あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科30（12）：1773.1781，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした0.5％チモロール点眼液との第III相二重盲検比較試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックPhaseIIIDouble-MaskedStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）versusTimolol0.5％OphthalmicSolutioninPrimaryOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111）の有効性と安全性を検討するため，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者166例を対象に，チモロールを対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した．チモロール4週間点眼後の眼圧が20mmHg以上の被験者をDE-111群またはチモロール群に割り付け，治療期として4週間点眼した．治療期終了時の平均日中眼圧は治療期0週に比べ，DE-111群で3.2±2.1mmHg下降し，チモロール群の1.7±2.1mmHg下降と比較して統計学的に有意に大きかった．副作用発現率はDE-111群19.5％，チモロール群3.6％と，両群間に有意差を認めたが，DE-111群で発現した副作用の多くは軽度で忍容性に問題はなかった．DE-111点眼液は，緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として，有用性の高い配合点眼液である．Theaimofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionoftafluprost0.0015％/timolol0.5％（DE-111）tothatoftimolol0.5％in166patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension,inarandomized,double-masked,parallel-groupandmulticenterstudy.PatientswithIOP≧20mmHgaftertimololinstillationfor4weekswererandomlyassignedtoeithertheDE-111ortimololgroup,withthedruginstilledfor4weeks.Attheendoftreatment,meandiurnalintraocularpressurereductionfrombaselinewas3.2±2.1mmHgintheDE-111groupand1.7±2.1mmHginthetimololgroup,withstatisticallysignificantdifferencebetweenthegroups.Atotalof19.5％ofthepatientswithDE-111and3.6％ofthosewithintimololreportedadversedrugreactions,butDE-111wastolerable,asmostoftheadversedrugreactionswithitweremild.TheseresultsindicatethatDE-111isclinicallyusefulinmultidrugtherapyforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（12）：1773.1781,2013〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,DE-111.はじめにDE-111点眼液は，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する配合点眼液である．タフルプロストは参天製薬株式会社および旭硝子株式会社で創製されたプロスタグランジン（PG）F2a誘導体で，ぶどう膜強膜流出路からの房水流出促進による眼圧下降効果が報告されている1.3）．b遮断薬であるチモロールは，房水産生を抑制することによって眼圧下降効果が得られる薬剤である4,5）．DE-111点眼液は，これら作用機序の異なる2成分を配合することにより各単剤より〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16ラグザ大阪サウスオフィス4F福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,4FLaxaOsakaSouthOffice,5-6-16Fukushima,Fukushimaku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（125）1773も強い眼圧下降効果が期待されるのみならず，点眼回数が減ることにより患者の利便性やアドヒアランスさらにはQOLを改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．現在，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼液としては，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）とトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）がある．