《原著》あたらしい眼科32(6):871.875,2015c眼疲労を訴えるドライアイ患者に対するジクアス点眼液3%の有効性吉田紳一郎藤原慎太郎松本佳浩石川功吉田眼科病院EffectofDiquafosolSodiumOphthalmicSolutioninDryEyePatientswithEyeFatigueasthePrimarySubjectiveSymptomShinichiroYoshida,ShintaroFujiwara,YoshihiroMatsumotoandIsaoIshikawaYoshidaEyeHospitalドライアイは,自覚症状として目の疲れを生じる眼表面の慢性疾患である.眼疲労を主訴とするドライアイ患者に対して,ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(HA)にジクアホソルナトリウム点眼液(DQS)またはシアノコバラミン点眼液(SCB)を併用したときの,自覚症状および他覚所見の改善効果について比較検討した.角結膜染色スコア,涙液層破壊時間(BUT)および自覚症状について,治療前および治療4週目を比較した.両群とも角結膜上皮障害は治療前に比較して有意に改善したが,DQS併用群のみBUTが有意に延長した.「目の疲れ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごろごろする」「目の痛み」は,両群とも治療前に比較して治療4週後に有意に改善した.「目の乾き」は,DQS併用群がSCB併用群に比較して有意に改善した.以上,DQSとHAの併用は眼疲労感を主訴とするドライアイ患者の治療に有用と考えられた.Dryeyeisachronicdiseaseofthetearfilmandocularsurface,anditsprimarysubjectivesymptomincludeseyefatigue.Weinvestigatedtheeffectsofthecombinationofdiquafosolsodium(DQS)andsodiumhyaluronate(HA)eyedropscomparedtotheeffectsofthecombinationofcyanocobalamin(SBC)eyedropsandHAforthetreatmentofdryeyepatientswitheyefatigue.Theocularsurfacevitalstainingscore,tear-filmbreak-uptime(TBUT),andsubjectivesymptomsscorewerecomparedatbaselineandat4-weeksposttreatment.InboththeDQSandtheSCBtreatmentgroups,thestainingscorewassignificantlyimproved,butonlytheDQStreatmentsignificantlyextendedTBUT.Somesubjectivesymptoms,includingeyefatigue,wereamelioratedinbothtreatmentgroups.TheDQStreatmentsignificantlyimprovedthesensationofdrynessincomparisontoSCB.Thus,thecombinationofDQSandHAwasfoundusefulforthetreatmentofdryeyepatientswitheyefatigue.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)32(6):871.875,2015〕Keywords:ドライアイ,ジクアホソルナトリウム点眼液,眼疲労.dryeye,diquafosolsodiumophthalmicsolution,eyefatigue.はじめにドライアイは,「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり,眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されており1),日常の診療においても,さまざまな不定愁訴をもつドライアイ患者に遭遇する.近年,パソコンやスマートフォンの急速な普及により,われわれはvideodisplayterminal(VDT)作業を行うような環境のなかで生活するようになったが,長時間のVDT作業は目の疲れを誘発する.不定愁訴のなかでも,「目の乾き」を訴える患者以上に「目の疲れ」を訴える患者が多く散見され2),ドライアイと眼疲労感には密接な関係が考えられる.一般的に調節性眼精疲労の治療ではシアノコバラミン点眼液(SCB:サンコバR点眼液0.02%)が用いられているが,眼精疲労でSCBを処方される患者を対象とした調査において,85%以上がドライアイ確定例またはドライアイ疑い例であったとする報告もある3).