《第20回日本糖尿病眼学会原著》あたらしい眼科33（2）：295.299，2016c糖尿病黄斑浮腫におけるベバシズマブ反応不良例のラニビズマブへのスイッチ療法の検討平野隆雄鳥山佑一松田順繁時光元温京本敏行千葉大村田敏規信州大学医学部眼科学教室EvaluationofResponsetoTherapySwitchfromBevacizumabtoRanibizumabinDiabeticMacularEdemaTakaoHirano,YuichiToriyama,YorishigeMatsuda,MotoharuTokimitsu,ToshiyukiKyoumoto,DaiChibaandToshinoriMurataDepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine目的：ベバシズマブ硝子体内投与（intravitrealbevacizumab：IVB）反応不良の糖尿病黄斑浮腫（diabeticmacularedema：DME）症例においてラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumb：IVR）へのスイッチ療法の効果を検討する．対象および方法：対象はDMEに対しIVB施行されるも反応不良のためIVRへスイッチした7例7眼．最終IVBと初回IVRにおいて投与前と投与1カ月後の中心窩網膜厚，最高矯正視力（logMAR）について検討した．結果：最終IVBの中心窩網膜厚は投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後が484.0±99.7μmと有意差は認められなかった．初回IVRの中心窩網膜厚は投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）．最高矯正視力は最終IVB，初回IVRともに投与前，投与1カ月後で有意差は認められなかった．結論：IVB反応不良のDMEではIVRへのスイッチ療法が有効な症例があることが示唆された．Purpose：Toevaluatetheefficacyofswitchingtoranibizumabtherapyfollowingbevacizumabtreatmentfailureineyeswithdiabeticmaculaedema（DME）.Methods：Weenrolled7eyesof7patientswithDMEwhoreceivedranibizumabinjectionsfollowingbevacizumabtreatmentfailure.Best-correctedvisualacuity（BCVA）andcentralretinalthickness（CRT）accordingtospectral-domainOCTwereevaluatedbeforeandat1monthafterthelastbevacizumabinjectionandthefirstranibizumabinjection,respectively.Results：MeanCRTshowednosignificantchangeat1monthafterthelastbevacizumabtreatment（before：476.1±119.2；after：484.0±99.7μm）,buthaddecreasedsignificantly（p＝0.0156）at1monthafterthefirstranibizumabtreatment（before：520.1±82.1μm；after：343.3±96.8μm）.BCVAdidnotdiffersignificantlybetweenbeforeand1monthafterthelastbevacizumabandthefirstranibizumabtreatment.Conclusions：RanibizumabtherapywaseffectiveinreducingCRTineyesthathadfailedbevacizumabtherapy.Theresultssuggestthatswitchingbetweenanti-vascularendothelialgrowthfactordrugsmaybeusefulineyeswithDME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（2）：295.299,2016〕Keywords：糖尿病黄斑浮腫，抗VEGF薬，スイッチ療法，ベバシズマブ，ラニビズマブ．diabeticmacularedema,antiVEGFdrug,switchingtherapy,bevacizumab,ranibizumab.はじめに従来，糖尿病黄斑浮腫（diabeticmaculaedema：DME）はレーザー網膜光凝固，薬物療法，硝子体手術によって治療されてきたが，実臨床の場では治療困難な症例も散見された．そのような状況のなか，血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が糖尿病網膜症の硝子体内で濃度が上昇することが報告され，DMEの病因としても重要な役割を果たすことが明らかとなり1）．その後，多くの大規模臨床研究において抗VEGF薬のDMEに対する良好な治療成績が報告されている2.4）．