しかしながら，これら配合点眼液に関して，その有効性や安全性をチモロール単剤と二重盲検比較試験で検討した論文報告は，海外にはあるものの6.12）国内にはない．今回，DE-111点眼液の第III相試験として，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，DE-111点眼液とDE-111点眼液の有効成分の一つである0.5％チモロール点眼液との多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2並びに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国16医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．治験責任医師は，被験者選定および同意の取得，実施計画書に沿った試験の実施，データ収集の役割を担った．2.目的DE-111点眼液の0.5％チモロール点眼液に対する優越性を検証することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，0.5％チモロール点眼液点眼下で少なくとも片眼の眼圧が20mmHg以上であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験はDE-111第III相臨床試験であり，多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，緑内障前治療薬の影響を洗い流し，0.5％チモロール点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．導入期には0.5％チ1774あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療法人社団山田眼科大谷地裕明渡辺眼科医院渡邉広己財団法人湯浅報恩会寿泉堂綜合病院眼科神田尚孝医療法人社団済安堂お茶の水・井上眼科クリニック井上賢治医療法人社団瞳好会京王八王子松本眼科松本純医療法人社団済安堂西葛西・井上眼科病院宮永嘉隆医療法人社団ひいらぎ会若葉台眼科佐藤功むらまつ眼科医院村松知幸医療法人社団シー・オー・アイいしだ眼科石田玲子医療法人豊潤会松浦眼科眼科松浦雅子野村眼科野村亮二医療法人庸倫会スズキ眼科服部博之宇部興産株式会社中央病院眼科湧田真紀子医療法人杏水会右田眼科右田雅義医療法人明和会宮田眼科病院宮田和典医療法人仁志会西眼科病院藤井誠一郎表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）導入期終了日（9時30分±30分）の少なくともいずれか一方の眼圧が20mmHg以上，両眼とも34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断モロール点眼液を1日2回朝夜両眼に治療期0週まで点眼した．治療期0週当日朝は0.5％チモロール点眼液を点眼せず来院し，点眼前の眼圧が20mmHg以上の被験者を対象として症例登録を行い，4週間の治療期に移行した．治療期では被験者はDE-111群またはチモロール群に1対1に無作為に割り付けられた．DE-111群は，DE-111点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼した．チモロール群は，0.5％チモロール点眼液を1日2回朝夜両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日1回朝両眼点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1（126）回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．DE-111群にはチモロール型容器のプラセボ点眼液（1日2回朝夜両眼点眼），チモロール群には同意取得登録/割付け：1日2回（朝，夜）両眼点眼：1日2回（朝，夜）両眼点眼（チモロール型容器）DE-111点眼液：1日1回（朝）両眼点眼【導入期】・0.5％チモロール点眼液【治療期】・DE-111群プラセボ点眼液導入期4週間治療期4週間チモロール点眼液0.5％DE-111群二重盲検チモロール群・チモロール群0.5％チモロール点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼プラセボ点眼液：1日1回（朝）両眼点眼（DE-111型容器）図1試験デザインDE-111型容器のプラセボ点眼液（1日1回朝両眼点眼）をそれぞれ併用するダブルダミー法を用いて盲検性を確保した．試験薬の識別不能性は試験薬割付責任者が確認した．試験薬の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法による無作為化により行い，キーコードは開鍵時まで封入し試験薬割付責任者が保管した．c.症例数DE-111群とチモロール群の眼圧変化量の差を2.0mmHg，標準偏差を4.0mmHg，有意水準を5％，t検定を用いた検出力を80％としたとき，1群の必要例数は64例である．脱落例を考慮し，目標症例数を1群70例と設定した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査確認した．b.