あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科39（1）：100.104，2022c治療前のステロイド点眼使用歴による真菌性角膜炎の検討河内さゆり＊1坂根由梨＊2鳥山浩二＊3原祐子＊2白石敦＊2＊1愛媛県立中央病院眼科＊2愛媛大学医学部眼科学教室＊3松山赤十字病院眼科CReviewofFungalKeratitisinPatientsWithandWithoutTopicalSteroidAdministrationBeforeInitiatingTreatmentSayuriKouchi1）,YuriSakane2）,KojiToriyama3）,YukoHara2）andAtsushiShiraishi2）1）DepartmentofOphthalmology,EhimePrefecturalCentralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,MatsuyamaRedCrossHospitalC目的：真菌性角膜炎について，治療前のステロイド点眼使用の有無による傾向を検討する．方法：対象はC2008年1月.2019年C12月に愛媛大学医学部附属病院で治療した真菌性角膜炎C30例C30眼．抗真菌薬の治療開始前にステロイド点眼が使用されていた使用群と非使用群について，起炎菌，発病から抗真菌薬治療開始までの期間，治療開始から軽快までの期間，治療的角膜移植数を検討した．結果：非使用群はC11眼，使用群はC19眼で，使用群のC14眼は角膜炎発病前から，5眼は発病後から使用していた．起炎菌は非使用群が全例糸状菌で，使用群は酵母様真菌C8眼，糸状菌C11眼であった．治療開始までの期間は，非使用群C9.4±10.3日に比べ使用群はC39.1±61.4日と有意に遅かった（p＝0.002）．軽快までの期間も非使用群C36.7±32.7日，使用群C53.4±32.2日と使用群は長期化していた（p＝0.041）．治療的角膜移植数は，非使用群がC11眼中C2眼，使用群がC19眼中C5眼で有意差はなかったが，使用群のみでは発病後から使用の症例はC5眼中C4眼と治療的角膜移植に至る割合が有意に高かった（p＝0.006）．結論：治療開始前にステロイド点眼を使用している患者では，所見がマスクされることで診断や治療開始が遅れ，治療が長期化する可能性がある．真菌性角膜炎発病後からのステロイド点眼使用は，治療的角膜移植に至る率を高めるため注意が必要である．CPurpose：ToCexamineCtheCcharacteristicsCofCtheCfungalkeratitis（FK）inCpatientsCwithCandCwithoutCtopicalCste-roidCadministrationCbeforeCinitialCtreatment.CSubjectsandmethods：ThirtyCpatientsCdiagnosedCwithCFKCatCEhimeCUniversityHospitalbetweenJanuary2008toDecember2019werereviewedandclassi.edintotwogroups：ste-roidCusegroup（GroupS：n＝19Cpatients）andCsteroidCnon-usegroup（GroupCN：n＝11patients）.CBetweenCtheCtwoCgroups,wecomparedthecausativefungi,theperiodfromFKonsetCtomedicaltreatment,theperiodfrominitiatingCtreatmentCtoCimprovement,CandCtheCnumberCofCtheCcasesCthatrequiredCpenetratingCkeratoplasty（PKP）.CResults：InCGroupCS,CtheCcausativeCfungusCwasCyeast-likeCfungiCinC8CpatientsCandC.lamentousCfungiCinC11Cpatients,CwhileCinCGroupCN,CtheCcausativeCfungusCwasC.lamentousCfungiCinCallC11patients.CTheCperiodCfromCFKConsetCtoCmedicalCtreat-mentCandCfromCinitiatingCtreatmentCtoCimprovementCwereCbothCsigni.cantlyClongerCinCGroupCSCthanCinCGroupCN.CTwoCpatientsCinCGroupN（18.2％）andC5CpatientsCinCGroupS（26.3％）underwentCPKP.CConclusion：PatientswithFKCwhoCuseCtopicalCsteroidsCmayChaveCaClongerCtreatmentCperiodCdueCtoCdelayedCdiagnosisCandCtreatment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（1）：100.104,C2022〕Keywords：真菌性角膜炎，ステロイド，酵母様真菌，糸状菌．fungalkeratitis,topicalsteroid,yeast-likefungi,.lamentousfungi.Cはじめにる重篤な症例も少なくない．真菌性角膜炎の原因としては，真菌性角膜炎は難治性であり，治療期間が長期にわたるこ植物などによる外傷，ステロイド点眼の使用，コンタクトレとも多く，最終的に治療的角膜移植など手術加療を必要とすンズの装用などがおもなものとしてあげられる1.4）．とくに〔別刷請求先〕河内さゆり：〒790-0024愛媛県松山市春日町C83愛媛県立中央病院眼科Reprintrequests：SayuriKouchi,DepartmentofOphthalmology,EhimePrefecturalCentralHospital,83Kasugamachi,Matsuyama-city,Ehime790-0024,JAPANCステロイド点眼は真菌性角膜炎を発病後も診断の遅れや診断の誤りから使用を継続されているケースがあり，角膜炎の重篤化につながり，治療に難渋することがある．日本眼感染症学会による真菌性角膜炎に関する多施設共同研究では，予後不良因子としてステロイドの使用は有意ではなかった5）が，別の報告では糖尿病またはステロイド点眼使用歴のある症例では手術加療に至ることが多かったという報告6）や，ステロイド点眼が真菌性角膜炎の重症度に関する因子の一つであったという報告7）がなされている．そこで，今回筆者らは愛媛大学医学部附属病院（以下，当院）で検鏡または培養検査で真菌性角膜炎と診断され治療した症例について，治療が開始されるまでのステロイド点眼使用の有無を調査し，それぞれの背景，使用されたステロイド点眼の種類と使用期間，起炎菌，発病から治療開始までの期間，軽快までの期間，治療的角膜移植数について検討した．CI対象および方法2008年C1月.2019年12月に当院で入院加療を行った，検鏡または培養検査で真菌性角膜炎と診断されたC30例C30眼（男性C9眼，女性C21眼，平均年齢C72.4C±11.6歳）を対象とした．基本的な治療方針としては，糸状菌ではボリコナゾール点眼とナタマイシン眼軟膏を併用し，全身投与としてボリコナゾールもしくはイトリコナゾールの内服・静注を行った．難治例ではミカファンギン点眼やアムホテリシンCB点眼など他の抗真菌薬点眼も併用した．酵母様真菌ではボリコナゾール点眼とナタマイシン眼軟膏の併用，もしくはボリコナゾール点眼またはミカファンギン点眼を単独使用し，重症例では全身投与としてボリコナゾールもしくはイトリコナゾールの内服・静注を行った．治療初期はC1.2時間ごとの頻回点眼を行い，所見の改善に伴って点眼回数を漸減し，ほぼ鎮静化した段階でC4回まで点眼回数を減らし，再燃がないことを確認して投薬終了とした．検討方法は，対象を抗真菌薬による治療が開始されるまでステロイド点眼を使用していた群（使用群）と使用していなかった群（非使用群）のC2群に分け，発病の背景，使用していたステロイド点眼の種類と，病後からステロイド点眼を中止するまでの期間，起炎菌，発病から抗真菌薬治療開始までの期間，治療開始から軽快までの期間，治療的角膜移植に至った症例数について検討した．軽快の定義は，前述の当院での治療方針から，抗真菌薬点眼がすべてC4回以下に減量されるまでとし，治療的角膜移植に至った症例は除外とした．CII結果対象のうち，ステロイド点眼非使用群はC11眼，使用群は19眼であった．性別は非使用群が男性C4眼，女性C7眼，使用群は男性C5眼，女性C14眼であり，平均年齢は非使用群74.7±10.6歳，使用群C71.0C±12.2歳であった．ステロイド点眼使用群のうちC14眼は角膜炎発病前からステロイド点眼を使用しており，5眼は発病後から使用を開始していた．発病の背景としては，非使用群は農作業中の外傷がC8眼ともっとも多く，コンタクトレンズ装用がC2眼，兎眼がC1眼であった．使用群では角膜炎発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，角膜移植後がC2眼，他の内眼手術後がC4眼と術後点眼として使用されていた症例が多く，他は周辺部角膜潰瘍がC2眼，Stevens-Johnson症候群がC1眼，円板状角膜実質炎C1眼，ぶどう膜炎C1眼，角膜内皮炎C1眼，睫毛乱生1眼，麦粒腫C1眼であった．発病後から使用開始していたC5眼では，外傷後の消炎目的がC2眼，ヘルペス性角膜炎疑いでの処方がC2眼，周辺部角膜潰瘍疑いでの処方がC1眼であった（表1）．また，発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，14眼中C13眼で抗菌薬点眼が併用されていた．使用されていたステロイド点眼の種類は，0.1％ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム点眼（以下，BM）がC12眼，0.1％フルオロメトロン点眼（以下，FM）がC7眼で，真菌性角膜炎を発病してからステロイド点眼使用を中止するまでの期間は平均C30.9C±60.5日であった（表2）．起炎菌の検討では，非使用群は全例が糸状菌であり，Fusarium属がC7眼ともっとも多く，ついでCColletotrichum属がC3眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例がC1眼であった．使用群では発病前からステロイド点眼を使用していた症例ではCCandidaalbicansが5眼，Candidaparapsilosisが3眼，Fusarium属1眼，Alternaria属1眼，Penicillium属1眼，Paecilomyces属1眼，Beauveria属C1眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例C1眼で，約半数が酵母様真菌であった．一方，発病後からステロイド点眼を開始していた症例は5眼とも糸状菌であり，Fusarium属がC2眼，Alternaria属1眼，Aspergillus属C1眼，検鏡でのみ糸状菌が検出された症例がC1眼であった（図1）．発病から抗真菌薬治療が開始されるまでの期間は，非使用群が平均C9.4C±10.3日であったのに比べ，使用群では平均C39.1±61.4日と治療開始が有意に遅かった（p＝0.002，Wil-coxon順位和検定）．使用群のうち発病前から使用していた症例と発病後からの症例では有意差はみられなかった（p＝0.199，Wilcoxon順位和検定）（表3）．治療開始から軽快するまでの期間は，非使用群は平均C36.7±32.7日，使用群は平均C53.4C±32.2日で，使用群のほうが有意に軽快までの期間が長かった（p＝0.041，Wilcoxon順位和検定）．使用群のうち発病前から使用の症例と発病後から使用の症例では，軽快までの期間に有意差はみられなかった（p＝0.894，Wilcoxon順位和検定）（表4）．