したがって,眼精疲労の改善もさることながら,同時〔別刷請求先〕吉田紳一郎:〒041-0851北海道函館市本通2丁目31-8吉田眼科病院Reprintrequests:ShinichiroYoshida,M.D.,Ph.D.,YoshidaEyeHospital,2-31-8Hondori,HakodateCity,Hokkaido041-0851,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY(107)871に目の疲れを訴える患者に対しては,原因となるドライアイの適切な診断および治療が非常に重要であり,他覚所見に加えて自覚症状の改善が不可欠な要素となる.2010年12月に発売されたジクアスR点眼液3%(DQS)は,水分およびムチンの分泌を促進することにより,ドライアイの病態形成におけるコアメカニズムである,涙液の不安定化と角結膜上皮障害の間の悪循環を涙液側から改善するドライアイ治療点眼液である4).その結果,ドライアイにより生じた角結膜上皮障害およびさまざまな自覚症状を改善する5,6).今回,眼疲労感を主訴として来院したドライアイ患者に対して,ヒアルロン酸ナトリウム点眼液(HA:ヒアレインR点眼液0.1%)にDQSまたはSCBを併用したときの,自覚症状および他覚所見の改善効果について比較検討した.I対象および方法1.対象2012年7月.2013年9月に吉田眼科病院を受診し,「ドライアイ診断基準」(ドライアイ研究会,2006年)に準じたドライアイの自覚症状があるドライアイ確定例または疑い例で,眼疲労を主訴としたドライアイ患者45例に対して,HA(1日4回点眼)にDQS(1日6回点眼)またはSCB(1日4回点眼)を併用して治療を行った.なお,併用するときの2剤の点眼間隔は5分としたが,順序に関してはとくに指示しなかった.エントリーした45例のうち,治療開始4週後に受診し,データ解析が可能であった39例39眼(男性2例,女性37例)を解析した.なお,解析対象眼はフルオレセイン染色による角結膜上皮染色スコアが高い眼を評価対象眼とし,スコアが両眼同じ場合は右眼を評価対象眼とした.2.方法治療前および治療4週後における自覚症状および他覚所見について,群間比較および群内比較を行った.自覚症状として,目の疲れ,目の乾き,目の不快感,目がゴロゴロする,目の痛み,物がかすんで見える,光をまぶしく感じる,目のかゆみ,目が重たい感じがする,目やにが出る,涙がでる,目が赤くなる,の12項を4段階(0:症状なし,1:少し辛い,2:辛い,3:とても辛い)で評価した.他覚所見としては,フローレス眼検査用試験紙を用いて最少量のフルオレセインを点入後,涙液層破壊時間(tearfilmbreakuptime:BUT)を測定した.また,2006年ドライアイ研究会の診断基準1)に基づき角結膜上皮染色スコア(0.3段階:9点満点)を評価した.3.統計解析BUTの治療前と治療4週後の比較には対応のあるt検定を,また,HAとDQSの併用群(DQS群)およびHAとSCBの併用群(SCB群)の比較は,平均変化量(4週目の値.治療前の値)を用いてt検定を行った.自覚症状スコアおよび角結膜上皮障害スコアの治療前と治療4週後の比較には,Wilcoxon1標本検定を,DQS群とSCB群の比較は,平均変化量を用いてWilcoxon2標本検定を行った.検定の有意水準は両側5%(p<0.05)とした.II結果1.対象および背景因子解析対象39例の背景因子を表1に示す.DQS群およびSCB群の間で,性別,年齢,コンタクトレンズ装用の有無およびVDT作業時間に差は認められなかった.2.有効性および安全性の比較他覚所見において,BUTについてDQS群は,治療前3.8±1.5秒から治療4週後5.7±2.4秒と有意な改善を示したが(p=0.0001),SCB群ではそれぞれ3.8±1.2秒から4.6±1.8秒と有意な改善は認められなかった(p=0.0542)(表2).BUTの変化量に関しては2群間に有意な差はなかった(p=0.0576).角結膜上皮染色スコアは,DQS群およびSCB群ともに治療前に比較して治療4週後に有意な改善を認めた(それぞれp=0.0065およびp=0.0078).変化量について2群間に差はなかった(p=0.5792)(表3).自覚症状スコアの結果を表4に示す.自覚症状の合計スコアは,DQS群,SCB群ともに,治療前に比較して治療4週表1解析対象患者の背景因子HA+DQS群(n=21)HA+SCB群(n=19)p値性別女性男性1921800.4899a年齢(歳)51.3±17.656.2±14.10.3412b有20CL装用無19180.1100aVDT作業時間(時間)4.2±3.03.9±3.50.7808ba:Fisherの直接確立法,b:t検定.872あたらしい眼科Vol.32,No.6,2015(108)表2BUTの変化の比較治療開始前治療4週間後平均変化量群内比較a)群間比較b)HA+DQS群3.8±1.5(秒)5.7±2.4(秒)1.9±1.8(秒)p=0.0001HA+SCB群3.8±1.2(秒)4.6±1.8(秒)0.9±1.7(秒)p=0.0542p=0.0576値は平均値±SDを示す.a):対応のあるt検定,b):t検定.表3角結膜上皮染色スコアの変化の比較治療開始前治療4週間後平均変化量群内比較a)群間比較b)HA+DQS群2.7±1.11.7±1.4.1.0±1.4p=0.0065p=0.5792HA+SCB群2.7±1.91.8±2.2.0.9±1.3p=0.0078値は平均値±SDを示す.a):Wilcoxonの1標本検定,b):Wilcoxonの2標本検定.