでは低値であったが,CMXのMIC90は0.25~0.5μg/mLであり,フルオロキノロン系薬よりも低値を示した.過去3回の調査におけるP.acnesに対するGFLXのMIC90は0.25~0.5μg/mLであり,MFLXと同等で他のフルオロキノロン系薬よりも低値であった.2.グラム陰性菌過去3回の調査のM.(B.)catarrhalisに対するGFLXのMIC90は0.06μg/mL以下であり,LVFX,TFLXおよびMFLXと同等であった.N.gonorrhoeaeは第1回調査においてのみ5株が収集されたが,GFLXのMICrangeは0.25~2μg/mLであり,フルオロキノロン系薬のなかで最も低値を示した.第3回調査のCitrobacterspp.に対するGFLXのMIC90は0.06μg/mL以下で第1回調査成績と同等であったが,第2回調査では0.5μg/mLと高値であり,同様の傾1324あたらしい眼科Vol.28,No.9,2011(104)表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移(1)MIC:μg/mL菌名(株数)Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90グラム陽性菌MSSA第1回(81株)第2回(78株)第3回(76株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????4816>128824≦0.060.250.51≦0.06≦0.0620.120.250.51≦0.06≦0.062≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????2481282120.120.250.51≦0.06≦0.0610.120.250.51≦0.06≦0.062≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????48161284220.120.250.51≦0.06≦0.0620.250.5120.120.122MRSA第1回(19株)第2回(22株)第3回(24株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.120.250.51≦0.06≦0.068???????>128>128>128>128>16128>128481612842>128128>128>128>128>1664>128≦0.060.250.51≦0.06≦0.064???????64>128>128>128>1632>1282816128426432>128>128>128>1632>1280.120.250.51≦0.06≦0.068???????>128>128>128>128>16128>12883264>128>168>128128>128>128>128>1664>128MSCNS第1回(60株)第2回(52株)第3回(60株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.25???????28161281622≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.50.120.250.51≦0.06≦0.061≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.25???????2816128>16410.120.250.51≦0.06≦0.060.51243220.51≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.25???????248644110.120.250.51≦0.06≦0.060.50.120.250.51≦0.060.121MRCNS第1回(40株)第2回(48株)第3回(40株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.062???????21632128164161243220.5424864418≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.060.5???????21632>128>164162486441428161288216≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.061???????64>128>128>128>16328148322142816128828PSSP第1回(38株)第2回(32株)第3回(29株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.120.250.52≦0.06≦0.06≦0.06???????0.51280.250.250.250.250.5140.120.120.120.251280.120.120.250.120.250.52≦0.06≦0.06≦0.06???????0.51280.250.250.250.251280.120.120.120.251280.120.120.250.120.514≦0.06≦0.06≦0.06???????0.51280.250.250.50.251280.120.120.120.251280.250.250.25PISP第1回(10株)第2回(14株)第3回(15株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.120.512≦0.06≦0.060.25???????0.251280.120.1210.250.5140.120.120.50.250.5140.120.1210.120.514≦0.06≦0.060.12???????0.251280.120.1210.250.5140.120.120.250.251280.120.120.50.120.512≦0.06≦0.06≦0.06???????0.251280.250.1210.250.5140.120.120.50.251280.120.121PRSP第1回(2株)第2回(4株)第3回(6株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.251280.120.120.5──────────────0.251240.120.120.5???????0.524160.50.54──────────────0.25124?80.120.120.5?4──────────────(105)あたらしい眼科Vol.28,No.9,20111325菌名(株数)Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90Streptococcusspp.