また，使用されたステロイドの種類による軽快までの期間は，BM群が平均C47.4C±12.8日，FM群が平均C60.3C±46.8日で有意差は表1発病の背景非使用群（11眼）使用群（19眼）発病前から使用（14眼）発病後から使用（5眼）農作業中の外傷8眼コンタクト関連2眼兎眼1眼角膜移植後2眼内眼手術後4眼周辺部角膜潰瘍2眼Stevens-Johnson症候群1眼円板状角膜実質炎1眼ぶどう膜炎1眼角膜内皮炎1眼睫毛乱生1眼麦粒腫1眼農作業中の外傷2眼ヘルペス角膜炎疑い2眼周辺部角膜潰瘍疑い1眼表2ステロイド点眼の種類と使用期間ステロイド点眼の種類発病から使用中止までの期間0.1％BM12眼C30.9±60.5日（1.266日）0.1％FM7眼BM：ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム，FM：フルオロメトロン．表3発病から治療開始までの期間ステロイド点眼治療開始までの期間p値非使用群（11眼）C9.4±10.3日（3.39日）C0.002使用群（19眼）C39.1±61.4日（5.266日）発病前から（14眼）C41.8±72.4日（5.266日）C0.199発病後から（5眼）C32.0±14.1日（11.47日）Wilcoxon順位和検定．非使用群使用群（発病前から）使用群（発病後から）糸状菌（検鏡）Beauveria属糸状菌（検鏡）1眼Pencillium属1眼1眼1眼1眼図1起炎菌起炎菌は非使用群では全例が糸状菌であった．使用群では，角膜炎発病前からステロイド点眼を使用していた症例は，半数以上が酵母様真菌であったが，発病後から使用を開始した症例は全例糸状菌であった．表4治療開始から軽快までの期間ステロイド点眼軽快までの期間p値非使用群（9眼）C36.7±32.7日（7.112日）使用群（14眼）C53.4±32.2日（18.148日）C0.041発病前から（13眼）C53.3±33.7日（18.148日）C0.894発病後から（1眼）55日Wilcoxon順位和検定．みられなかった（p＝0.866，Wilcoxon順位和検定）．軽快後に再度悪化し，治療を強化した症例はなかった．発病から抗真菌薬治療開始までの期間と，治療開始から軽快するまでの期間には有意な相関（r＝0.54，p＝0.012,Spearman順位相関係数）がみられ，治療開始が遅れるほど軽快まで時間がかかっていることが示された（図2）．発病からステロイド点眼を中止するまでの期間と軽快までの期間には，相関はみられなかった（r＝.0.12，p＝0.704，Spear-man順位相関係数）．治療的角膜移植に至ったケースは，非使用群ではC11眼中2眼（18.2％），使用群ではC19眼中C5眼（26.3％）であり，非使用群と使用群に有意差はみられなかった（p＝1.000，Fisher正確検定）（図3）．起炎菌は全例が糸状菌であった．使用群のうち角膜炎発病後から使用開始した症例と発病前か治療開始から軽快まで（日）160140120100806040200＊p＝0.012，Spearman順位相関係数図2治療開始までと軽快までの期間発病から抗真菌薬治療開始までの期間と，治療開始から軽快するまでの期間には有意な相関がみられた（r＝0.54，p＝0.012，Spearman順位相関係数）．非使用群と使用群の治療的角膜移植数使用群内の治療的角膜移植数非使用群使用群使用群（発病前から）使用群（発病後から）治療的移植あり治療的移植なし1眼（7.1％）1眼（20.0％）図3治療的角膜移植数非使用群と使用群において，治療的角膜移植に至った症例の割合に有意差はみられなかった（p＝1.000，Fisher正確検定）．使用群内のみで検討すると，発病前から使用していた症例より発病後からステロイド点眼を開始した症例では，治療的角膜移植に至る割合が有意に高かった（p＝0.006，Fisher正確検定）．ら使用していた症例を比較すると，発病前から使用していた症例で治療的角膜移植に至ったのはC14眼中C1眼（7.1％）だったのに比し，発病後から使用開始した症例ではC5眼中C4眼（80.0％）と，治療的角膜移植に至った割合が有意に高かった（p＝0.006，Fisher正確検定）（図3）．使用されたステロイド点眼の種類による治療的角膜移植の割合は，BM群が12眼中3眼（25.0％），FM群が7眼中2眼（28.6％）で有意差はみられなかった（p＝1.000,Fisher正確検定）．CIII考按真菌性角膜炎には大きく分けて糸状菌によるものと，酵母様真菌によるものがあり，おもな誘因として糸状菌によるものは植物などによる外傷が，酵母様真菌によるものはステロイド点眼の使用による免疫力低下があげられ，石橋らは前者を「農村型」，後者を「都市型」と区分して考えることを以前から提唱している8）．今回の検討でもステロイド点眼非使用群と，使用群のうち発病後からステロイド点眼を始めた症例は，全例が糸状菌による感染であり，発病の背景としても農作業中の外傷が最多であった．一方，使用群のうち発病前からステロイド点眼を使用していた症例では，起炎菌の半数以上が酵母様真菌と都市型の病型を示し，またC14眼中C13眼で抗菌薬点眼が併用されていた．酵母様真菌は眼表面の常在菌の一つであり，ステロイド点眼による免疫力低下に抗菌薬点眼による結膜.の菌叢の変化が重なって，感染を惹起した可能性が考えられた．発病から抗真菌薬での治療が開始されるまでの期間を，非使用群と使用群で比較すると，使用群のほうが有意に治療開始まで時間がかかっており，ステロイド点眼の影響で充血や浸潤などの炎症所見がマスクされたことが，診断を困難にして治療を遅らせた可能性が考えられる．また，治療開始から軽快までの期間も，非使用群より使用群のほうが有意に長く，発病から治療開始までの期間と治療開始から軽快までの期間には相関がみられた．ステロイドを使用すると数日でも菌糸の発育が著明になるという報告9）もあり，ステロイド点眼の影響による診断の遅れが，治療開始の遅れと菌糸の発育をもたらし，治療期間が長期化したのではないかと考えられた．治療的角膜移植に至った症例の割合は，非使用群と使用群で有意差はみられず，ステロイド点眼の使用の有無による差はなかった．しかし，非使用群は酵母様真菌の症例がC19眼中C8眼あり，酵母様真菌は糸状菌に比べ薬剤感受性が良好であるという報告10）や，今回治療的角膜移植に至った症例の起炎菌は全例とも糸状菌であったことから，起炎菌の違いにより予後に差が出にくくなった可能性がある．使用群内のみで検討すると，発病前からステロイド点眼を使用していた症例は半数以上が酵母様真菌による感染であり，治療的角膜移植はC14眼中C1眼のみであったのに比べ，発病後から使用開始されていた症例は全例が糸状菌感染で，治療的角膜移植が5眼中C4眼と非常に予後不良で有意差がみられた．この発病後からステロイド点眼を使用開始されていたC5眼のうちC2眼は，外傷後の消炎目的で処方されており，安易なステロイドの処方が重篤な結果をもたらしたといえる．残りのC3眼はヘルペス角膜炎や周辺部潰瘍の診断のもとに治療をされており，真菌性角膜炎が比較的まれで一般的な診療ではなじみの少ない疾患であり，診断が困難なことが一因であったと考えられる．治療がなかなか奏効しない，治療に抵抗する角膜炎では，真菌性角膜炎の可能性も考慮するべきであり，ステロイド点眼を処方する際は注意が必要である．使用されていたステロイド点眼の種類は，BMとCFMのC2種類があった．BMはステロイドの力価が高く眼内移行性もよい11）ため，ステロイド点眼としては強めの効果があると考えられており，一方CFMは角膜への浸透性が低い12）ことから比較的弱めであるといわれている．しかし，両群の軽快までの期間や治療的角膜移植に至った割合に有意差はなく，発病からステロイド点眼を中止するまでの期間と軽快までの期間にも相関はみられなかった．以上の結果から，ステロイドの種類や投与期間にかかわらず，ステロイド点眼の使用にはリスクがある可能性が示唆された．また，今回の検討では重症度の指標として，軽快までの期間と治療的角膜移植の有無を用いており，各症例の病巣の範囲や深度，所見，治療経過などの面からは検討していない．今後さらに詳しく分析していくことで，新たな知見が得られるかもしれない．結論として，植物などの外傷やステロイド点眼と抗菌薬点眼が併用されている患者の角膜炎では，真菌性角膜炎を常に意識しておく必要がある．とくにステロイド点眼を使用している場合では，炎症所見がマスクされることで診断と治療開始が遅れ，結果として治療期間が長期化する可能性がある．感染後からのステロイド点眼使用は，重篤化し治療的角膜移植に至る可能性を高めるため，感染が疑われる場合の安易なステロイド処方は厳に避けるべきである．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）GalarretaCDJ,CTuftCSJ,CRamsayCACetal：FungalCkeratitisCinLondon：microbiologicalandclinicalevaluation.CorneaC26：1082-1086,C20072）GargP：Fungal,CMycobacterial,CandCNocardiaCinfectionsandtheeye：anupdate.EyeC26：245-251,C20123）UrseaCR,CLindsayCAT,CFengCMTCetal：Non-traumaticCAlternariakeratomycosisinarigidgas-permeablecontactClenspatient.BrJOphthalmolC94：389-390,C20104）YildizEH,HareshA,HammersmithKMetal：AlternariaandCpaecilomycesCkeratitisCassociatedCwithCsoftCcontactClenswear.CorneaC29：564-568,C20105）井上幸次，大橋裕一，鈴木崇ほか：真菌性角膜炎に関する多施設共同前向き観察研究.患者背景・臨床所見・治療・予後の現況．日眼会誌120：5-16,C20166）山本昇伯，石井美奈，門田遊ほか：久留米大学病院における真菌性角膜炎の検討．臨眼67：1879-1883,C20137）DanCJ,CZhouCQ,CZhaiCHCetal：ClinicalCanalysisCofCfungalCkeratitisinpatientswithandwithoutdiabetes.PLoSOneC13：e0196741,C2018）石橋康久，徳田和央，宮永嘉隆：角膜真菌症のC2病型．臨眼51：1447-1452,C19979）金井淳，沖坂重邦：角膜真菌症の病理．眼科C25：651-660,C198310）砂田淳子，浅利誠志，井上幸次ほか：真菌性角膜炎に関する多施設共同前向き観察研究.真菌の同定と薬剤感受性検査について．日眼会誌120：17-27,C201611）WatsonCFG,CMcGheeCCN,CMidgleyCJMCetal：PenetrationCoftopicallyappliedbetamethasonesodiumphosphateintohumanaqueoushumor.EyeC4：603-606,C199012）KupfermanCA,CLeibowitzHM：PenetrationCofC.uoro-metholoneintothecorneaandaqueoushumor.ArchOph-thalmolC93：425-427,C1975＊＊＊