わが国ではDME治療〔別刷請求先〕平野隆雄：〒390-8621長野県松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：TakaoHirano,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,3-1-1Asahi,Matsumoto,Nagano390-8621,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（135）295 における抗VEGF薬としてベバシズマブ（アバスチンR）が適用外使用ながら用いられていたが，ラニビズマブ（ルセンティスR），アフリベルセプト（アイリーアR）がそれぞれ平成26年2月と11月にDMEまで適用拡大され，DME治療における抗VEGF薬の選択肢は広がりつつある．DMEに先駆けて抗VEGF薬が認可された加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）では，近年，抗VEGF薬に対する反応不良例として，投与開始時から薬剤に反応しないnon-responder（無反応）5），治療開始当初は良好な効果がみられるが投与を繰り返すうちに効果が減弱するtachyphylaxis・tolerence（耐性）6）が報告されている．このような抗VEGF薬反応不良のAMD症例に対しては，抗VEGF薬を他の種類に変更するスイッチ療法の良好な成績が報告されている7）．今回，筆者らは，ベバシズマブ硝子体内投与（intravitrealbevacizumab：IVB）反応不良のDME症例においてラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumb：IVR）へのスイッチ療法の効果を検討したので報告する．I対象および方法2013年6月.2014年8月に信州大学附属病院でDMEに対し3回以上IVB施行するも反応不良のため，抗VEGF薬をラニビズマブへスイッチした症例で既報に準じ8），下記の選択基準を満たし除外基準を含まない患者を対象とした．選択基準：①20歳以上の2型糖尿病患者，②スペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoherencetomography：SD-OCT）による中心窩を中心とした直径1mmの網膜厚の平均である中心窩網膜厚（centralretinalthickness：CRT）が初回IVB治療前に350μm以上，③IVBを3回以上施行するも反応不良のためIVRへスイッチ．反応不良とはIVB後1カ月で.胞様黄斑浮腫や漿液性網膜.離を伴い，CRTがIVB初回治療前よりも20％以上の改善を認めない，もしくはCRTが350μm以上と定義した．除外基準：①本研究前の局所的もしくは全身的な抗VEGF療法の既往，②3カ月以内の何らかの網膜光凝固術・局所ステロイド治療の既往，③AMD・硝子体黄斑牽引・黄斑上膜・眼内炎症などDME以外に黄斑に影響を与える疾患の既往，④6カ月以内の白内障手術歴・時期を伴わない硝子体手術歴．⑤重症心疾患，脳血管障害，血液疾患，悪性腫瘍などの重篤疾患の既往．IVBはベバシズマブとして1回当たり1.25mgを0.05mlに調整し，4.6週ごとにCRTが350μm以上で投与するいわゆるPRN（ProReNata）投与で行った．最終IVBと初回IVRにおいて投与前と投与1カ月後のCRT，最高矯正視力（bestcorrectedvisualacuity：BCVA）について検討した．SD-OCTはCirrusHD-OCT（CarlZeissMeditec）を用い296あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016た．統計処理はGraphPadPrismRversion6（GraphPadSoftware）を用い，Wilcoxon符号順位和検定によるノンパラメトリック検定を行い危険率5％（p＜0.05）をもって有意差ありとした．なお，本研究は信州大学附属病院倫理委員会の承認を得て行った（臨床研究No.2256）II結果症例内訳は男性4例4眼，女性3例3眼，年齢60±11（平均±標準偏差）歳であった．IVB前のDME治療歴は網膜局所光凝固術が3.3±1.4回，局所ステロイド治療が2.0±1.1回であった．初回IVB前のCRTは566.1±93.8μmで投与1カ月後464.0±56.5μmと有意な減少を認めた（p＝0.0481）（図1a）．IVBによる治療期間中，治療前と比較してCRTは最高で平均161.3±86.8（53-300）μmの減少を認め，全症例においてCRTの改善では一定の治療効果がみられた．その後，IVB反応不良のためIVRへスイッチする直前の最終IVBのCRTは投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後484.0±99.7μmで有意差は認められなかった（p＝0.8125）（図1b）．初回IVRのCRTは投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）（図1c）．BCVA（logMAR）は初回IVBで統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.40±0.20,投与1カ月後0.32±0.14と改善傾向を認めた（p＝0.1875）（図2a）．最終IVBのBCVAは投与前0.35±0.31，投与1カ月後0.38±0.29と改善傾向なくむしろ悪化傾向を認めた（p＝0.5000）（図2b）．初回IVRでは統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.37±0.24,投与1カ月後0.30±0.21と改善傾向を認めた（p＝0.5625）（図2c）．