表4自覚症状スコアの比較項目群治療前4週後変化量群内比較1)群間比較2)HA+DQS1.4±0.90.4±0.5.1.0±0.9p=0.0001目の疲れHA+SCB1.3±0.80.6±0.6.0.8±0.8p=0.0027p=0.6830HA+DQS2.0±0.90.9±0.9.1.1±1.0p=0.0003目の乾きHA+SCB1.2±0.90.7±0.8.0.4±0.7p=0.0352p=0.0370HA+DQS1.5±0.70.7±0.7.0.9±1.0p=0.0017目の不快感HA+SCB1.4±1.00.6±0.9.0.8±0.9p=0.0039p=0.8942HA+DQS1.1±0.90.6±0.7.0.5±0.9p=0.0278目がゴロゴロするHA+SCB1.3±0.90.4±0.8.0.9±0.6p=0.0001p=0.0662HA+DQS1.1±0.80.3±0.6.0.8±0.9p=0.0020目の痛みHA+SCB1.3±0.80.6±0.7.0.8±0.9p=0.0020p=0.6756HA+DQS0.8±1.00.6±0.8.0.2±0.9p=0.3984物がかすんで見えるHA+SCB0.8±0.90.6±0.9.0.3±0.8p=0.2344p=0.4664HA+DQS0.9±0.80.7±0.9.0.2±0.7p=0.3438光をまぶしく感じるHA+SCB0.8±0.80.4±0.6.0.3±0.6p=0.0625p=0.3546HA+DQS0.3±0.70.4±0.70.1±0.5p=0.6875目のかゆみHA+SCB0.7±0.80.3±0.5.0.4±0.6p=0.0313p=0.0161HA+DQS0.8±0.90.3±0.5.0.5±0.8p=0.0156目が重たい感じがするHA+SCB0.7±0.70.4±0.6.0.3±0.8p=0.1484p=0.7556HA+DQS0.4±0.80.5±0.70.1±0.6p=1.0000目やにが出るHA+SCB0.3±0.50.2±0.4.0.2±0.4p=0.2500p=0.2103HA+DQS0.2±0.50.3±0.60.1±0.7p=1.0000涙が出るHA+SCB0.2±0.40.1±0.3.0.1±0.2p=1.0000p=0.7201HA+DQS0.6±0.90.3±0.7.0.3±0.8p=0.1719目が赤くなるHA+SCB0.7±0.80.3±0.6.0.3±0.6p=0.0625p=0.7610HA+DQS11.2±4.26.0±5.6.5.3±6.2p=0.0009自覚症状合計HA+SCB10.7±5.75.1±5.6.5.7±3.9p=0.0001p=0.8321値は平均値±SDを示す.1):Wilcoxonの1標本検定,2):Wilcoxonの2標本検定.(109)あたらしい眼科Vol.32,No.6,2015873後有意に改善し(それぞれp=0.0009およびp=0.0001),そドライアイにおいて,涙液の安定性を高めることにより実用の変化量に有意な差はなかった(p=0.8321).各自覚症状を視力および高次収差を改善することが報告されており12,13),見てみると,「目の疲れ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごこの涙液安定性の効果が,目の疲れに関する自覚症状を軽減ろごろする」「目の痛み」に関して,両群とも治療前に比較したものと考えられた.して治療4週後に有意に改善した.また,「目の乾き」に関本研究では,角結膜障害スコアの改善においてSCB群おしては,DQS群がSCB群に比較して有意に改善する効果をよびDQS群ともに治療前に比して有意な改善を認め,両群示した(p=0.0370).さらに,「目が重たい感じがする」は間に顕著な差は認めなかった.この理由として,治療前の角DQS群でのみ治療前に比較して治療4週後に有意に改善し結膜上皮障害スコアの平均が2.7と比較的軽症のドライアイた.一方,「目のかゆみ」に関してはSCB群でのみ治療前に患者がエントリーされていたこと,およびHAが併用薬と比較して有意に改善し,DQS群と比較しても有意差が認めして投与されていたことで,SCB併用群とDQS併用群の間られた(p=0.0161).で上皮障害スコアの改善に顕著な差が認められなかったこと副作用は,試験を通じて認められなかった.が考えられる.そのような条件においてもDQS群ではSCBIII考按群よりもBUTでみられた涙液安定性を高める作用を示す傾向が認められた.このことは,DQSの水分分泌9)およびム本研究では眼疲労感を伴うドライアイに対してDQSはチン分泌作用13)が涙液層の安定化を改善していることを示HAとの併用ではあるが,治療効果が高いことが明らかになすものである.った.自覚症状軽減に効果のあった項目としては「目の疲本研究の限界として,つぎの2点があげられる.DQSのれ」「目の乾き」「目の不快感」「目がごろごろする」「目の痛水分分泌促進作用は点眼30分まで持続することが報告されみ」といったもので,これらの症状が強いドライアイでは,ており9),他覚所見の診察直前に点眼した患者が含まれる場そうした併用治療は効果が高いということになる.「目の乾合には,その影響が反映される可能性が考えられた.データき」以外の症状では,SCBとの併用でも自覚症状の改善がの標準偏差値をみる限り大きく外れた値はなかったことから有意にみられているが,「目の乾き」についてはDQSとのそのような患者は含まれていないと推測されるが,プロトコ併用のほうが著明に高い効果を示しており,乾きの強い症例ールに規定していないため本研究の限界として否定できないにはHAにDQSを併用する治療に優位性があるといえる.ものである.