《原著》あたらしい眼科38（6）：719.724，2021c非感染性ぶどう膜炎に対するアダリムマブ使用例の後方視的検討伊沢英知＊1,2田中理恵＊2小前恵子＊2中原久恵＊2高本光子＊3藤野雄次郎＊4相原一＊2蕪城俊克＊2,5＊1国立がん研究センター中央病院眼腫瘍科＊2東京大学医学部附属病院眼科＊3さいたま赤十字病院眼科＊4JCHO東京新宿メディカルセンター眼科＊5自治医科大学附属さいたま医療センター眼科CRetrospectiveStudyof20CasesAdministeredAdalimumabforUveitisHidetomoIzawa1,2）C,RieTanaka2）,KeikoKomae2）,HisaeNakahara2）,MitsukoTakamoto3）,YujiroFujino4）,MakotoAihara2）andToshikatsuKaburaki2,5）1）DepartmentofOphthalmicOncology,NationalCancerCenterHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoHospital,3）DepartmentofOphthalmology,SaitamaRedCrossHospital,4）DepartmentofOphthalmology,JCHOShinjukuMedicalCenter,5）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenterC目的：非感染性ぶどう膜炎にアダリムマブ（以下，ADA）を用いた症例の臨床像を検討した．対象および方法：既存治療に抵抗性の非感染性ぶどう膜炎にCADAを投与したC20例．診療録より併用薬剤，ぶどう膜炎の再発頻度，有害事象を後ろ向きに検討した．結果：Behcet病C7例では，ADA導入により再発頻度がC5.1回/年からC1.6回/年に減少した．シクロスポリンはC3例中C2例で減量され，コルヒチンもC3例全例で減量が可能であった．Behcet病以外のぶどう膜炎C13例では，再発頻度はC2.7回/年からC0.8回/年に減少した．プレドニゾロンは全例で使用されており全例で減量が可能であった．シクロスポリンはC4例全例で中止可能であった．Cb-Dグルカン上昇の有害事象を起こしたC1例でADAを中止した．結論：ADA導入によりCBehcet病，他のぶどう膜炎ともに再発頻度が減少し，併用薬剤の減量が可能であった．CPurpose：Toexaminetheclinicaloutcomesofadalimumab（ADA）administrationin20casesofnon-infectiousuveitis（NIU）C.SubjectsandMethods：Inthisretrospectivestudy,weexaminedthemedicalrecordsof20patientswhoCwereCadministeredCADACatCtheCUniversityCofCTokyoCHospitalCforCrefractoryCNIUCresistantCtoCexistingCtreat-ments,andinvestigatedthefrequencyofrelapseofuveitis,concomitantmedications,andadverseevents.Results：CIn7casesofBehcet’sdisease（BD）C,ADAadministrationreducedthefrequencyofrelapsefrom5.1times/yearto1.6times/year.In2of3cases,concomitantcyclosporine（CYS）dosagescouldbereduced,andthoseofcolchicinecouldbereducedinall3patients.In13casesofNIUotherthanBD,thefrequencyofrelapsedecreasedfrom2.7times/yearCtoC0.8Ctimes/year.CPrednisoloneCwasCusedCinCallCcases,CandCtheCdosagesCcouldCbeCreducedCinCallCcases.CCYSwasusedin4cases,andcouldbediscontinuedinallcases.Onepatientsu.eredanadverseeventofserumb-D-glucanelevation,andADAwasdiscontinued.Conclusion：UsingADA,thefrequencyofrelapseandthedoseofconcomitantmedicationsweredecreasedinpatientswithBDandtheotherNIU.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C38（6）：719.724,C2021〕Keywords：アダリムマブ，ぶどう膜炎，後ろ向き研究，ステロイド，インフリキシマブ．adalimumab,Cuveitis,Cretrospectivestudy,steroid,in.iximab.Cはじめに節症性乾癬，強直性脊椎炎，若年性特発性関節炎，Crohnアダリムマブ（adalimumab：ADA）は完全ヒト型抗病，腸管型CBehcet病，潰瘍性大腸炎に対して適用されていCTNFa抗体製剤であり以前よりわが国でも尋常性乾癬，関たがC2016年C9月より既存治療で効果不十分な非感染性の中〔別刷請求先〕伊沢英知：〒113-8655東京都文京区本郷C7-3-1東京大学医学部附属病院眼科Reprintrequests：HidetomoIzawa,DepartmentofOphthalmology,TheUniversityofTokyoHospital,7-3-1Hongou,Bunkyo-ku,Tokyo113-8655,JAPANC表1Behcet病症例まとめADA再発回数（/年）PSL量（mg）CYS量（mg）IFX量COL量（mg）観察投与CNo.年齢性別期間期間CADA最終CADA最終CADA最終CADA最終CADA最終副作用（月）（月）投与前観察時投与前観察時投与前観察時投与前観察時投与前観察時1C53CM6127C15C7C0C0C125C1755mg/kg/5週C0C0C0なしC236F5926200000C0C010.5なしC3C59F3625C7.63C10C7.50C0C0C0C1C0.5なしC4C64F6624C4C1C0C0140100C0C0C0C0なしC5C51CM29121C1C0C0C0C0C05mg/kg/6週C0C0C0なしC6C29M9718C3C0C10C1200C75C0C0C0.5C0なしC745F1211300000C0C000なし平均C48.1C88.9C21.7C5.1C1.6C2.9C1.2C66.4C50.0C0.4C0.1標準偏差C11.5C86.0C5.2C4.5C2.4C4.5C2.6C79.6C64.1C0.4C0.2CM：男性，F：女性，ADA：アダリムマブ，PSL：プレドニゾロン，CYS：シクロスポリン，IFX：インフリキシマブ，COL：コルヒチン．表2Behcet病以外の非感染性ぶどう膜炎症例まとめADA再発回数（/年）PSL量（mg）CYS量（mg）MTX量（mg/週）観察投与CNo.病名年齢性別患眼期間期間CADA最終CADA最終CADA最終CADA最終副作用（月）（月）投与前観察時投与前観察時投与前観察時投与前観察時8サルコイドーシス組織診断群C41CF両139C80C2C3C15C11C0C0C0C0なしC9サルコイドーシス組織診断群C77CM両C63C23C2C0C12.5C7C0C0C0C8なしC10サルコイドーシス組織診断群58CF両7317C1C1C6C5C0C0C0C0なしC11サルコイドーシス疑いC50CM両35C30C2.4C0C25C2C0C0C0C0なし発熱，CRP上昇C12サルコイドーシス疑いC70CM右74C12C2C0C12.5C9C150C0C0C0CbDグルカン上昇C13Vogt-小柳-原田病C44CM両C66C30C2C1C16C7.5C320C0C8C0なしC14Vogt-小柳-原田病C33CM両15C12C6C4C10C9C0C0C0C0なしC15Vogt-小柳-原田病C52CM両97C10C3C0C12.5C3C0C0C0C0なしC16CrelentlessCplacoidCchorioretinitisC35CF両C39C22C4C0C15C0C200C0C0C0なしC17CrelentlessCplacoidCchorioretinitisC23CM両C26C18C1.5C0C14C0C150C0C0C0なしC18多巣性脈絡膜炎C46CF両3425C4.5C0C10C0C0C0C0C0なしC19小児慢性ぶどう膜炎C15CM両43C24C0C0C5C0C0C0C8C14なしC20乾癬によるぶどう膜炎C79CM両18C17C5C1C15C0C0C0C0C0なし平均C47.9C55.5C24.6C2.7C0.8C13.0C4.1標準偏差C18.8C33.7C17.2C1.6C1.2C4.8C4.0M：男性，F：女性，ADA：アダリムマブ，PSL：プレドニゾロン，CYS：シクロスポリン，MTX：メトトレキサート，CRP：C反応性蛋白．間部，後部または汎ぶどう膜炎に対して保険適用となった．ADAの非感染性ぶどう膜炎の有効性については，国際共同臨床試験により，ぶどう膜炎の再燃までの期間がプラセボ群では中央値C13週間であったのに対しCADA投与群では中央値C24週間と有意に延長すること1），平均CPSL量がC13.6Cmg/日からC2.6Cmg/日に減量可能であったこと2），活動性症例ではC60％に活動性の鎮静がみられた2）ことが確かめられている．また，非感染性ぶどう膜炎の個々の疾患におけるCADAの有効性も報告されている．Fabianiらは難治性のCBehcet病ぶどう膜炎C40例にCADAを使用し，眼発作頻度の減少を報告している3）．Erckensらはステロイドならびにメトトレキサート（methotrexate：MTX）内服で炎症の残るサルコイドーシスC26症例に対してCADA使用し，脈絡膜炎症所見の消失や改善，黄斑浮腫の消失や改善，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）投与量の減量が多くの症例で得られたことを報告している4）．さらにCCoutoらは遷延型のCVogt・小柳・原田病（Vogt-Koyanagi-Haradadisease：VKH）14例に使用し，PSL投与量の減少を報告している5）．このように近年非感染性ぶどう膜炎に対するCADAの有効性の報告が蓄積されつつある．一方，わが国でも非感染性ぶどう膜炎に対するCADAの治療成績や臨床報告が散見されるが6.11），いまだ多数例での治療成績の報告は少ないのが現状である．今回，東京大学病院（以下，当院）で非感染性ぶどう膜炎に対しCADAを使用したC20例の使用経験について報告する．CI対象および方法対象は当院にて非感染性ぶどう膜炎にCPSL，シクロスポリン（ciclosporin：CYS），コルヒチン（colchicine：COL），インフリキシマブ（infliximab：IFX）で治療したが再燃した症例で，炎症をコントロールする目的または併用薬剤の減量目的で保険収載後CADA投与を開始した症例C20例（男性C12例，女性C8例，平均年齢C49.2C±16.0歳）である．診療録より性別，年齢，原疾患，経過観察期間，ADA導入時の免疫抑制薬の投与量，最終観察時の免疫抑制薬の投与量，ADA導入前後C1年間のぶどう膜炎の再燃回数（両眼性はC2回と計測），有害事象について後ろ向きに検討した．原因疾患の内訳はCBehcet病C7例（疑いC1例含む），サルコイドーシスC5例（国際治験参加後一度中止したが，再度開始したC1例含む），CVKH3例，relentlessCplacoidchorioretinitis（RPC）2例，多巣性脈絡膜炎（multifocalchoroiditis：MFC）1例，乾癬性ぶどう膜炎C1例，若年性特発性関節炎C1例である．本研究での症例選択基準として，保険収載前に当院で国際治験として開始された症例は除外している．ADAの投与方法は投与前の全身検査，アレルギー膠原病内科での診察によりCADA導入に問題がないと確認したのち，初回投与からC1週間後に40mg投与，その後は2週間ごとにC40mg投与を行った．ただし，Behcet病完全型のC1症例（症例7）は腸管CBehcet病を合併した症例で，発熱，関節痛などの全身症状が安定しないため，ADA導入C4カ月後に内科医の判断でC2週間ごと80Cmg投与に増量となっている．併用した免疫抑制薬は眼所見，全身症状やCC反応性蛋白（C-reactiveprotein：CRP）などの血液検査データをみながら，可能な症例については適宜減量を行った．また経過中ぶどう膜炎再燃時には適宜ステロイドの結膜下注射あるいはTenon.下注射を併用した．重篤な再燃を繰り返す場合には併用中の免疫抑制薬の増量を適宜行った．本研究はヘルシンキ宣言および「ヒトを対象とする医学系研究に関する倫理指針」を遵守しており，この後ろ向き研究は，東京大学医学部附属病院倫理委員会により承認されている（UMINID：2217）．CII結果まずCBehcet病C7症例のまとめを表1に示す．4名が女性，平均年齢はC48.1歳，全観察期間は平均C88.9カ月，ADA導入から最終観察までは平均C21.7カ月であった．ADA使用前1年間の再発回数は平均C5.4C±4.5回であったのに対し，開始後C1年の平均再発回数はC1.6C±2.4回と減少がみられた．