なお，IVRへスイッチする前のIVB回数は平均で7.4±2.3回であった．また，最終IVBから初回IVRまでの平均期間は1.50±0.65（1.2.5）カ月であった．代表症例の経過を図3に示す．71歳，男性．2002年に糖尿病を指摘されるも放置．2009年より内服にて糖尿病治療を開始．2010年に右眼）汎網膜光凝固施行．その後，右眼）DME認めたため2012年当科初診．網膜局所光凝固術を5回，局所ステロイド治療を3回施行も浮腫の軽減認めなかったため，患者の同意を得たうえで2013年，初回IVBを施行．初回IVB前はCRT629μm,BCVA（少数）0.3であったが，投与1カ月後にはCRTが507μmと減少を認め，BCVA（少数）0.5まで改善を認めた（図3a,b）．その後，IVB6回行われるも徐々に治療効果が減弱し，最終IVB前はCRT637μm,BCVA（少数）0.4で，投与1カ月後にはCRT609μm,BCVA（少数）0.4と反応不良となった（図3c,d）．患者希望もあり，いったんIVBを中止．最終IVBより3カ月後に初回IVR施行したところCRTは628μmから285μmと減少を認め，BCVA（少数）も0.2から0.5へ改善を認めた（136） a：初回IVBb：最終IVBc：初回IVR800800800中心窩網膜厚（μm）＊2002002000投与前投与1カ月後0投与前投与1カ月後0＊投与前投与1カ月後中心窩網膜厚μm）図1初回IVB，最終IVB，初回IVR投与前後の中心窩網膜厚の変化a：初回IVBのCRTは投与前が566.1±93.8μm，投与1カ月後464.0±56.5μmと有意な改善を認めた（p＝0.0481）．b：最終IVBのCRTは投与前が476.1±119.2μm，投与1カ月後484.0±99.7μmで有意差は認められなかった（p＝0.8125）．c：初回IVRのCRTは投与前が520.1±82.1μm，投与1カ月後343.3±96.8μmと有意な改善を認めた（p＝0.0156）．a：初回IVBb：最終IVBc：初回IVR中心窩網膜厚（μm）6006006004004004001.0最高矯正視力（logMAR）最高矯正視力（logMAR）0.00.20.40.80.61.0最高矯正視力（logMAR）1.00.80.60.40.20.00.80.60.40.20.0投与前投与1カ月後投与前投与1カ月後投与前投与1カ月後図2初回IVB，最終IVB，初回IVR投与前後の最高矯正視力（logMAR）の変化a：初回IVBのBCVA（logMAR）は統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.40±0.20,投与1カ月後0.32±0.14と改善傾向を認めた（p＝0.1875）．b：最終IVBのBCVA（logMAR）は投与前0.35±0.31，投与1カ月後0.38±0.29と改善傾向なく，むしろ悪化傾向を認めた（p＝0.5000）．c：初回IVRのBCVA（logMAR）は統計学的に有意差は認められなかったが，投与前0.37±0.24,投与1カ月後0.30±0.21と改善傾向を認めた（p＝0.5625）．（図3e,f）．DMEの症状が安定したため，初回IVRから9対する良好な治療成績が報告されている2.4）．わが国ではカ月後に白内障手術を施行．計6回IVR施行し，初回IVR2014年2月にラニビズマブ（ルセンティスR）がDMEまでから12カ月後の最終受診時にはCRT261μm,BCVA（少数）保険適用が拡大される以前は，DME治療で保険適用のある1.2と良好な治療効果が得られており，今後もDMEの悪化抗VEGF薬が存在しなかったため，各施設の倫理委員会のを認めるようならIVRを施行する予定である（図3g）．承認を得たうえで，ベバシズマブ（アバスチンR）が適用外III考按使用ながら用いられていた．過去の大規模臨床研究の結果と同様に，実臨床の場でもDMEに対して良好な治療効果を示VEGFが眼内の血管新生や血管透過性亢進に深くかかわすことが多いIVBであったが，一方で治療抵抗性や治療効っていることが1994年に報告され1），その後登場した抗果の減弱といった問題も報告されるようになった9）．本研究VEGF薬については多くの大規模臨床研究においてDMEにでも7眼すべてにおいて初回IVB後1カ月の平均CRTは有（137）あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016297 1.21a629cd637631e628b511537609520526507456424f337332285266246262240297g261CRT（μm）BCVA（少数）白内障手術0.80.60.40.20002M4M6M8M10M12M14M16M18M20M1M3M5M7M9M11M13M15M17M19Mabcdefg図3代表症例の経過グラフの左縦軸はCRT（μm），右縦軸はBCVA（少数），横軸は初回IVBからの経過日数（月）を表す．.はIVBを△はIVRを表す．a：初回IVB投与前，CRT629μm,BCVA（少数）0.4．b：初回IVB投与後1カ月，CRT507μm,BCVA（少数）0.5．c：最終IVB投与前，CRT637μm,BCVA（少数）．d：最終IVB投与後1カ月，CRT609μm,BCVA（少数）0.4．e：初回IVR投与前，CRT628μm,BCVA（少数）0.2．f：初回IVR投与後1カ月，CRT285μm,BCVA（少数）0.5．g：最終受診時，CRT261μm,BCVA（少数）1.2.298あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016（138） 意に減少を認めたが，平均7.4回のIVB後，CRTは有意な減少を認めず反応不良となった．