あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科35（5）：698.702，2018cVogt-小柳-原田病の再発と治療内容に関する検討白鳥宙国重智之由井智子堀純子日本医科大学眼科学教室CClinicalRecurrenceandTreatmentsinPatientswithVogt-Koyanagi-HaradaDiseaseNakaShiratori,TomoyukiKunishige,SatokoYuiandJunkoHoriCDepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchoolVogt-小柳-原田病（VKH）の再発率，再発部位，再発時の治療内容について観察した．2008年C1月.2016年C8月に日本医科大学付属病院眼科を受診したCVKH患者（n＝33）を対象に，診療録より後ろ向きに検討した．初診時の状態は，初発例がC24例，再発例がC1例，遷延例がC4例，他院で加療後の経過観察がC4例であった．治療経過中の再発は初発例のC24例中C6例（25.0％），再発・遷延例のC5例中C4例（80％）に認め，再発・遷延例では再発を繰り返す症例が高頻度であった．再発部位は前眼部型C6例，後眼部型C4例であった．前眼部型に対してはC2例を除いてステロイドの眼局所療法が有効であった．後眼部型に対してはステロイドとシクロシポリンの併用や，アダリムマブが有効であった．CThisretrospectivestudyinvolved33patientswithVogt-Koyanagi-HaradadiseasewhovisitedNipponMedicalSchoolHospitalfromJanuary2008toAugust2016.Subjectsincluded24freshcases,1recurrentcase,4prolongedcasesCandC4Cfollow-upCcasesCafterCtreatmentCatCotherChospitalsCatCtheCtimeCofCinitialCvisit.COfCtheC24CfreshCcases,C6experiencedrecurrentocularin.ammationduringfollow-up；theirrecurrenceratewas25.0％.Ofthe5recurrentorCprolongedCcases,C4CrecurredCagain；theirCrecurrenceCrateCwasC80％.CTheCsiteCofCrecurrenceCwasCclassi.edCintotwogroups：anteriorchambertype（6cases）andfundustype（4cases）.Mostoftheanteriorchambertyperecur-rences,excepting2cases,werecuredbytopicalocularcorticosteroidtherapy；thefundustyperecurrenceswerecuredbyacombinationofsystemiccorticosteroidandcyclosporinetherapyoradalimumabtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）35（5）：698.702,C2018〕Keywords：Vogt-小柳-原田病，再発率，治療，シクロスポリン，アダリムマブ．Vogt-Koyanagi-Haradadisease,recurrencerate,treatments,cyclosporine,adalimumab.CはじめにVogt-小柳-原田病（Vogt-Koyanagi-HaradaCdisease：VKH）は，メラノサイトを標的とした自己免疫疾患と考えられており1），従来より，初期段階にステロイドパルス療法あるいはステロイド大量漸減療法による治療が行われている．VKHは，前駆期を経て眼病期（急性期）となり，治療を開始すると回復基調となることが一般的である1）．しかしながら，治療に抵抗して再発を繰り返し，遷延型に移行するような難治症例では，網脈絡膜変性や続発緑内障などを合併し，視力予後は悪くなると報告されている2）．そのため，再発率，遷延率，晩期続発症の合併頻度などを知っておくことが，臨床において患者の視力予後を予測するうえで有用である．今回筆者らは，日本医科大学付属病院眼科（以下，当施設）におけるCVKH患者の治療後の再発率，ならびに遷延率，再発部位，再発前後の治療方法，晩期続発症の発生率に関して検討を行ったので報告する．CI方法1.対象2008年C1月.2016年C8月までに当施設の眼炎症外来を受診し，6カ月以上の経過観察ができたCVKH患者C33例を対象とした．VKHの診断は，2001年の改定国際診断基準1）に準じて，完全型もしくは不完全型を満たすものとした．性別は，男性C16例，女性C17例であった．