また，ADA使用後に再発のあった症例はC3例であり，いずれの症例でも再発部位に変化はみられなかった．PSLは全身症状に対してC2例で内科より使用されていたが，2例とも減量が可能であった．CYSはC3例で使用されており，2例では減量が可能であったがC1例で増量している．IFXからの切り替え例はC2例であった．COLはC3例で使用していたが，全例で減量が可能であった．また，ADAによると考えられる有害事象はなかった．なお症例C7は前述のとおりぶどう膜炎の活動性は安定していたが，全身症状のコントロールのため内科医の判断でCADAがC1回C80Cmg投与へ増量されている．つぎにCBehcet病以外のぶどう膜炎C13症例のまとめを表2に示す．4名が女性，平均年齢はC48歳，全観察期間は平均55.5カ月，ADA導入から最終観察までは平均C24.6カ月であった．ADA導入前C1年間の再発頻度は平均C2.7C±1.6回であったのに対し，導入後には平均C0.8C±1.2回と減少がみられた．使用後再発をきたした症例はC5例あったが発作部位の変化や発作の程度には変化はみられなかった．PSLはCADA導入前には全例で使用されており，平均C13.0C±4.8Cmg内服していたが，導入後最終観察時にはC4.1C±4.0Cmgまで減量できており，5例は中止可能であった．CYSはC4例で使用されていたが，全例中止可能であった．MTXはCADA導入前C2例で使用されていたが，1例で中止可能であった．ADA導入後にCMTXを開始されたC1例（症例9）は，導入C8カ月後に全身倦怠感，多発関節痛を発症し，リウマチ性多発筋痛症の併発と診断された症例で，内科医の判断でCMTX8Cmg/週を開始された．リウマチ性多発筋痛症の発症とCADAとの因果関係は否定的である，と内科医は判定している．また，MTXを増量したC1例（症例C19）は関節症状に対し内科から増量となっている．有害事象としては，症例C5ではCADA導入後C2週間で発熱，CRP，Cb-Dグルカンの上昇を認め，当院内科の判断で中止となっている．以上をまとめると，Behcet病およびその他の非感染性ぶどう膜炎の両群において，ADA導入前C1年間と比較して，入後C1年間にはぶどう膜炎の再発回数の減少がみられた．また，PSL，CYS，COLなどの併用免疫抑制薬の投与量についても，両群とも多くの症例で減量が可能であった．CIII考按本研究では，当院で治療中の非感染性ぶどう膜炎のうち，既存治療で効果不十分あるいは免疫抑制薬の減量が必要なためCADAを導入した症例の治療成績を後ろ向きに検討した．その結果，Behcet病およびCBehcet病以外のぶどう膜炎いずれの群においても，ADA導入後にはぶどう膜炎の再発回数はおおむね減少し，免疫抑制薬の平均投与量も両群とも減少していた．ADA導入前後C1年間の再発頻度については，20例中減少がC17例，増加がC1例，不変が2例であった（表1,2）．FabianiらはC40例のCBehcet病患者に対してCADAを使用し，再発頻度がC1人あたりC2.0回/年からC0.085回/年に著明に減少したと報告している3）．今回筆者らが検討したCBehcet病症例では，再発頻度は平均C5.4回/患者・年からC1.6回/患者・年に減少していたが，既報と比較すると効果は限定的であった．この理由として，今回の症例はCADA導入前の再発頻度が既報3）よりも高く，より活動性の高い症例が多かったことが原因ではないかと推測する．一方，サルコイドーシスぶどう膜炎に対するCADA使用については，ErckensらがCPSL内服ならびにCMTX内服で眼内炎症が残る，あるいは内服を継続できない症例C26例に対してCADAを使用し，12カ月間でぶどう膜炎の再発はなく，PSL投与量はCADA導入C6カ月目の時点で導入前の中央値20Cmg/日からC4Cmg/日まで減量できた，と報告している4）．今回のサルコイドーシス症例は，5例中C2例にぶどう膜炎の再発を認め，PSL投与量の中央値は投与開始前C13Cmg/日から最終観察時にはC7Cmg/日に減量できていた．既報と比べてやや成績は不良であった．一方，CoutoらはCVKH14例に対してCADAを導入し，投与前のCPSL内服量は平均C36.9Cmg/日であったが，導入後C6カ月でC4.8Cmg/日にまで減少可能であったと報告している5）．今回の筆者らのCVKH症例では，導入前のCPSL使用量C12.8±2.5Cmgから最終観察時にはC6.5C±2.5Cmgまで減量することができていた．過去の報告と比べてCADA導入後に使用しているCPSL量が多めであり，ADAの効果はやや限定的であった．このように今回の検討でのCADAの有効性が過去の海外からの報告と比べてやや悪い結果となった理由は不明だが，当院では重症なぶどう膜炎患者にのみCADAを使用しているため，PSLや免疫抑制薬の併用を続けなければならなかった症例が多かったのではないかと考える．今回の症例のうち，免疫抑制薬の減量や再発回数の変化からCADAがとくに効きづらかったと考えられた症例はCBehcet病ではC7例中C1例（CYSの増量，表1症例1），Behcet病以外のぶどう膜炎ではサルコイドーシス（疑い含む）でC5例中C1例（再発回数の増加，表2症例8），VKHで3例中1例（PSL減量不良，表2の症例C14）であった．Behcet病の症例はIFXからの切り替えを行った症例であり，ADA導入前C1年間の再発頻度の高い症例であった．また，サルコイドーシスの症例C8は，もともとCADAの国際臨床試験を行った症例で，治験終了後CADAの継続投与の希望がなかったためいったんADAを中止したが，その後ぶどう膜炎の再発を繰り返したため，ADAを再開した症例であった．また，VKHの症例14は，ADA開始前C1年間の再発回数がC6回と他の症例と比べて多い症例であった．ADAなどのCTNFCa阻害薬の効果が不良となる原因として，TNFCa以外の炎症性サイトカインが主体となって炎症を起こしている可能性（一次無効），TNFCa阻害薬に対する薬物抗体（抗CIFX抗体や抗CADA抗体）が産生されて血液中濃度が低下している可能性（二次無効）12）などが考えられる．また，最近の研究では，非感染性ぶどう膜炎に対するCTNFa阻害薬使用が効果良好となりやすい背景因子は，高齢，ADAの使用（IFXと比較して），全身性の活動性病変がないこと，と報告されている13）．また，別のぶどう膜炎に対するCADAの有効性のメタアナリシスの研究では，MTX内服の併用がCADAのCtreatmentfailureのリスクを減少させると報告されている14）．今回のCADA効果不良例のうちサルコイドーシスの症例（症例8）は，国際臨床試験での初回使用時では半年で再発頻度がC2.0回からC0.15回（/6カ月）と減少していたが，中止後再開時では初めのC5カ月は明らかな再発なく経過していたものの，その後再発頻度がC2回からC3回（/年）と増加していることを考慮すると，二次無効が原因と考えられる．また，Behcet病の症例（症例1）は，ADA導入後しばらくはぶどう膜炎の再発が抑制されていたが，導入半年後ごろからぶどう膜炎の再発頻度が増しており，二次無効が原因ではないかと考える．また，VKHの症例（症例C14）では開始C4カ月は再発はなかったが，PSLを減量すると前房内の炎症が生じてきた．ステロイド内服をほとんど減量できなかったことから，一次無効ではないかと考えるが，二次無効の可能性も否定できないと考える．しかし，それ以外の症例では，ぶどう膜炎の再発頻度や併用薬剤の投与量はかなり減少できており，ADA導入により一定の効果を上げることができていたと考える．本研究ではC1症例（症例C12）のみ有害事象と考え使用を中止した．初回投与の翌日より発熱がみられ，2週間後に当院アレルギー膠原病内科受診時には，血液検査でCCRP0.61，Cb-DグルカンC51.7と上昇認めた．内科医の判断でCADA投与は中止となった．真菌感染症が疑われ，原因検索のため全身CCTが施行されたが，明らかな感染巣は認められなかった．深在性真菌感染症疑いとしてCST合剤内服が開始され，Cb-Dグルカンは陰性化した．ADA投与を中止しても明らかな眼炎症の増悪を認めなかったため，ADAは再開せずに経過観察している．この症例は，ADA導入前の感染症スクリーニング検査ではとくに異常はみられず，PSLとCADAの投与使用以外には免疫力低下の原因は考えにくい症例であった．ぶどう膜炎に対するCADAの国際臨床試験ではC4.0％に結核などの重大な感染症の有害事象があり2），また真菌感染症（ニューモシスチス肺炎など）については関節リウマチに対するCADA使用時の有害事象として報告15）されている．そのため，日本眼炎症学会による非感染性ぶどう膜炎に対するCTNFa阻害薬使用指針および安全対策マニュアルでは，結核，B型肝炎などの感染症のスクリーニング検査を導入前に施行すべきであるとしている16）．いずれにせよ，TNFCa阻害薬の使用の際には，感染症の発症に十分な注意が必要である．本研究の研究でCADAを導入してもぶどう膜炎のコントロールが不十分な症例がC20例中C3例（15％）あった．今回の症例では，ステロイドの局所注射や免疫抑制薬の増量で対応したが，このような症例に対してどのように治療すべきかが今後の課題と考えられる．ぶどう膜炎に先駆けてCADAが使用されてきた膠原病領域では，既存の用量で効果が不十分な症例に対しては，抗CADA抗体が産生される前の早期でのADA増量が有効であることが報告されている17）．効果不良症例に対するCADA増量投与は現時点ではぶどう膜炎に対して保険適用はないが，関節リウマチ，乾癬，強直性脊椎炎，Crhon病，腸管CBehcet病に対しては通常使用量の倍量まで増量が可能となっている．本研究においてもCBehcet病完全型の症例（症例7）では全身症状，とくに関節症状の悪化があり，内科医からC80Cmgへの増量がなされている．この症例ではCADA40Cmg開始後はぶどう膜炎の再燃はなかったが，80Cmgへ増量後も再燃はなく，また有害事象もなく経過している．ぶどう膜炎に対しても難治例に対するCADAの増量投与が保険適用となることが望まれる．今回，Behcet病およびその他の非感染性ぶどう膜炎に対してCADAを使用した症例の臨床経過を後ろ向きに検討した．ADA導入によりCBehcet病，他のぶどう膜炎ともに再発頻度が減少し，併用薬剤の減量が可能であった．しかし真菌感染症が疑われた1例でCADA投与を中止していた．ADAは難治性内因性ぶどう膜炎に対して有効であるが，感染症の発症に注意する必要がある．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）Ja.eGJ,DickAD,BrezinAPetal：Adalimumabinpatientswithactivenoninfectiousuveitis.NEnglJMedC375：932-943,C20162）SuhlerEB,AdanA,BrezinAPetal：Safetyande.cacyofadalimumabinpatientswithnoninfectiousuveitisinanongoingCopen-labelCstudy：VISUALCIII.COphthalmologyC125：1075-1087,C20183）FabianiC,VitaleA,EmmiGetal：E.cacyandsafetyofadalimumabCinCBehcet’sCdisease-relateduveitis：aCmulti-centerCretrospectiveCobservationalCstudy.CClinCRheumatolC36：183-189,C20174）ErckensCRJ,CMostardCRL,CWijnenCPACetal：AdalimumabCsuccessfulCinCsarcoidosisCpatientsCwithCrefractoryCchronicCnon-infectiousCuveitis.CGraefesCArchCClinCExpCOphthalmolC250：713-720,C20125）CoutoCC,CSchlaenCA,CFrickCMCetal：AdalimumabCtreat-mentCinCpatientsCwithCVogt-Koyanagi-HaradaCDisease.COculImmunolIn.ammC24：1-5,C20166）小野ひかり，吉岡茉依子，春田真実ほか：非感染性ぶどう膜炎に対するアダリムマブの治療効果．