試験薬の点眼状況治療期0週以降は来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，隅角検査，視野検査，眼底検査および臨床検査（血液・尿）を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，2週および4週または中止時の眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入表3検査・観察スケジュール観察項目導入期治療期中止時導入期開始時（-4週）0週2週4週文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●視力検査●●●眼圧測定午前中（12時まで）●●9時30分±30分●●●点眼2時間後±30分●●点眼8時間後±30分●●隅角検査●視野検査●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿）●●●有害事象●（127）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131775期開始時は午前中，治療期0週および4週は朝点眼前の午前9.10時，朝点眼2時間後±30分および朝点眼8時間後±30分，治療期2週は朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，人工涙液，白内障治療薬およびビタミンB12製剤を除くすべての眼局所投与製剤，経口および静注投与の眼圧下降剤，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量とした．なお平均日中眼圧は，朝点眼前，点眼2時間後および点眼8時間後の眼圧平均値と定義した．また副次評価項目は，各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量および眼圧変化率とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS集団）を対象として検討した．また，試験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS集団）についても解析し，FAS集団との相違について考察した．b.安全性解析対象安全性は，被験薬または対照薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られているすべての被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い検査・観察時期が許容範囲から外れた場合，検査前日の点眼をしていない場合，検査当日の朝の点眼を眼圧測定の前に行った場合，および治療期0週以降の眼圧測定時刻が許容範囲から外れた場合は，当該検査日の眼圧データをPPS集団から除外した．d.解析方法主要評価および副次評価の解析には，投与群別に対応のあるt検定を行った．群間比較には，投与群を要因，0週の眼1776あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013圧値を共変量とした共分散分析を用いた．眼圧下降率20％の症例割合はFisherの直接法により群間比較を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計し，全体の発現率についてFisherの直接法を用いて群間の比較を行った．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．なお，本論文は参天製薬株式会社が行った解析データを基に筆者が執筆した．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得て試験に組入れられた被験者は203例で，導入期が開始された被験者は188例，治療期が開始された被験者は166例であり，無作為にDE-111群82例，チモロール群84例に割り付けられた．治療期中に8例が試験を中止し（DE-111群5例，チモロール群3例），158例が試験を完了した（DE-111群77例，チモロール群81例）．無作為化された166例（DE-111群82例，チモロール群84例）を安全性解析対象集団およびFAS集団とした．さらに，併用禁止薬使用などにより眼圧値が不採用となった12例を除く154例（DE-111群74例，チモロール群80例）をPPS集団とした．FAS集団における被験者背景を表4に示した．緑内障前治療薬の有無についてのみ群間に偏りが認められた（Fisherの直接法：p＝0.050）．2.有効性FAS集団における平均日中眼圧変化量の推移および群間比較を図3と表5に示した．治療期0週の平均日中眼圧は，DE-111群20.8±2.1mmHg，チモロール群20.7±2.1mmHgであり，治療期終了時（治療期4週または中止時）には，DE-111群17.5±2.7mmHg，チモロール群19.0±3.3mmHgであった．主要評価である治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量（平均値±標準偏差）は，DE-111群.3.2±2.1mmHg，チモロール群.1.7±2.1mmHgであり，両群ともに0週に比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．また，変化量の群間差（DE-111群.