第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06≦0.06???????0.512160.250.2520.250.5180.120.12≦0.060.51280.250.250.25≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06≦0.06???????0.524160.50.540.250.5140.120.12≦0.060.51280.250.25≦0.060.120.250.52≦0.06≦0.06≦0.06???????0.524160.250.2520.251280.120.12≦0.060.51280.250.250.25Enterococcusspp.第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.51240.250.258???????124811>1280.51240.250.2512812480.50.5>1280.251240.250.251???????12480.50.5>1280.51280.50.56412480.50.5>1280.251240.250.258???????12480.50.5>1280.51280.50.512812480.50.5>128Corynebacteriumspp.第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.060.120.5≦0.06≦0.06≦0.06???????16128>12812816320.583264324160.121664128648320.5≦0.06≦0.060.120.5≦0.06≦0.06≦0.06???????>128>128>128>128>166410.250.5120.50.250.251664>12812816320.25≦0.06≦0.060.120.5≦0.06≦0.06≦0.06???????32>128>128>128>16640.50.250.5120.250.120.2516128>128>128>16320.5P.acnes第1回(50株)第2回(50株)第3回(50株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.250.51410.25≦0.060.250.51410.250.50.250.5120.120.25≦0.06???????0.512820.50.50.250.51410.250.120.512410.50.250.250.510.50.25≦0.06???4???0.51210.50.50.250.51410.250.120.512410.50.50.250.520.50.12≦0.06??????0.51410.250.5グラム陰性菌M.(B.)catarrhalis第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.250.12?0.25≦0.06?0.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?1≦0.06?1≦0.06?0.5N.gonorrhoeae第1回(5株)第2回(0株)第3回(0株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.5180.250.5≦0.06???????281664440.25──────────────Citrobacterspp.第1回(10株)第2回(10株)第3回(10株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????0.250.250.50.50.250.50.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.060.120.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????0.50.250.510.2511≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.060.50.250.50.50.2510.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.120.12≦0.060.120.25≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.25表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移(2)MIC:μg/mL1326あたらしい眼科Vol.28,No.9,2011(106)菌名(株数)Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90Klebsiellaspp.第1回(10株)第2回(10株)第3回(10株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.120.25≦0.060.120.25≦0.06≦0.06≦0.060.120.12≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.060.120.25≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.120.12≦0.060.120.12≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06?0.25≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.250.12?0.25≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.25≦0.06?0.12≦0.06?0.5≦0.06≦0.06?0.12Serratiaspp.第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????1124120.5≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.120.50.250.50.50.250.50.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????0.50.512110.50.250.120.250.250.120.250.120.50.250.50.50.2510.