臨眼C72：795-801,C20187）HiyamaCT,CHaradaCY,CKiuchiY：E.ectiveCtreatmentCofCrefractoryCsympatheticCophthalmiaCwithCglaucomaCusingCadalimumab.AmJOphthalmolCase-repC14：1-4,C20198）AsanoCS,CTanakaCR,CKawashimaCHCetal：RelentlessCplac-oidchorioretinitis：Acaseseriesofsuccessfultaperingofsystemicimmunosuppressantsachievedwithadalimumab.CaseRepOphthalmolC10：145-152,C20199）HiyamaT,HaradaY,DoiTetal：EarlyadministrationofadalimumabforpaediatricuveitisduetoBehcet’sdisease.PediatRheumatolC17：29,C201910）KarubeH,KamoiK,Ohno-MatsuiK：Anti-TNFtherapyinthemanagementofocularattacksinanelderlypatientwithClong-standingCBehcet’sCdisease.CIntCMedCCaseCRepCJC9：301-304,C201611）GotoCH,CZakoCM,CNambaCKCetal：AdalimumabCinCactiveCandCinactive,Cnon-infectiousuveitis：GlobalCresultsCfromCtheCVISUALCICandCVISUALCIICTrials.COculCImmunolCIn.amC27：40-50,C201912）SugitaS,YamadaY,MochizukiM：Relationshipbetweenserumin.iximablevelsandacuteuveitisattacksinpatientswithBehcetdisease.BrJOphthalmolC95：549-552,C201113）Al-JanabiCA,CElCNokrashyCA,CShariefCLCetal：Long-termCoutcomesoftreatmentwithbiologicalagentsineyeswithrefractory,Cactive,CnoninfectiousCintermediateCuveitis,Cpos-terioruveitis,orpanuveitis.Ophthalmology127：410-416,C202014）MingS,XieK,HeHetal：E.cacyandsafetyofadalim-umabinthetreatmentofnon-infectiousuveitis：ameta-analysisandsystematicreview.DrugDesDevelTherC12：C2005-2016,C201815）TakeuchiCT,CTanakaCY,CKanekoCYCetal：E.ectivenessCandsafetyofadalimumabinJapanesepatientswithrheu-matoidarthritis：retrospectiveCanalysesCofCdataCcollectedCduringCtheC.rstCyearCofCadalimumabCtreatmentCinCroutineclinicalpractice（HARMONYstudy）C.ModRheumatolC22：C327-338,C201216）日本眼炎症学会CTNF阻害薬使用検討委員会：非感染性ぶどう膜炎に対するCTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル．第C2版，2019年版，http://jois.umin.jp/TNF.pdf17）佐藤伸一：乾癬治療における生物学的製剤の量的評価と質的評価：抗CTNF-a抗体を中心として．診療と新薬C54：C865-872,C2017C＊＊＊

《第55回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科36（5）：677.679，2019c関節リウマチ治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎の1例阿部駿廣瀬尊郎後藤浩東京医科大学眼科学分野CACaseofFungalScleritisandEndophthalmitisinaPatientReceivingRheumatoidArthritisTreatmentShunAbe,TakaoHiroseandHiroshiGotoCDepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversitySchoolofMedicineC目的：関節リウマチに対する治療中に生じた真菌性強膜炎および眼内炎のC1例を報告する．症例：症例はC73歳の女性で，近医で右眼のぶどう膜強膜炎と診断され，ステロイドの局所投与と内服による治療が行われたが改善なく，硝子体混濁が出現，さらに前部強膜の炎症を伴った腫瘤の形成がみられたため当院へ紹介となった．結節性強膜炎の診断のもとシクロスポリン内服を追加したが改善が得られず，診断目的に強膜生検を施行した．球結膜下膿瘍の塗抹検鏡では病原微生物は検出されなかったが，カンジダ寒天培地で酵母が分離され，術中に採取した前房水CPCRではCCandidaalbicansが検出された．真菌性眼内炎および強膜炎と診断し，抗真菌薬による治療を行ったところ，炎症所見は改善していった．結語：ステロイド治療に抵抗する強膜炎では，真菌感染を念頭に置く必要がある．CPurpose：WeCreportCaCcaseCofCfungalCscleritisCinCaCpatientCwithCrheumatoidCarthritis.CCase：AC73-year-oldCfemalewasdiagnosedwithuveoscleritisinherrighteye.Despitesystemicandtopicalcorticosteroidtherapy,therewasCnoCimprovement.CSheCwasCreferredCtoCourChospitalCforCvitreousCopacityCandCfocalCmassCwithCin.ammationCobservedintheanteriorsclera.Oraladministrationofcyclosporinewasnote.ective.Scleralbiopsywasthenper-formedandpuswasobtainedunderneaththebulbarconjunctiva.Althoughsmeartestingofthepuswasnegative,fungusCwasCpositiveCinCculture.CAtCtheCsameCtime,CCandidaCalbicansCwasCdetectedCfromCaqueousChumorCbyCPCR.CAfterCsystemicCandCtopicalCantifungalCtreatment,CtheCscleritisCandCintraocularCin.ammationCresolved.CConclusion：CInfectiousscleritisincludingfungalinfectionshouldbeconsideredwhenevercorticosteroidtherapyisine.ective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（5）：677.679,C2019〕Keywords：真菌性強膜炎，関節リウマチ，ステロイド．fungalscleritis,rheumatoidarthritis,corticosteroid.はじめに一般的に感染性強膜炎の診断は容易でなく，しばしば診断の確定に時間を要する1）．なかでも真菌性強膜炎は比較的まれな疾患であり，治療にも難渋することが多いとされている2,3）．今回筆者らは，関節リウマチに対して治療中の免疫不全状態にあったと思われる症例に生じた真菌性強膜炎および眼内炎のC1例を経験したので報告する．I症例患者：73歳，女性．主訴：右眼の霧視．既往歴：関節リウマチに対してメトトレキサートを内服中である．6年前に両眼の白内障手術が施行されている．現病歴：右眼の霧視を主訴に近医眼科を受診し，右眼のぶどう膜強膜炎と診断された．ベタメタゾン点眼および結膜下注射，プレドニゾロンの内服治療が行われたが改善なく，その後は徐々に硝子体混濁が出現し，さらに強膜に限局性の炎〔別刷請求先〕阿部駿：〒160-0023東京都新宿区西新宿C6-7-1東京医科大学眼科学講座Reprintrequests：ShunAbe,DepartmentofOphthalmology,TokyoMedicalUniversity,6-7-1Nishishinjuku,Shinjuku-ku,Tokyo160-0023,JAPANC0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（107）C677図1当院初診時の右眼前眼部所見上耳側に腫瘤形成を伴う強膜炎がみられる．図2初診から2週後の右眼前眼部所見強膜の炎症とともに腫瘤はやや増大し，やや黄褐色の色調を呈している．図3抗真菌療法に変更した後の右眼前眼部所見（初診から2カ月後）強膜炎は軽快し，初診時からみられた隆起性病変も平坦化した．症を伴った腫瘤の形成もみられるようになり，眼内腫瘍の可能性も疑われたため東京医科大学病院眼科（以下，当院）へ紹介となった．初診時眼所見：視力は右眼C0.01（矯正不能），左眼C0.15（0.8C×sph.2.50D（cyl.1.00DAx85°），眼圧は右眼13mmHg，左眼C15CmmHgであった．前眼部は前房内に中等度の炎症細胞浮遊，ごくわずかな前房蓄膿のほか，上耳側に限局性の強膜充血を伴った隆起性病変を認めた（図1）．眼底は硝子体混濁のため透見不能であった．左眼の前眼部および眼底に異常はなかった．経過：白内障手術からすでにC6年が経過していること，もともと関節リウマチに罹患し，治療中であったことから，リウマチに関連した結節性強膜炎の可能性を考慮し，前医からのステロイド内服（プレドニゾロンC30Cmg/日）およびステロイド薬点眼治療（ベタメタゾン点眼）に加え，免疫抑制薬であるシクロスポリンの内服をC3Cmg/kgの容量で追加した．しかし，強膜炎症状は軽快せず，腫瘤もわずかに増大傾向を示したため（図2），初診からC1カ月後に診断の確定を目的と678あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019（108）して経結膜的生検を計画した．生検時，球結膜に切開を加えたところ黄白色の膿が現れたため，これを吸引および綿棒で回収して検体として諸検査を行った．その結果，グラム染色では多数の好中球やマクロファージが確認されたが，グロコット染色，PAS染色，さらに抗酸菌染色では病原微生物は検出されなかった．一方，菌種の同定はできなかったが，カンジダ寒天培地で酵母が分離された．また，生検施行時に採取した前房水でCPCRを行ったところ，CandidaCalbicansのCDNAが検出された．なお，これらの検査結果をもとに検索した血清Cb-Dグルカンは陰性であった．以上の検査結果から真菌性強膜炎および眼内炎と診断し，シクロスポリンの内服をただちに中止，また通院中のリウマチ膠原病内科と相談のうえ，メトトレキサートの内服も中止とした．眼病変に対して新たにピマリシン点眼（8回/日），ボリコナゾール点滴静注〔160CmgC×2/日（初日のみC200CmgC×2/日）〕，アムホテリシンCB硝子体内注射（5Cμg）を計2回施行したところ，強膜炎と硝子体混濁は徐々に改善し，強膜にみられた腫瘤も平坦化していった（図3）．最終的には強膜に限局性の菲薄化をきたしたが，矯正視力はC0.4まで回復した．その後，強膜炎の再燃はないものの，眼内炎は遷延し，抗真菌薬の減量のたびに硝子体混濁の再燃がみられた．残存した硝子体混濁に対して，初診からC4カ月後に硝子体手術を施行した．術中採取した硝子体液の培養は陰性だった．