また,DQS併用群とSCB併用群では点眼回数SCBは調節性眼精疲労患者の反復測定時の調節時間,緊が異なり,その影響が結果に反映されている可能性は考えら張・弛緩運動の改善傾向がみられ,微動調節運動において有れる.本研究では対象がドライアイ患者であるので,点眼回意の改善する作用をもつ点眼液である8).一方,DQSは水分数の多さが治療効果に繋がっていないことを証明することはおよび分泌型ムチンを分泌促進することにより,涙液層を安今後の課題としてあげられる.定にして間接的に目の疲れをはじめとする自覚症状を改善す以上,DQSは眼疲労感を主訴とするドライアイ患者におる.DQSの水分分泌促進作用は点眼後30分継続することがいて,HAとの併用により自覚症状および他覚所見を有意に報告されており9),この効果がSCB群に比較して目の乾き改善し,ドライアイ治療に有用な薬剤と考えられた.を有意に改善する結果に繋がっていると考えられた.DQSはHAに抵抗するドライアイに対しても併用することで改善効果が報告10)されており,SCBにDQSまたはHAの併用利益相反:利益相反公表基準に該当なしを比較するほうが興味深い結果が出たのではないかと予想され,今後の検討課題としたい.文献DQSとHAの併用投与は,涙液層の安定性を高めるとと1)島﨑潤(ドライアイ研究会):2006年ドライアイ診断基もに「目の疲れ」をはじめとする自覚症状を改善した.ドラ準.あたらしい眼科24:181-184,2007イアイでは,通常の視力検査において1.0のような良好な視2)引地泰一,吉田晃敏,福井康夫ほか:厳しい診断基準とゆ力が得られる患者においても,1分間の連続視力を測定するるい診断基準のドライアイについての多施設共同研究.臨実用視力では顕著な視力低下が認められている11).これは,眼48:1621-1625,19943)五十嵐勉,大塚千明,矢口千恵美ほか:シアノコバラミ角膜上の涙液層が不安定な状態で短時間において涙液層が破ンの処方例におけるドライ頻度.眼紀50:601-603,1999綻するために,光学面に不整が生じてピントが合わなくなる4)NakamuraM,ImanakaT,SakamotoA:Diquafosolophためと考えられている.このようにピント調節を常時必要とthalmicsolutionfordryeyetreatment.AdvTher29:する状態の継続は毛様体筋への負荷を大きくするため,「目579-589,20125)TakamuraE,TsubotaK,WatanabeHetal:Aranの疲れ」といった自覚症状を生じると推察される.DQSは874あたらしい眼科Vol.32,No.6,2015(110)domised,double-maskedcomparisonstudyofdiquafosolversussodiumhyaluronateophthalmicsolutionsindryeyepatients.BrJOphthalmol96:1310-1315,20126)山口昌彦,坪田一男,渡辺仁ほか:3%ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験.あたらしい眼科29:527-535,20127)UchinoM,YokoiN,UchinoYetal:Prevalenceofdryeyediseaseanditsriskfactorsinvisualdisplayterminalusers:theOsakastudy.AmJOphthalmol156:759-766,8)鈴村明弘:VitaminB12点眼剤による眼精疲労患者の調節機能,特にPEAGの動向.眼紀28:340-354,19779)YokoiN,KatoH,KinoshitaS:Facilitationoftearfluidsecretionby3%diquafosolophthalmicsolutioninnormalhumaneyes.AmJOphthalmol157:85-92,201410)KamiyaK,NakanishiM,IshiiRetal:Clinicalevaluationoftheadditiveeffectofdiquafosoltetrasodiumonsodiumhyaluronatemonotherapyinpatientswithdryeyesyndrome:aprospective,randomized,multicenterstudy.Eye26:1363-1368,201211)海道美奈子:ドライアイにおける視機能異常.あたらしい眼科29:309-314,201212)KaidoM,UchinoM,KojimaTetal:Effectsofdiquafosoltetrasodiumadministrationonvisualfunctioninshortbreak-uptimedryeye.JOculPharmacolTher29:595603,201313)KohS,MaedaN,IkedaCetal:Effectofdiquafosolophthalmicsolutionontheopticalqualityoftheeyesinpatientswithaqueous-deficientdryeye.ActaOphthalmol92:e671-675,201414)堀裕一:ドライアイに対する眼表面の層別診断・層別治療-4)ムチン層.眼科55:1251-1256,2013***(111)あたらしい眼科Vol.32,No.6,2015875