初診時平均年齢は，〔別刷請求先〕白鳥宙：〒113-8603東京都文京区千駄木C1-1-5日本医科大学眼科学教室Reprintrequests：NakaShiratori,M.D.,DepartmentofOphthalmology,NipponMedicalSchool,1-1-5Sendagi,Bunkyo-ku,Tokyo113-8603,JAPAN698（134）男性C46.9C±18.1歳，女性C47.1C±13.4歳（平均値C±標準偏差）であった．平均観察期間は，44.0C±28.8カ月で，最短C6カ月，最長C109カ月であった．対象は，初診時の状態により，初発例C24例，初診時再発例C1例，初診時遷延例C4例，経過観察例C4例を含んだ．初診時再発例とは，他施設で加療後炎症が再燃したため，当施設初診となった症例とした．初診時遷延例とは，他院でC6カ月以上炎症が持続し，当施設初診となった症例とした．経過観察例とは，他施設で加療後炎症の再燃がなく，当施設初診となった症例とした．本研究は，ヘルシンキ宣言に準じており，日本医科大学付属病院倫理委員会の承認を得た．C2.検.討.事.項再発・遷延例の頻度，再発部位，再発時の治療内容，再発後の治療方法，晩期続発症の種類と頻度についてレトロスペクティブに診療録の解析を行った．なお，再発例とは経過中に一度消炎が得られたにもかかわらず，再度炎症が出現した症例とし，遷延例とはステロイド投与後もC6カ月を超えて内眼炎症が持続した症例とした．寛解とは，検眼鏡的に前房内細胞，硝子体内細胞，漿液性網膜.離が消失した時点とした．再発部位については，前房内細胞などの前眼部炎症のみのものを前眼部型とし，漿液性網膜.離を伴うものを眼底型表1初診時初発例（24例）における治療後の再発・遷延率症例数（％）再発あり遷延なし2例（8C.3％）再発かつ遷延4例（1C6.7％）再発なし18例（C75.0％）とした．続発緑内障については，経過中に複数回にわたり眼圧がC21CmmHgを超えたものと定義した．CII結果初発例については，全例にステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロンC1CgをC3日間連続投与）を施行したのち，翌日よりプレドニゾロンC1Cmg/kg/日程度から内服し，炎症の程度を見きわめながらC2.4週ごとにC5.10Cmg/日を減量する漸減療法が施行されていた．初発例（全C24例）のうち，治療後の再発例はC6例（25.0％）で，再発した結果C6カ月以上消炎できなかった再発かつ遷延例がC4例（16.7％）であった．非再発・非遷延例はC18例（75.0％）であった（表1）．一方で，初診時再発・遷延例における再発は，全C5例中C4例（80％）で，初発例と比べて，その後も再発を繰り返す確率が高かった（表2）．全再発症例の再発時について，ステロイドパルス療法後の経過週数，ステロイド投与量（体重換算），再発部位，当施設初診時の状態を表3に示した．再発時期は，プレドニゾロン内服漸減中の再発がC7例で，プレドニゾロン内服終了後の再発がC3例であった．再発時のステロイドパルス療法後の経過週数はC3.128週まで幅広かった．再発時のプレドニゾロ表2初診時の状態による再発率再発率初診時初発例25.0％（C6/24例）初診時再発・遷延例80.0％（C4/5例）初発例と比べて，再発・遷延例ではその後も再発を繰り返す確率が高かった．表3全対象33例中の再発症例のまとめ症例CNo.初診時再発部位再発時のパルス後週数（週）再発時のPSL内服量（mg/日）再発時のPSL内服量体重換算（mg/kg/日）C1初発例眼底型C3C40C0.59C2初発例前眼部型C8C25C0.45C3初発例眼底型C13C10C0.13C4初発例眼底型C17C5C0.082C5初発例眼底型C17PSL終了後C1週C6初発例前眼部型C36C5C0.065C7遷延例前眼部型C50C8C0.059C8再発例前眼部型C128PSL終了後C96週C9遷延例前眼部型不詳PSL終了後C10遷延例前眼部型パルスなしC5C0.086PSL：prednisolone（プレドニゾロン）．表4前眼部型の再発時の治療症例CNo.（表C3と対応）初診時再発時のPSL投与量（mg/日）再発後の治療効果C2初発例C25＋BSP点眼寛解C6初発例C5＋DEX結膜下注射＋PSL10mg/日へ増量寛解C7遷延例C8＋BSP点眼寛解C8再発例PSL終了後＋BSP点眼寛解C9遷延例C5＋BSP点眼寛解C10遷延例PSL終了後PSL30mg/日＋CyA150mg/日寛解PSL：prednisolone（プレドニゾロン），BSP：betamethasoneCphosphate（リン酸ベタメタゾン），DEX：dexamethasone（デキサメタゾン），CyA：cyclosporine（シクロスポリン）．表5眼底型の再発時の治療症例CNo.（表C3と対応）初診時再発時のPSL投与量（mg/日）再発後の治療効果C1初発例C40ステロイドハーフパルス療法＋後療法CPSL40Cmg（CyA100mg/日併用）寛解C3初発例C10PSL20mg/日＋CyA150mg/日C↓CyA25mg/日＋ADA40mg/週再発寛解C4初発例C5ステロイドパルス療法＋後療法CPSL40Cmg（CyA100mg/日併用）寛解C5初発例PSL終了後PSL30mg/日再開＋CyA100mg/日寛解PSL：prednisolone（プレドニゾロン），CyA：cyclosporine（シクロスポリン），ADA：adalimumab（アダリムマブ）．