術後はしばらく炎症の再燃を繰り返したが，当院初診からC13カ月経過した現在はすべての薬物療法を中止しているが，炎症の再燃はみられていない．CII考按真菌性強膜炎はまれな疾患であるが，免疫不全状態にある症例では，後天性免疫不全症候群（AIDS）患者におけるCCandidaalbicansによる感染例4）や，糖尿病患者におけるFusariumによる強膜炎の報告1）がみられる．白内障術後の真菌性強角膜炎患者C7名中C6名が糖尿病に罹患していたとの報告5）もある．免疫健常者における真菌性強膜炎はさらにまれであるが，白内障術後のCAspergillusによる感染例などが複数報告されている6,7）．今回の症例では，関節リウマチに対して長期にわたってメトトレキサートによる治療が行われていた．前医あるいは当院でも全身の免疫状態に関する検査は行っていないため詳細は不明であるが，感染症を生じやすい免疫抑制状態にあった可能性は十分に考えられる．本症例における真菌感染の成立機序であるが，発症初期の眼所見が不明のため断定はできないが，全身状態は良好で血清Cb-Dグルカンは陰性も陰性であったことから，内因性の真菌性眼内炎が先行し，その後に強膜炎が発症した可能性は低いと思われた．前医では当初，眼内の透見は良好であったことからも，本症例ではまず強膜に真菌感染が生じ，その後（109）に眼内へと炎症が波及したものと推察される．真菌が強膜や角膜に感染した場合，その局在は組織の深層にあることが多く，抗真菌薬は病巣へ到達しづらいため治療に難渋することが知られている2）．白内障術後に生じた強膜炎の既報においても，擦過培養検査では何ら検出されなかったものの，強膜生検ではじめて真菌が検出された症例や，白内障術後の角膜炎発症例では角膜生検や前房水検査によってはじめて真菌が検出された報告がある5）．本症例では結膜下の膿瘍を用いた培養で菌種の同定はできなかったが，酵母が分離された．また，眼内炎を併発していたことから，強膜生検施行時に前房水を用いたCPCRを行い，検査施行後まもなくCCandidaalbicansのCDNAが検出され，その後の治療の変更につなげることができた．前房蓄膿は非感染性の眼内炎症でもみられることはあるが，原因としてはやはり感染を第一に疑う必要があり8），本症例の場合も，もう少し早い段階で感染症の可能性を考慮すべきであったと思われる．今回経験した症例から，関節リウマチなどの背景があったとしても，安易に非感染性，自己免疫性の強膜炎と診断するのではなく，ステロイドによる治療が奏効しない場合，さらには免疫抑制状態にあると考えられる症例では，原因として真菌を含めた感染性強膜炎の可能性を考慮する必要があることを改めて認識させられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）JeangLJ,DavisA,MadowBetal：Occultfungalscleritis.OculOncolPatholC3：41-44,C20172）Rodriguez-AresMT,DeRojasSilvaMV,PereiroMetal：CAspergillusCfumigatusCscleritis.CActaCOphthalmolCScandC73：467-469,C19953）加治優一：真菌性強膜炎．眼科60：693-697,C20184）SharmaCH,CSudharshanCS,CThereseCLCetal：CandidaCalbi-cansscleralabscessinaHIV-positivepatientanditssuc-cessfulCresolutionCwithCantifungalCtherapy─aC.rstCcaseCreport.JOphthalmicIn.ammInfectC6：24,C20165）GargCP,CMaheshCS,CBansalCAKCetal：FungalCinfectionCofCsuturelessCself-sealingCincisionCforCcataractCsurgery.COph-thalmologyC110：2173-2177,C20036）CarlsonAN,FoulksGN,PerfectJRetal：Fungalscleritisaftercataractsurgery.CorneaC11：151-154,C19927）BernauerW,AllanBD,DartJKetal：Successfulmanage-mentofAspergillusscleritisbymedicalandsurgicaltreat-ment.CEyeC12：311-316,C19988）DoshiRR,HarocoposGJ,SchwabIRetal：ThespectrumofCpostoperativeCscleralCnecrosis.CSurvCOphthalmolC58：C620-623,C2013あたらしい眼科Vol.36，No.5，2019C679

《第49回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科33（3）：435.438，2016c長期にわたり視機能が安定した精巣腫瘍関連網膜症の1例今井弘毅＊1太田浩一＊2菊池孝信＊3＊1信州大学医学部眼科学教室＊2松本歯科大学病院眼科＊3信州大学ヒト環境科学研究支援センターLong-termFollow-upforaCaseofSeminoma-associatedRetinopathyHirokiImai1）,KouichiOhta2）andTakanobuKikuchi3）1）DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,3）DepartmentofInstrumentalAnalysisResearchCenterforHumanandEnvironmentalScience,ShinshuUniversity精巣腫瘍関連網膜症において5年余り進行が停止している症例を報告する．43歳，男性．左眼の霧視を主訴に近医でぶどう膜炎と診断，ステロイド治療を受けた．同時期に泌尿器科で精巣腫瘍を摘出された．その後，両眼の羞明，視野障害を自覚し，癌関連網膜症（cancerassociated-retinopathy：CAR）が疑われ，前医でステロイドパルス療法が施行された．しかし，ステロイドの副作用のため治療継続が困難となり，信州大学医学部附属病院眼科を受診した．矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.5），網膜電図では30Hzフリッカーの振幅減少，視野検査で両眼の輪状暗点，ウェスタンブロットで抗網膜抗体の存在，免疫染色で視細胞層の陽性所見からCARと診断した．免疫グロブリン療法を施行し，ステロイド内服を2年で漸減，中止した．以降，視力は維持され，輪状暗点の改善も認めた．原発巣切除，ステロイド治療，免疫グロブリン療法が長期にわたり，視機能の維持に有効であったと考えられた．Wereportacaseofseminoma-associatedretinopathythathasremainedstablewithvisualfunctionsfor5years.Thepatient,a43-year-oldmalewhohadcomplainedofblurredvisioninhislefteye,hadbeendiagnosedwithuveitisandtreatedwithoralsteroid.Duringthesameperiod,hehadundergoneorchiectomyandbeendiagnosedwithseminoma.Subsequently,hecomplainedofbilateralblurredvisionandvisualfieldloss.Cancerassociated-retinopathy（CAR）wassuspectedandhereceivedsteroidpulsetherapy,followedbyoralsteroidtherapy.However,hereferredtouswithadverseeventsfromsteroid.Electroretinographyrevealedbilateraldecreaseofamplitudein30Hz-flickerflash.Humphreyperimetryshowedbilateralringscotoma.Laboratorytechniquesforhisseradisclosed41kDantiretinalautoantibodiesinthephotoreceptorlayer.Onthebasisofthesefindings,wediagnosedtheCAR.Intravenousimmunoglobulinimprovedvisualfieldloss,andvisualfunctionshavebeenretainedformorethantwoyearsbeyondterminationofsteroidtherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：435.438,2016〕Keywords：癌関連網膜症，精巣腫瘍，ステロイド，免疫グロブリン療法，原発巣切除．cancerassociated-retinopathy,seminoma,steroid,intravenousimmunoglobulin,orchiectomy.はじめに癌関連網膜症（cancerassociated-retinopathy：CAR）は，上皮由来の悪性腫瘍の直接浸潤や転移ではなく，自己免疫機序により視細胞が傷害され，急速進行性に両眼の視力，視野障害をきたし，治療によっても視機能の予後が不良なケースの多い疾患である．以前，精巣腫瘍が誘因となって発症したと考えられたCARを初めて報告したが1），その長期経過について報告する．I症例患者：43歳，男性．主訴：両眼の羞明および視野障害．現病歴：2009年11月に左眼の霧視を自覚し，近医でぶどう膜炎と診断され，ステロイド治療を受けていた．同時期に泌尿器科で精巣腫瘍を指摘，摘出術が施行され，病理組織学的に精巣腫瘍（stageI）の確定診断となった．その後，両眼の羞明，視野障害が出現したためCARが疑〔別刷請求先〕今井弘毅：〒390-8621長野県松本市旭3-1-1信州大学医学部眼科学教室Reprintrequests：HirokiImai,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,ShinshuUniversity,3-1-1Asahi,Matsumoto-city,Nagano390-8621,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（105）435平均黄斑部網膜厚MDPSL（μm）（dB）（mg）MDPSL（μm）（dB）（mg）①2009/11/25腫瘍摘出術④2010/2/8～10⑤2010/4/28～5/3④⑤①②③②2009/12/24両トリアムシノロン球後注射③2010/2/5両トリアムシノロン球後注射60ステロイドパルス療法40免疫グロブリン療法2000－10－20－30右眼左眼2602502402302009/1/12010/1/12011/1/12012/1/12013/1/12014/1/12015/1/1図1臨床経過上段：プレドニゾロン（PSL）内服量，CARに対するその他の治療，中段：Humphrey視野検査のmeandeviation（MD）値，下段：OCTの平均黄斑部網膜厚．MD値は治療により両眼とも改善し，治療後．感度低下は残るものの，維持された（初回：右眼.21.85dB，左眼.19.57dB，5年後：右眼.7.07dB，左眼.7.87dB）．平均黄斑部網膜厚は両眼とも治療中，治療後も徐々に菲薄化しており，5年の経過で約10μmほど菲薄化した（初回：右眼258μm，左眼256μm，5年後：右眼247μm，左眼243μm）．図2Humphrey視野検査上段：初回，下段：5年後．両眼とも輪状暗点の改善を認めた．われ，同年12月，両トリアムシノロンアセトニド球後注射，プレドニゾロン（PSL）60mg/日の内服（以降漸減）が開始された．2010年2月，前医に紹介となり，ステロイドパルス療法およびPSL60mg/日からの漸減投与が行われた．