チモロール群，平均値±標準誤差）は.1.5±（128）文書同意を得た被験者：203例導入期の試験薬が投薬された被験者：188例導入期の試験薬未投与例：15例試験開始後に不適格が判明：13例試験継続の拒否：2例無作為割付された被験者：166例導入期中止例：22例DE-111群：82例チモロール群：84例有害事象発現：4例眼圧＞34mmHg：1例試験開始後に不適格が判明：17例治療期の試験薬が投薬された被験者：166例DE-111群：82例チモロール群：84例試験を完了した症例：158例治療期に中止した被験者：8例DE-111群：77例チモロール群：81例有害事象発現：5例（DE-111群）試験開始後に不適格が判明：1例（チモロール群）転院，転居，多忙：2例（チモロール群）文書同意を得た被験者：203例導入期の試験薬が投薬された被験者：188例導入期の試験薬未投与例：15例試験開始後に不適格が判明：13例試験継続の拒否：2例無作為割付された被験者：166例導入期中止例：22例DE-111群：82例チモロール群：84例有害事象発現：4例眼圧＞34mmHg：1例試験開始後に不適格が判明：17例治療期の試験薬が投薬された被験者：166例DE-111群：82例チモロール群：84例試験を完了した症例：158例治療期に中止した被験者：8例DE-111群：77例チモロール群：81例有害事象発現：5例（DE-111群）試験開始後に不適格が判明：1例（チモロール群）転院，転居，多忙：2例（チモロール群）図2被験者の内訳表4被験者背景項目分類DE-111群チモロール群合計例数8284166診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症36（43.9）46（56.1）37（44.0）47（56.0）73（44.0）93（56.0）性別男38（46.3）38（45.2）76（45.8）女44（53.7）46（54.8）90（54.2）年齢65歳未満46（56.1）35（41.7）81（48.8）65歳以上36（43.9）49（58.3）85（51.2）最小.最大24.8126.7924.81平均値±標準偏差61.6±11.463.1±12.462.4±11.9緑内障前治療薬なし21（25.6）11（13.1）32（19.3）あり61（74.4）73（86.9）134（80.7）合併症なし9（11.0）9（10.7）18（10.8）あり73（89.0）75（89.3）148（89.2）導入期の隅角331（37.8）31（36.9）62（37.3）（Shaffer分類）451（62.2）53（63.1）104（62.7）導入期の緑内障性の異常なし56（68.3）53（63.1）109（65.7）視野異常異常あり26（31.7）31（36.9）57（34.3）導入期の緑内障性の異常なし50（61.0）47（56.0）97（58.4）眼底異常異常あり32（39.0）37（44.0）69（41.6）導入期終了時の最小.最大17.3.28.718.0.30.717.3.30.7平均眼圧（mmHg）平均値±標準偏差20.8±2.120.7±2.120.7±2.1導入期終了時の最小.最大20.0.28.020.0.29.020.0.29.0トラフ眼圧（mmHg）平均値±標準偏差21.7±1.821.6±1.721.6±1.8例数（％）．（129）あたらしい眼科Vol.30，No.12，201317770.3mmHgであり，DE-111群の眼圧下降はチモロール群と比較して有意に大きかった（p＜0.001）．副次評価である治療期2週（朝点眼前），4週（朝点眼前，点眼2時間後，点眼8時間後）の各測定時刻における眼圧実1眼圧変化量（mmHg）測値の推移および群間比較を図4と表6に示した．DE-111群とチモロール群の群間比較では，DE-111はすべての測定時刻においてチモロール群と比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.01）．被験者背景において，緑内障前治療薬の有無について群間に偏りがみられたため，緑内障前治療薬の有無別に各群の平均日中眼圧値を比較したが，全体での結果と差異は認められなかった．PPS集団を対象とした解析でもFAS集団の有効性と相違のない結果が得られた．治療期終了時（治療期4週または中止時）において治療期0週からの平均日中眼圧の眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群が32.9％であり，チモロール群の7.1％より有意に多かった（p＜0.001）（図5）．3.安全性a.有害事象および副作用安全性解析対象集団は，DE-111群82例，チモロール群0－1－2＊＊－3：DE-111群：チモロール群－5－4－60週治療期終了時図3平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．表5平均日中眼圧DE-111群チモロール群DE-111群.チモロール群平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）群間比較（mmHg）時期Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SE95％信頼区間p値0週20.8±2.1（82）──20.7±2.1（84）─────治療期終了時17.5±2.7（82）.3.2±2.1（82）＜0.00119.0±3.3（84）.1.7±2.1（84）＜0.001.1.5±0.3.2.2..0.9＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．眼圧（mmHg）2423222120191817161514：DE-111群：チモロール群＊＊＊＊＊＊＊＊0週0週0週2週4週4週4週点眼前点眼2時間後点眼8時間後点眼前点眼前点眼2時間後点眼8時間後図4眼圧実測値（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．＊＊：p＜0.01．1778あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（130）表6眼圧実測値DE-111群チモロール群DE-111群.