ン投与量の平均は，14.0mg/日（0.21mg/kg/日）であったが，その内服量は5.40mg/日と症例によりばらつきがあった．再発例における再発部位は，前眼部型がC6例で，眼底型が4例であった．眼底型の再発は，ステロイドパルス療法後の経過週数が比較的短い時点での再発症例に多く，前眼部型の再発はステロイドパルス療法後の経過週数が比較的長い時点での再発症例に多かった．前眼部型の再発をした症例での再発後の治療を表4に示した．前眼部型の再発に対する治療は，デキサメタゾン結膜下注射やベタメタゾン点眼の追加などの眼局所療法が中心であった．眼局所療法の追加がされたC5例のうち，1例では消炎せずプレドニゾロン内服の増量を必要としたが，その他のC4例では眼局所療法の追加のみで炎症は寛解していた．また，プレドニゾロン全身投与とシクロスポリン全身投与の併用療法がされたC1例では，治療が有効であった．眼底型の再発をした症例について再発後の治療を表5に示した．眼底型の再発に対する治療は，ステロイド全身投与に加えて，シクロスポリン全身投与の併用を行い，全例で炎症は寛解していた．シクロスポリン開始時の投与量はC100.150Cmg/日（約C2Cmg/kg/日）で，血中シクロスポリン濃度（トラフ値：最低血中薬物濃度）がC50.100Cng/mlとなるように維持されていた．一方で，眼底型の再発に対してシクロスポリンを導入した症例のうち，1例でシクロスポリンの副作用と考えられる肝機能障害を認めた．このC1例では，シクロスポリン投与量を6カ月かけてC2Cmg/kg/日からC1Cmg/kg/日に漸減したところで再度の眼底型の再燃があった．この再燃に対しては，生物学的製剤であるアダリムマブの投与を行い，炎症は寛解し，シクロスポリンはC0.5Cmg/kg/日まで減量することができていた（表5，症例CNo.3）．晩期続発症についての検討では，夕焼け状眼底がC15例（45.5％）に，網脈絡膜萎縮病巣がC6例（18.2％）に，続発緑内障がC6例（18.2％）に，脈絡膜新生血管がC2例（6.1％）にみられた．このうち，11カ月で夕焼け状眼底を呈した症例表6晩期続発症の発生率夕焼け状眼底網脈絡膜萎縮病巣続発緑内障脈絡膜新生血管最終視力低下（1C.0未満）全症例15例6例6例2例4例（3C3例）（4C5.5％）（1C8.2％）（1C8.2％）（6C.1％）（1C2.1％）再発・遷延例9例4例4例1例2例（1C0例）（9C0.0％）（4C0.0％）（4C0.0％）（1C0.0％）（2C0.0％）再発なし症例6例2例2例1例2例（2C3例）（2C6.1％）（8C.7％）（8C.7％）（4C.3％）（8C.7％）がC1例あったが，他の晩期続発症はC1年以上の経過症例にみられた．視力C1.0未満への最終視力低下がC4例（12.1％）にみられ，視力低下の原因は，2例が脈絡膜新生血管，2例が白内障の進行であった．再発・遷延例では，夕焼け状眼底，続発緑内障，脈絡膜新生血管などの晩期続発症が多い傾向があり，視力低下をきたす症例も多かった（表6）．CIII考按VKHの再発率に関する過去の報告には，島ら3）のステロイドパルス療法後の再発率（遷延率）がC23.8％（19.0％）であったとの報告や，井上ら4）のステロイドパルス療法またはステロイド大量漸減療法後の再発率（遷延率）がC28.2％（18.8％）であったなどの報告がある．筆者らの研究では，初発例に対してはステロイドパルス療法にて初期治療を行い，再発率（遷延率）がC25.0％（16.7％）であり，既報とほぼ同様であった．漿液性網膜.離がメインのタイプより視神経乳頭腫脹型のほうが遷延型に移行しやすいという報告5）があるが，本研究の対象C33例では，視神経乳頭腫脹型はC1例のみで，そのC1例は再発も遷延もなかった．晩期続発症についての過去報告には，島ら3）の夕焼け状眼底がC42.9％，続発緑内障がC20.7％，脈絡膜新生血管がC0％との報告や，海外ではCAbuCEl-Asrarら6）の夕焼け状眼底が48.3％，続発緑内障がC20.5％，脈絡膜新生血管がC6.9％との報告や，Readら2）の続発緑内障がC27％，脈絡膜新生血管が11％などの報告がある．本研究では，夕焼け状眼底がC45.5％，続発緑内障がC18.2％に，脈絡膜新生血管がC6.1％にみられ，既報とほぼ同様であった．VKHは，メラノサイトを標的とした自己免疫疾患であり，細胞障害性CT細胞が病態の中心に関与している7）と考えられている．シクロスポリンはCTリンパ球の活動性を抑制する薬剤であり，2013年より非感染性の難治性ぶどう膜炎に対して保険適用となったこともあり，VKH治療に対する有効性が期待されている．実際にステロイド治療にて再発性・遷延性のCVKHに対して，シクロスポリンが有効であった報告が過去になされている8,9）．ぶどう膜炎に対するシクロスポリンの投与量については，初期投与量C3Cmg/kg/日が適切とされており（ノバルティスファーマ：非感染性ぶどう膜炎におけるネオーラルRの安全使用マニュアル，2013年度版），福富ら8）は，眼底型の再発を繰り返すCVKHのC2症例で，初期投与量C3Cmg/kg/日でのシクロスポリン投与が有効であったと報告している．