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????11241220.120.120.250.250.120.250.120.50.250.50.50.250.51M.morganii第1回(10株)第2回(10株)第3回(10株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.060.12≦0.060.120.120.120.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06???????1122240.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.060.250.120.250.250.250.50.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06≦0.06?0.25≦0.06≦0.06?0.12≦0.06≦0.06?0.25≦0.06?0.12≦0.06?1≦0.06?0.12P.aeruginosa第1回(50株)第2回(50株)第3回(50株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.250.50.50.120.516???????3264128>128>16128>1280.50.5120.2511621240.54320.250.250.50.50.120.516???????8816164161280.50.5120.2513211220.52640.250.250.50.50.120.58???????448828>1280.50.5110.2511611220.5264Pseudomonasspp.第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.12???????0.50.5110.2511280.120.120.250.25≦0.060.25160.50.250.510.25164≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.5???????448818>1280.50.5110.2513210.5120.521280.120.120.250.5≦0.060.2516???????11240.521280.50.5110.2513211220.5264S.paucimobilis第1回(7株)第2回(6株)第3回(18株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.060.120.251≦0.06≦0.062???????0.51280.50.532──────────────≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.061???????124812>128──────────────≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.062???????124822>1280.120.250.51≦0.06≦0.063212481164S.maltophilia第1回(10株)第2回(10株)第3回(10株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX0.250.5120.120.122???????448822>1280.50.5120.50.25128124411>128≦0.060.120.251≦0.06≦0.0632???????32326464>1632>1280.51240.50.5128448822>1280.250.5120.120.124???????224811>12811240.50.512812440.50.5>128表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移(3)MIC:μg/mLあたらしい眼科Vol.28,No.9,20111327向が他のフルオロキノロン系薬でも認められた.Klebsiellaspp.に対するGFLXのMIC90は,過去3回の調査を通じて0.06μg/mL以下であり,LVFXおよびTFLXと同等であった.Serratiaspp.に対するGFLXのMIC90については,すべての調査を通じて0.5μg/mLであり,他のフルオロキノロン系薬と同様の傾向であった.M.morganiiに対するGFLXのMIC90は≦0.06~0.25μg/mLであり,第2回調査におけるMIC90がやや高かったが,他のフルオロキノロン系薬も同様の傾向であった.P.aeruginosaに対するGFLXのMIC90は1~2μg/mLで大きな変動はなく,他のフルオロキノロン系薬と同様の傾向であった.Pseudomonasspp.に対するGFLXのMIC90についても0.5~1μg/mLであり,他のフルオロキノロン系薬のMIC90とほぼ同等であった.S.paucimobilisについては,第3回調査におけるGFLXのMIC90は1μg/mLであり,TFLXおよびMFLXと同等であった.なお,S.paucimobilisは第1回および第2回調査時の収集株数が各々7株および6株と少なかったが,第3回調査のGFLXのMICとほぼ同等であった.S.maltophiliaに対するGFLXの過去3回の調査におけるMIC90は1~4μg/mLであり,第2回調査で若干の上昇が認められたが,他のフルオロキノロン系薬と同様に経年的なMIC90の上昇は認められなかった.Acinetobacterspp.に対するGFLXの過去3回の調査におけるMIC90は0.12~0.25μg/mLであり,LVFX,TFLXおよびMFLXとほぼ同等であった.ブドウ糖非発酵グラム陰性桿菌に対するCMXのMIC90は32~>128μg/mLであり,フルオロキノロン系薬よりも高値であった.H.influenzaeおよびH.aegyptiusに対するGFLXのMIC90は,計3回の調査を通じて0.06μg/mL以下であり,LVFX,OFLXおよびTFLXと同等であった.一方,LFLXおよびMFLXではMICが0.12μg/mLを示す菌株(H.influenzae)が認められた.III考按細菌感染症の治療において,病巣擦過物の塗抹検鏡および培養による起炎菌の同定ならびに抗菌薬に対する感受性を確認して有効な抗菌薬が選択されるべきであるが,実際には検査結果を待たずして経験的治療が開始されることが多い.細菌性外眼部感染症においても,広域抗菌スペクトラムを有するフルオロキノロン系薬の点眼剤が汎用されているが,近年ではフルオロキノロン系薬耐性菌の出現と増加が報告されており7?9),起炎菌の感受性動向を調査することは,非常に重要になっている10).