視野障害の進行は抑制できていたが，耐糖能異常，血圧上昇，右下葉肺動脈血栓塞栓症，下肢静脈血栓，帯状疱疹，眼圧上昇などのステロイドの副作用が出現し，治療継続が困難となり，同436あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016年4月，信州大学医学部附属病院眼科に紹介受診となった．初診時所見：視力は右眼0.6（1.2×sph.1.0D），左眼0.8（1.5×sph.0.75D）．眼圧は右眼21mmHg，左眼24mmHgと軽度の眼圧上昇を認めた．前眼部，中間透光体に異常なく，両眼底に黄斑部周囲の脈絡膜血管の透見性増加，視神経乳頭の軽度色調不良，網膜血管の軽度狭細化を認めた．光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）では黄斑部周囲網膜の，とくに外層の菲薄化を認めた．Humphrey視野検査で両輪状暗点を認め，網膜電図（electroretinography：ERG）では30Hzフリッカーの振幅が減弱していた．患者血清を用いたマウス蛋白に対するウェスタンブロットにて41kDに網膜に特異的なバンドを認め，免疫染色では視細胞層に強い反応を認めた．経過：臨床所見，眼科検査所見，免疫生化学・組織検査より精巣腫瘍関連網膜症と診断した．治療経過とHumphrey視野検査による網膜感度および黄斑部網膜厚の推移については図1に示した．当院では脳神経内科で免疫グロブリン療法（intravenousimmunoglobulin：IVIg）を施行され，視野障害は徐々に改善した．PSL内服も徐々に減量し，2013年2月に終了としたが，現在に至るまでHumphrey視野検査で網膜感度の低下部位は認めるものの（図2），MD（meandeviation）値はほぼ維持された（図1）．視力は両眼とも（1.5）と良好で，眼圧は両眼とも14mmHgと正常範囲内に保たれた．ERGは2012年4月が最終検査であったが，初回検査時（106）フラッシュERGフリッカーERG図3フラッシュERGとフリッカーERG上段：初回，下段：2年後．フラッシュERGはほぼ正常，フリッカーERGの振幅はやや減弱していたが，2年間機能は維持されていた．と比較しても悪化はなかった（図3）．II考按CARは夜盲，視野狭窄，光視症といった症状で受診し，両眼性の求心性視野狭窄，輪状暗点やERGでa波，b波の著しい振幅の減弱，OCTで網膜外層の異常が認められることが多いとされている．本症例では両輪状暗点，網膜外層の異常を認めたが，視力低下はなく，ERGでも30Hzフリッカーの振幅の減弱のみと比較的視機能障害が軽微であった．また，今回41kDの抗網膜抗体が同定されたが，過去に同分子量の抗網膜抗体としてphotoreceptorcell-specificnuclearreceptorが報告されている．しかし，免疫染色で内顆粒層，外顆粒層に反応がみられており，この症例では異なる抗網膜抗体と考えられた2）．今回，CARとしては比較的視機能が良好な時期に原発巣が摘出され，再発がなく，ステロイド治療を行うことで視野障害の進行は止めることができていた．しかし，視野障害の改善には乏しく，ステロイドの副作用により治療継続が困難となった．そこでIVIgを行った結果，視野障害は改善し，その後ステロイドを漸減中止したが，視機能は治療終了後2年以上維持することができた．このことから，CARによる視機能障害の改善にIVIgが有効であったと考えられた．ただし，菲薄化した網膜の形態学的な改善は得られず，両眼の輪状暗点の改善には限界があった（図1）．精巣と同様に免疫特権部位である卵巣や脳の腫瘍に伴うCARは過去に報告例があり3.7），治療により視機能が改善した症例もあった．しかし，治療に抵抗し，悪化した症例が多い3.6）．視機能が改善した症例は14歳と若年であり，原発巣治療後に再発がなく，CARに対してステロイド投与，IVIg，リツキシマブ投与といった強力な治療が行われていたことが要因と考えられた7）．そのため腫瘍の発症部位による視力予後の相違はないと考えられる．今回の症例で5年間の長期にわたり良好な視機能を維持できたのは，治療開始時の視力が良好で，ERGの異常が比較的軽微な段階にあり，その時期に原発巣切除，ステロイド治療，IVIgを行い，腫瘍の再発もなく経過していることが要因ではないかと考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）ImaiH,OhtaK,KikuchiTetal：Cancer-associatedretinopathyinapatientwithseminoma.RetinCasesBriefRep6：159-162,20122）EichenJG,DalmauJ,DemopoulosAetal：Thephotoreceptorcell-specificnuclearreceptorisanautoantigenofparaneoplasticretinopathy.JNeuroophthalmol21：168172,20013）YoonYH,ChoEH,SohnJetal：Anunusualtypeofcancer-associatedretinopathyinapatientwithovariancancer.KoreanJOphthalmol13：43-48,19994）HarmonJP,PurvinVA,GuyJetal：Cancer-associated（107）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016437retinopathyinapatientwithadvancedepithelialovarianovariancancer.OculImmunolInflamm18：107-109,carcinoma.GynecolOncol73：430-432,199920105）山添健二，福島敦樹，上野脩幸：頭蓋内悪性リンパ腫に伴7）TurakaK,KietzD,KrishnamurtiLetal：CarcinomaったCARの1例．眼臨紀1：565-568,2008associatedretinopathyinayoungteenagerwithimma6）KimSJ,TomaHS,ThirkillCEetal：Cancer-associatedtureteratomaoftheovary.JAAPOS18：396-398,2014retinopathywithretinalperiphlebitisinapatientwith＊＊＊438あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（108）

《第49回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科30（6）：837.840，2013c輪部移植5年後にヘルペス性角膜炎を発症した1例唐下千寿＊1矢倉慶子＊1寺坂祐樹＊2宮崎大＊1井上幸次＊1＊1鳥取大学医学部視覚病態学＊2国民健康保険智頭病院眼科ACaseofHerpeticKeratitis5YearsafterLimbalTransplantationChizuTouge1）,KeikoYakura1）,YukiTerasaka2）,DaiMiyazaki1）andYoshitsuguInoue1）1）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,NationalHealthInsuranceChizuHospital目的：上皮内癌に対する輪部移植後にヘルペス性角膜炎を生じ，拒絶反応と鑑別が困難であった1例の報告．症例：88歳，男性．2006年10月，左眼の上皮内癌切除と輪部移植術を施行．その後，近医にて経過観察となり，拒絶反応予防のため継続的に0.1％フルオロメトロン点眼が使用されていた．2011年10月，近医再診時，広範な角膜上皮欠損を認め，翌日鳥取大学眼科紹介受診となった．移植片は一様に浮腫をきたしていたが，中央角膜には浮腫を認めなかったため，当初拒絶反応と診断した．しかし，ヘルペス性角膜炎の可能性も考え，ベタメタゾン点眼，バラシクロビル内服，抗菌薬点眼・眼軟膏で治療を開始した．その後涙液のreal-timepolymerasechainreactoin（PCR）にて1.2×106copies/200μleyewash液のherpessimplexvirus（HSV）-DNAが検出されたため，単純ヘルペスウイルス角膜炎と診断した．そこでアシクロビル眼軟膏を追加し，ベタメタゾン点眼を0.1％フルオロメトロン点眼に変更した．以後，上皮欠損・輪部浮腫ともに軽快したが，移植片に付着した脱落しかけた上皮を除去してreal-timePCRに供したところ，1.6×104copies/sampleのHSV-DNAが依然検出された．そこで0.1％フルオロメトロン点眼を中止したところ，1週間後には涙液のreal-timePCRにて，HSV-DNA陰性化を確認した．結論：非定型的なヘルペス性角膜炎の診断にはreal-timePCRが有用である．ステロイド薬使用例では既往の有無にかかわらず，単純ヘルペスウイルス角膜炎を鑑別疾患の一つとして考慮する必要がある．Purpose：Toreportacaseofherpetickeratitis5yearsafterlimbaltransplantation.Case：InOctober2006,thepatient,a88-year-oldmale,underwentresectionofcarcinomainsituandlimbaltransplantationinhislefteyeatTottoriUniversityHospital.Thereafter,hehadbeenfollowedbyalocalclinicwhileusing0.1％fluorometholoneophthalmicsolutiontopreventrejectionconsecutively.InOctober2011,extensivecornealepithelialdefectwasobservedandhewasreferredtoTottoriUniversityHospital.Diffuseedemawasobservedinthelimbalgraft,butnoedemawasnotedinthehostcornea；rejectionwasthereforediagnosedandtreatmentwithbetamethasoneophthalmicsolutionwasinitiated.However,consideringthepossibilityofherpetickeratitis,oralvalacyclovirwasalsoprescribed.SinceHSV-DNA（1.2×106copies/200μleyewash）wasdetectedinthetearsamplebyreal-timepolymerasechainreaction（PCR）,thediagnosiswasherpessimplexviruskeratitis.Acyclovirophthalmicointmentwasaddedandthebetamethasoneophthalmicsolutionwaschangedto0.1％fluorometholoneophthalmicsolution.Subsequently,cornealepithelialdefectandlimbaledemareduced.However,HSV-DNA（1.6×104copies/sample）wasstilldetectedinthedetachedcornealepitheliumhangingfromthegraft；the0.1％fluorometholoneophthalmicsolutionwasthereforestopped.Oneweeklater,HSV-DNAwasnotdetectedinthetearsamplebyreal-timePCR.Conclusions：Real-timePCRisusefulfordiagnosingatypicalherpessimplexviruskeratitis.Thepossibilityofherpetickeratitisshouldbeconsideredinpatientstreatedwithsteroid,irrespectiveofpasthistoryofherpetickeratitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：837.840,2013〕Keywords：輪部移植，ヘルペス性角膜炎，単純ヘルペスウイルス，拒絶反応，ステロイド．