DMEに先駆けて抗VEGF薬が認可されたAMDでは，このような抗VEGF薬反応不良のAMD症例において，抗VEGF薬を他の種類に変更するスイッチ療法の良好な成績が報告されている7）．本研究でもIVB反応不良のDME症例7眼すべてにおいて初回IVRへスイッチすることにより1カ月後にCRTの有意な減少を認めた．IVB反応不良のDME症例においてIVRへのスイッチ療法が有効であることの詳細なメカニズムについては明らかになっていない．AMDでは抗VEGF薬治療中に効果が減弱し反応不良となる理由として，抗VEGF薬に対する中和抗体の産生，標的組織での脱感受性，標的組織でのVEGF産生亢進などが考えられている10）．同様の原因により本研究で対象としたDME症例においても，徐々にIVBに対して治療抵抗性となっていた可能性は高いと考えられる．また，KaiserらがIVB反応不良のAMD症例においてIVRへのスイッチ療法が有効な理由として，ラニビズマブがベバシズマブより分子量が小さく，VEGFへの親和性が高いためと考察しているように，Fc領域の有無といった両者の根本的な創薬デザインの相違も大きく影響していると考えられる11）．本研究は症例数が7症例と少なく，観察期間も短いため，今後，より多くの症例と長期間の観察が必要と思われる．また，ラニビズマブ反応不良症例において，ベバシズマブやアフリベルセプトなど他の抗VEGF薬へのスイッチ療法の効果についても検討する必要があると思われる．本研究では，ベバシズマブ反応不良となったDME症例において，ラニビズマブへのスイッチ療法が有効な症例があることが示唆された．DMEに対する抗VEGF療法において，反応不良例では一つの抗VEGF薬にこだわらず，抗VEGF薬を変更するスイッチ療法を選択肢の一つとして検討することは重要と考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19942）MichaelidesM,KainesA,HamiltonRDetal：Aprospectiverandomizedtrialofintravitrealbevacizumaborlasertherapyinthemanagementofdiabeticmacularedema（BOLTstudy）12-monthdata：report2.Ophthalmology117：1078-1086e1072,20103）NguyenQD,ShahSM,KhwajaAAetal：Two-yearoutcomesoftheranibizumabforedemaofthemAculaindiabetes（READ-2）study.Ophthalmology117：21462151,20104）DoDV,Schmidt-ErfurthU,GonzalezVHetal：TheDAVINCIStudy：phase2primaryresultsofVEGFTrap-Eyeinpatientswithdiabeticmacularedema.Ophthalmology118：1819-1826,20115）OtsujiT,NagaiY,ShoKetal：Initialnon-responderstoranibizumabinthetreatmentofage-relatedmaculardegeneration（AMD）.ClinOphthalmol7：1487-1490,20136）GasperiniJL,FawziAA,KhondkaryanAetal：Bevacizumabandranibizumabtachyphylaxisinthetreatmentofchoroidalneovascularisation.BrJOphthalmol96：14-20,20127）BakallB,FolkJC,BoldtHCetal：Aflibercepttherapyforexudativeage-relatedmaculardegenerationresistanttobevacizumabandranibizumab.AmJOphthalmol156：15-22e11,20138）HanhartJ,ChowersI：Evaluationoftheresponsetoranibizumabtherapyfollowingbevacizumabtreatmentfailureineyeswithdiabeticmacularedema.CaseRepOphthalmol6：44-50,20159）AielloLP,BeckRW,BresslerNMetal：Rationaleforthediabeticretinopathyclinicalresearchnetworktreatmentprotocolforcenter-involveddiabeticmacularedema.Ophthalmology118：e5-e14,201110）BinderS：Lossofreactivityinintravitrealanti-VEGFtherapy：tachyphylaxisortolerance?BrJOphthalmol96：1-2,201211）KaiserRS,GuptaOP,RegilloCDetal：Ranibizumabforeyespreviouslytreatedwithpegaptaniborbevacizumabwithoutclinicalresponse.OphthalmicSurgLasersImaging43：13-19,2012＊＊＊（139）あたらしい眼科Vol.33，No.2，2016299