フルオロキノロン系薬の作用標的は,DNAgyraseおよびtopoisomeraseIVであるが,両酵素のQRDR(quinolone(107)菌名(株数)Drug第1回第2回第3回MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90MICrangeMIC50MIC90Acinetobacterspp.第1回(25株)第2回(25株)第3回(25株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.064???????161632128>1616128≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06160.250.5110.120.2532≦0.06≦0.060.120.25≦0.06≦0.061???????0.50.5110.25164≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06160.120.250.51≦0.060.1264≦0.06?0.12≦0.060.120.250.5≦0.06≦0.06160.120.250.51≦0.060.1232≦0.06?0.250.12?0.50.25?1≦0.06≦0.06?0.124?64H.influenzae第1回(50株)第2回(50株)第3回(50株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMXABPC≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.54≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.250.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.54≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.121≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.54≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06?0.12≦0.06?0.5≦0.06?0.5≦0.06?0.50.12?>1280.12?160.12?64H.aegyptius第1回(10株)第2回(10株)第3回(10株)GFLXLVFXOFLXLFLXTFLXMFLXCMX≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.060.12≦0.06≦0.060.5≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.060.25≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.12≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06≦0.06?0.5≦0.06?0.25≦0.06?0.5収集株数が10株未満であった場合は,MIC50およびMIC90を算定せず.表2外眼部感染症由来分離株に対するgatifloxacinおよび対照薬のMIC推移(4)MIC:μg/mL1328あたらしい眼科Vol.28,No.9,2011resistance-determinationregion)にアミノ酸置換をひき起こす遺伝子変異が耐性化に密接に関連している.Noguchiら11)は,2002年に分離されたMRSA100株の97%がgrlA(topoisomeraseIVをコードする遺伝子)あるいはgyrA(DNAgyraseをコードする遺伝子)に変異を有し,いずれか一方の変異株ではLVFXへの感受性低下が認められたが,GFLXおよびMFLXに対する感受性の低下はほとんどなく,grlAおよびgyrA両遺伝子が変異することによりGFLXおよびMFLXに対しても高度耐性化したと報告している.今回の調査においても,MRSAに対するGFLXおよびMFLXのMIC90は,他のフルオロキノロン系薬に比して低い傾向が認められた.同様にMcDonaldら7)は,CNSにおけるフルオロキノロン系薬への耐性化についてもMRSAと同様に段階的であり,はじめにLVFXおよびTFLXに耐性化し,ついでGFLXおよびMFLXにも耐性化することを報告している.星12)は正常結膜?から分離されたMRCNSにおけるフルオロキノロン系薬耐性率がMSCNSに比して有意に高いことに加え,GFLXまたはMFLX感性株のなかにはLVFX耐性株が存在することを報告している.今回の調査においても,MRCNSに対するGFLXおよびMFLXのMIC90は,他のフルオロキノロン系薬よりも低い傾向にあり,CNSのGFLXおよびMFLXに対する耐性率は,LVFXに対する耐性率と相違したとするLingminら13)の報告と一致している.このような耐性率相違の要因としては,LVFXの一次作用標的がtopoisomeraseIVであるのに対し,その化学構造に共通してキノロン環8位にメトキシ基を有するGFLXおよびMFLX14)では,DNAgyraseおよびtopoisomeraseIVの両酵素をバランスよく強力に阻害する2,7)ことが反映されているものと考えられる.一方,S.pneumoniaeに対するフルオロキノロン系薬の抗菌活性はPSSP,PISPおよびPRSPに対して同等であり,PCGに対する耐性度には影響されなかった.Corynebacteriumspp.はtopoisomeraseIVを欠くことから,主としてgyrA変異によりフルオロキノロン系薬に対する耐性が獲得されると考えられている8).今回の調査においてGFLXが比較的高い抗菌活性を示した要因としては,GFLXのDNAgyraseに対する阻害活性が変異の影響を受け難いためと考えられる.山中ら15)も,Corynebacteriumspp.ではgyrAにコードされるSer-83およびAsp-87のアミノ酸変異パターンによってフルオロキノロン耐性度が変化し,両アミノ酸が変異したフルオロキノロン高度耐性株に対してGFLXのMICが最も低かったことを報告している.なお,Corynebacteriumspp.に対して最も強い抗菌活性を示した薬剤はCMXであり,小林らの報告16)と同様であった.グラム陰性菌およびP.acnesはフルオロキノロン系薬に高い感受性を示し,3回の調査を通じて感受性の低下傾向はみられず,多剤耐性株(MDRP)の出現が問題視されているP.aeruginosaについても耐性化傾向は認められなかった.