本研究でのシクロスポリン導入は，ステロイド内服と併用投与であり，全例でC2Cmg/kg/日で開始してトラフ値C50.100Cng/mlとなるように維持していたが，眼底型の再発症例における炎症の寛解に有用であった．本研究と同様に，遷延性CVKHに対して低用量シクロスポリン（100Cmg・1日C1回）投与を行った春田らの報告9）では，前眼部型・眼底型炎症ともに効果を認めるものの，眼底型炎症のほうがやや効果が弱い印象であったと報告しているが，筆者らの研究ではシクロスポリン導入時に再度のステロイドパルス療法または全身性ステロイド投与量の増量を併用していたことで有効性が増した可能性が考えられた．このように，難治性のCVKHの治療において，シクロスポリン併用療法は治療の有効な選択肢となるが，シクロスポリン導入時の適切な投与量については，今後さらなる検討が必要と考える．また，それ以外にも，シクロスポリン治療の導入時期，ステロイド併用時の投与量，シクロスポリン導入後の減量方法など，多くの面でいまだ一定のプロトコールがなく，今後多くの症例を積み重ねていくことで，シクロスポリン投与法が確立されることが期待される．アダリムマブは，2016年C10月に難治性ぶどう膜炎に対して保険適用となった生物学的製剤で，TNF-a阻害作用により抗炎症に働く．VKHに対するアダリムマブ使用の報告は少ないが，Coutoら10）はアダリムマブの導入により他の免疫抑制薬を減量できたと報告している．本研究でも，肝機能障害のためにシクロスポリンを減量せざるをえず，その結果，再度の眼底型の再燃をしてしまったC1例において，アダリムマブの投与が，炎症の寛解とシクロスポリンの減量に有効であった．VKHに対するアダリムマブの有効性や副作用についてはさらなる検討が必要であるが，有効な治療の選択肢の一つであると考えられた．文献1）ReadCRW,CHollandCGN,CRaoCNACetCal：RevisedCdiagnosticcriteriaCforCVogt-Koyanagi-HaradaCdisease：reportCofCanCinternationalCcommitteeConCnomenclature.CAmCJCOphthal-molC131：647-652,C20012）ReadCRW,CRechodouniCA,CButaniCNCetCal：ComplicationsCandCprognosticCfactorsCinCVogt-Koyanagi-HaradaCdisease.CAmJOphthalmolC131：599-606,C20013）島千春，春田亘史，西信良嗣ほか：ステロイドパルス療法を行った原田病患者の治療成績の検討．あたらしい眼科C25：851-854,C20084）井上留美子，田口千香子，河原澄枝ほか：15年間のCVogt-小柳-原田病の検討．臨眼65：1431-1434,C20115）OkunukiCY,CTsubotaCK,CKezukaCTCetCal：Di.erencesCinCtheclinicalfeaturesoftwotypesofVogt-Koyanagi-Hara-daCdisease：serousCretinalCdetachmentCandCopticCdiscCswelling.JpnJOphthalmolC59：103-108,C20156）AbuEl-AsrarAM,TamimiMA,HemachandranSetal：CPrognosticCfactorsCforCclinicalCoutcomeCinCpatientsCwithCVogt-Koyanagi-HaradaCdiseaseCtreatedCwithChigh-doseCcorticosteroids.ActaOphthalmolC91：e486-e493,C20137）SugitaCS,CTakaseCH,CTaguchiCCCetCal：OcularCin.ltratingCCD4＋CTCcellsCfromCpatientsCwithCVogt-Koyanagi-HaradaCdiseaserecognizehumanmelanocyteantigens.InvestOph-thalmolVisSciC47：2547-2554,C20068）福富啓，眞下永，吉岡茉衣子ほか：シクロスポリン併用が有効であった副腎皮質ステロイド抵抗性のCVogt-小柳-原田病のC2症例．日眼会誌121：480-486,C20179）春田真実，吉岡茉衣子，福富啓ほか：遷延性CVogt-小柳-原田病に対する低用量シクロスポリン（100Cmg・1日C1回）投与の効果．日眼会誌121：474-479,C201710）CoutoCCA,CFrickCM,CJallazaCECetCal：AdalimumabCtreat-mentCinCpatientsCwithCVogt-Koyanagi-HaradaCSyndrome.CInvestOphthalmolVisSciC55：5798,C2014＊＊＊