limbaltransplantation,herpetickeratitis,herpessimplexvirus,rejection,steroid.〔別刷請求先〕唐下千寿：〒683-8504米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学Reprintrequests：ChizuTouge,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago,Tottori683-8504,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（115）837はじめに上皮型のヘルペス性角膜炎は特徴的な樹枝状角膜炎を呈した場合，診断はむずかしくないが，非定型的な形をとった場合や，別の角膜疾患の経過中に生じた場合は，その鑑別はしばしば困難である．今回筆者らは，角結膜上皮内癌に対する輪部移植後にヘルペス性角膜炎を生じ，拒絶反応と鑑別が困難であった1例を経験したので報告する．I症例および所見症例：88歳，男性．現病歴：2000年9月から，近医眼科にて左眼角膜びらんで経過観察されていた．悪化時には角膜潰瘍を生じることもあった．2004年6月，精査目的に鳥取大学眼科（以下，当科）紹介受診され，impressioncytologyを施行したが悪性所見はなく，経過観察となった．しかし翌年，病変の悪化を認め，2005年4月，鼻下側角結膜病変切除術を施行した．病理診断は上皮内癌であり，術後，インターフェロンa-2b点眼を使用した．2006年9月，角結膜腫瘍が再発し，2006図12007年6月：術後8カ月の前眼部写真移植角膜の透明性は維持されている．年10月，上皮内癌切除術と輪部移植術を施行した．術後は近医にて経過観察となり，拒絶反応予防の目的で継続的に0.1％フルオロメトロン点眼を使用していた．術後，移植角膜の透明性は保たれていた（図1）．2011年10月近医再診時，1週間前からの左眼眼脂と流涙の訴えがあり，広範な角膜上皮欠損を認めたため，翌日当科紹介受診となった．前医にて経過観察中，左眼視力は矯正0.5であったが，当科受診時には0.1に低下していた．角膜移植片の浮腫・混濁と，hostからgraftに連なる広範な上皮欠損を認めた（図2，3）．前房細胞や角膜後面沈着物は認めなかった．同日当科入院となった．II治療経過鑑別診断として，上皮型・実質型の拒絶反応の可能性と，ヘルペス性角膜炎の可能性を考えた．本症例は輪部移植を行っており，内皮と実質は本人の角膜であり，周辺の移植片の実質はアロ由来で，上皮もアロ由来の可能性が高い．拒絶反応はアロの上皮と実質に対して起こるので，上皮がアロ由来であれば本症例のように，拒絶反応によって上皮が広範に脱落し，移植角膜に限局して浮腫が起きることは十分考えられる．一方，本症例がヘルペス性角膜炎であれば，感染が起こるのはむしろ三叉神経のつながっているhostの角膜のはずであり，中央に浮腫がなく移植角膜のみに限局して一様に浮腫をきたす可能性は少ないのではないかと考えた．そのため単純ヘルペス角膜炎の可能性も否定はできないが，拒絶反応の可能性が高いと判断した．一応両眼の涙液をeyewash法にて採取し，ヘルペスウイルスのreal-timepolymerasechainreaction（PCR）に供し，初期治療としてベタメタゾン点眼（左眼1日6回）を開始し，念のためバラシクロビル内服（1,000mg/日）を併用することとした．その他，セフメノキシム点眼（左眼1日6回），オフロキサシン眼軟膏（左眼1日2回）を追加した．図2当科受診時前眼部写真（2011年10月）角膜移植片の浮腫と混濁を認める．図3当科受診時フルオレセイン染色写真（2011年10月）Hostからgraftに連なる広範な上皮欠損を認める．838あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（116）図4退院6カ月後の前眼部写真角膜中央の表層混濁は認めるが，移植角膜の浮腫・混濁は認めない．その翌日，real-timePCRの結果が判明し，右眼涙液から51copies/200μleyewash液，左眼涙液から1.2×106copies/200μleyewash液のherpessimplexvirus（HSV）DNAが検出された．両者ともvaricella-zostervirus（VZV）DNAは陰性であった．右眼のHSV-DNA量は病因とは言えない量であったが，左眼からは病因と考えられる量のHSVが検出されており1），単純ヘルペスウイルス角膜炎と診断した．コピー数が多いことから，大きな上皮欠損は地図状角膜炎であると考え，アシクロビル眼軟膏（左眼1日5回）を追加した．上皮型に対して，通常ステロイド薬は禁忌とされるが，急に中止した場合，強い炎症を起こす可能性があるため，フルオロメトロン点眼（左眼1日3回）に変更した．以後上皮欠損，輪部浮腫ともに軽快した．拒絶反応であればステロイド薬の減量により病状は悪化するはずだが，本症例はヘルペス性角膜炎の治療に反応して軽快しているため，2011年11月初旬にフルオロメトロン点眼を中止した．数日後，角膜上皮は全被覆したが，角膜輪部の混濁・浮腫は残存しており，拒絶反応を併発している可能性と，ヘルペス性角膜炎の実質型を合併している可能性の両者を考え，ステロイド薬点眼（0.1％フルオロメトロン点眼，左眼1日3回）を再開した．4日後，セフメノキシム点眼とアシクロビル眼軟膏を減量した（左眼1日3回）．この時点で，HSVが陰性化したのを確認する目的で，涙液を採取し，real-timePCRに供した．また，数日後，移植片鼻側に脱落しかけた上皮があったため，これを切除してreal-timePCRに供した．その結果，涙液には，19copies/200μleyewash液，角膜上皮には1.6×104copies/sampleのHSV-DNAが依然として検出された（両者ともVZV-DNAは陰性であった）．この結果からフルオロメトロン点眼を再開したことでHSVを増加させた可能性を考え，再度フルオロメトロン点眼を中止し，アシクロビル眼軟膏を左眼1日5回に増量した．1週間後，再度（117）図5退院6カ月後のフルオレセイン染色写真角膜上皮に不整を認める．涙液をreal-timePCRに供し，HSV-DNAの陰性化を確認した．この時点で移植角膜の浮腫・混濁とも軽快傾向であるため退院となり，以後近医眼科にてアシクロビル眼軟膏を漸減して経過観察した．退院4カ月後，輪部浮腫の悪化，血管侵入の再燃のため，0.1％フルオロメトロン点眼を再開した．退院6カ月後には角膜中央の表層性混濁と角膜上皮の不整のため，左眼視力は0.05pと不良であったが，移植角膜の浮腫・混濁は認められず，状態は落ちついていた（図4，5）．III考按拒絶反応は移植片に対する遅延型過敏反応であり，上皮型では浮腫状に隆起した線状病変・上皮欠損，実質型では上皮下混濁・角膜浮腫・血管侵入がその特徴である．ヘルペス性角膜炎の上皮型はHSVが上皮で増殖した状態であり，末端膨大部，上皮内浸潤，縁どられたような辺縁を伴った樹枝状病変や地図状角膜炎が特徴である．本症例の前眼部所見は，上皮欠損は認めるものの，ヘルペス性角膜炎の特徴的所見は呈しておらず，また，血管侵入は弱いものの，輪部移植角膜の混濁・浮腫は拒絶反応の特徴に類似したものと考えられた．しかし，real-timePCRでHSV-DNAが多量に検出され，治療経過ではアシクロビル眼軟膏開始とステロイド薬の減量後，上皮欠損・輪部浮腫がともに軽快治癒しており，ヘルペス性角膜炎が本症例の原因と考えられた．本症例の前眼部所見のうち，角膜移植片に限局した浮腫はヘルペス性角膜炎だけでは説明しにくく，ヘルペス感染による炎症のため周辺の移植片に拒絶反応様の所見が誘発された可能性や，拒絶反応に続発してヘルペス性角膜炎を発症した可能性も考えられる．つぎに，ヘルペス感染の経路について検討してみる．今振り返ると，本症例の病歴に当院受診の1週間前からの眼脂があたらしい眼科Vol.30，No.6，2013839あり，これは拒絶反応では認められない自覚症状で，推測になるが，最初にヘルペス性結膜炎として発症し，三叉神経を介するのではなく，眼表面を角膜輪部（graft）から中央（host）にかけてヘルペス感染が拡大したと考えると，hostでなくgraftに所見が強かった説明がつくのかもしれない．角膜移植後の非定型的なヘルペス感染の文献は，1990年Beyerらが，偽水晶体性水疱性角膜症の患者で角膜移植後早期にhost-graftjunctionに沿った上皮欠損を認め，病巣よりHSVが分離された症例を報告している2）．日本でも切通らが外傷後に生じた角膜白斑に対して全層角膜移植術を行った患者で，拒絶反応治療中にhost-graftjunctionに沿った不整形の上皮欠損を認め，擦過角膜よりHSVが分離された症例を報告している3）．両者ともhost-graftjunctionに沿った不整形な上皮欠損の形を呈しており，上皮型ヘルペス角膜炎に特徴的な所見を呈していない点で，本症例と類似していた．角膜移植後の上皮型ヘルペス角膜炎の報告には，樹枝状角膜炎という形態によって診断された報告4.7）もあれば，本症例のように，形態からはヘルペス角膜炎の診断が困難なものもある．樹枝状角膜炎を呈さない非定型的な単純ヘルペスウイルス角膜炎の診断にはPCRによるウイルスDNAの検出が有用であり8,9），さらに治療効果の判定には，real-timePCRによるウイルス量の測定が有用である．本症例でもreal-timePCRにより正しい診断が可能となり，治療方針の決定にも有益であった．また，ステロイド薬使用例で角膜上皮欠損を生じた場合，既往の有無にかかわらず，ヘルペス性角膜炎を鑑別疾患の一つとして考慮する必要があると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）Kakimaru-HasegawaA,KuoCH,KomatsuNetal：Clinicalapplicationofreal-timepolymerasechainreactionfordiagnosisofherpeticdiseasesoftheanteriorsegmentoftheeye.JpnJOphthalmol52：24-31,20082）BeyerCF,ByrdTJ,HillJMetal：Herpessimplexvirusandpersistentepithelialdefectsafterpenetratingkeratoplasty.AmJOphthalmol109：95-96,19903）切通洋，井上幸次，根津永津ほか：角膜移植後拒絶反応治療中に発生した非定型的上皮型角膜ヘルペスの1例．あたらしい眼科11：1923-1925,19944）FineM,CignettiFE：Penetratingkaratoplastyinherpessimplexkeratitis.Recurrenceingrafts.ArchOphthalmol95：613-616,19775）CohenEJ,LaibsonPR,ArentsenJJ：Cornealtransplantationforherpessimplexkeratitis.AmJOphthalmol95：645-650,19836）迎亮二，村田稔，雨宮次生ほか：全層角膜移植後15年を経て再発したヘルペス性角膜炎の1例．臨眼83：769770,19897）秋山朋代，杤久保哲男，清水康平ほか：全層角膜移植術5年後に発症した角膜ヘルペス．あたらしい眼科13：15551557,19968）YamamotoS,ShimomuraY,KinoshitaSetal：DetectionofherpessimplexvirusDNAinhumantearfilmbythepolymerasechainreaction.AmJOphthalmol117：160163,19949）KoizumiN,NishidaK,AdachiWetal：DetectionofherpessimplexvirusDNAinatypicalepithelialkeratitisusingpolymerasechainreaction.BrJOphthalmol83：957-960,1999＊＊＊840あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（118）