以上,2004年の発売から5カ年にわたって,外眼部感染症分離菌のGFLXに対する感受性について検討した結果,経年的な耐性化傾向は認められなかった.したがって,GFLX点眼薬は,現時点においてもなお,外眼部感染症に対して有用であると考えられた.一方,抗菌薬にとって,その使用頻度に伴う耐性化は一般的に不可避であり,継続して眼科臨床分離株の感受性を監視し,感受性動向の情報を医療現場と共有することが肝要であると考えられた.一般に,抗菌薬耐性はCLSIの基準に基づき論じられることが多いが,CLSIのブレークポイントは全身性抗菌薬を対象としており,点眼抗菌薬について同様の基準が適応できるか明らかではない.点眼抗菌薬の臨床効果と分離株の感受性との関係についても,引き続き検討していく必要があると考えられる.文献1)TakeiM,FukudaH,KishiiRetal:ContributionoftheC-8-MethoxygroupofgatifloxacintoinhibitionoftypeIItopoisomerasesofStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother46:3337-3338,20022)TakeiM,FukudaH,KishiiRetal:Targetpreferenceof15quinolonesagainstStaphylococcusaureus,basedonantibacterialactivitiesandtargetinhibition.AntimicrobAgentsChemother45:3544-3547,20013)FukudaH,HoriS,HiramatsuK:Antimicrobialactivityofgatifloxacin(AM-1155,CG5501,BMS-206584),anewlydevelopedfluoroquinolone,againstsequentiallyacquiredquinolone-resistantmutantsandthenorAtransformantofStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother42:1917-1922,19984)KishiiR,TakeiM,FukudaHetal:Contributionofthe8-methoxygrouptotheactivityofgatifloxacinagainsttypeIItopoisomerasesofStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother42:1917-1922,19985)LuT,ZhaoXandDricaK:Gatifloxacinactivityagainstquinolone-resistantgyrase:allele-specificenhancementofbacteriostaticandbactericidalactivitiesbytheC-8-methoxygroup.AntimicrobAgentsChemother43:2969-2974,19996)FukudaH,KishiiR,TakeiMetal:Contributionofthe8-methoxygroupofgatifloxacintoresistanceselectivity,targetpreference,andantibacterialactivityagainstStreptococcuspneumoniae.AntimicrobAgentsChemother45:1649-1653,20017)McDonaldM,BlondeauJM:Emergingantibioticresistanceinocularinfectionsandtheroleoffluoroquinolones.JCataractRefractSurg36:1588-1598,20108)EguchiH,KuwaharaT,MiyamotoTetal:High-levelfluoroquinoloneresistanceinophthalmicclinicalisolatesbelongingtothespeciesCorynebacteriummacginleyi.JClinMicrobiol46:527-532,2008(108)あたらしい眼科Vol.28,No.9,201113299)HooperDC:Mechanismsoffluoroquinoloneresistance.DrugResistUpdat2:38-55,199910)OliveiraAD,Hofling-LimaAL,BelfortRJretal:Fluoroquinolonesusceptibilitiestomethicillin-resistantandsusceptiblecoagulase-negativeStaphylococcusisolatedfromeyeinfection.ArqBrasOftalmol70:286-289,200711)NoguchiN,OkiharaT,NamikiYetal:Susceptibilityandresistancegenestofluoroquinolonesinmethicillin-resistantStaphylococcusaureusisolatedin2002.IntJAntimicrobAgents25:374-379,200512)星最智:正常結膜?から分離されたメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌におけるフルオロキノロン耐性の多様性.あたらしい眼科27:512-517,201013)LingminHMS,ChristopherNT,HerminiaMK:One-dayapplicationoftopicalmoxifloxacin0.5%toselectforfluoroquinolone-resistantcoagulase-negativeStaphylococcus.JCataractRefractSurg35:1715-1718,200914)DilekI,DavidCH:MechanismsandfrequencyofresistancetogatifloxacinincomparisontoAM-1121andciprofloxacininStaphylococcusaureus.AntimicrobAgentsChemother45:2755-2764,200115)山中千尋,江口洋:コリネバクテリウムの分子疫学について教えてください.あたらしい眼科26:226-228,200916)小林寅喆,松崎薫,志藤久美子ほか:細菌性眼感染症患者より分離された各種新鮮臨床分離株のLevofloxacin感受性動向について.あたらしい眼科23:237-243,2006(109)***