チモロール群眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）群間比較（mmHg）時期Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SE95％信頼区間p値0週朝点眼前21.7±1.8（82）──21.6±1.7（84）─────0週点眼2時間後20.4±2.5（82）──20.6±2.6（84）─────0週点眼8時間後20.0±2.8（82）──19.8±2.7（84）─────2週18.0±2.3（82）.3.7±2.2（82）＜0.00119.3±3.5（84）.2.2±2.6（84）＜0.001.1.4±0.4.2.2..0.7＜0.0014週朝点眼前17.6±2.7（79）.4.1±2.2（79）＜0.00119.3±3.2（83）.2.3±2.3（83）＜0.001.1.8±0.4.2.6..1.1＜0.0014週点眼2時間後17.5±3.2（77）.3.0±2.5（77）＜0.00118.7±3.6（82）.1.9±2.4（82）＜0.001.1.0±0.4.1.8..0.30.0094週点眼8時間後17.3±3.1（77）.2.7±2.9（77）＜0.00118.8±3.5（81）.1.0±2.5（81）＜0.001.1.7±0.4.2.5..0.8＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．403020100図5治療期終了時に眼圧下降率20％以上であった症例の割合84例の計166例であった．治療期中に発現した有害事象と副作用の発現例数および発現率を表7に，副作用一覧を表8に示した．有害事象は，DE-111群で25.6％（21/82例），チモロール群で14.3％（12/84例）であり，そのうち，試験薬との因果関係が否定できない副作用は，DE-111群で19.5％（16/82例），チモロール群で3.6％（3/84例）であった．有害事象の発現率は群間に差は認められなかったものの，副作用の発現率はDE-111群がチモロール群と比較して有意に高かった（有害事象：p＝0.081，副作用：p＝0.001）．DE-111群のおもな副作用は，結膜充血（6.1％，5/82例）および眼充血（7.3％，6/82例）であった．チモロール群の（131）症例割合（％）32.9%（27/82）7.1%（6/84）DE-111群チモロール群副作用は，結膜出血（1.2％，1/84例），眼充血（1.2％，1/84例）および角膜障害（1.2％，1/84例）であった．両群ともに副作用はすべて眼障害で，重症度はDE-111群において中等度と判断された虹彩炎（1.2％，1/82例）を除きすべて軽度であり，いずれも試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．DE-111群の副作用により試験中止に至った被験者は，虹彩炎を発現した1例，眼充血，眼刺激および眼瞼浮腫を発現した1例，眼充血を発現した1例，結膜充血および眼瞼紅斑を発現した1例の計4/82例（4.9％）であり，いずれも試験薬の投与中止後に回復した．b.臨床検査DE-111群で単球および尿糖（定性）が，チモロール群で好酸球，リンパ球，総蛋白およびアルブミンが，投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する有害事象は認められなかった．また，薬剤との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は認められなかった．c.血圧・脈拍数収縮期血圧，拡張期血圧について，DE-111群は0週と比較して有意な変動は認められなかった．チモロール群は，収縮期血圧について，0週と比較して有意な低下が4週（平均値±標準偏差，.2.45±11.10mmHg，p＝0.048）に認められた．脈拍数について，DE-111群で0週と比較して有意な上昇が2週（平均値±標準偏差，5.5±7.8拍/分，p＜0.001）および4週（4.6±8.1拍/分，p＜0.001）に認められた．チモあたらしい眼科Vol.30，No.12，20131779表7治療期にみられた有害事象と副作用の発現例数および発現率DE-111群チモロール群検定（Fisherの直接法）安全性解析対象集団例数8284─有害事象発現例数（％）21（25.6）12（14.3）p＝0.081副作用発現例数（％）16（19.5）3（3.6）p＝0.001表8副作用一覧DE-111群チモロール群安全性解析対象集団例数8284副作用発現例数（％）16（19.5）3（3.6）結膜出血─1（1.2）眼瞼紅斑1（1.2）─眼刺激2（2.4）─眼瞼浮腫1（1.2）─虹彩炎1（1.2）─角膜炎1（1.2）─眼充血6（7.3）1（1.2）点状角膜炎2（2.4）─結膜充血5（6.1）─眼そう痒症1（1.2）─角膜障害1（1.2）1（1.2）例数（％）．ロール群では，0週と比較して有意な変動は認められなかった．これらの変動は，臨床的に問題となるものではなく，関連する有害事象は認められなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）細隙灯顕微鏡検査所見の結膜充血スコア（両眼）について，DE-111群で0週と比較して有意なスコアの上昇が2週（右眼：p＝0.031，左眼：p＝0.008）に認められたが，その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．チモロール群では，有意なスコアの変動は認められなかった．視力検査について，両群ともに有意な変動は認められなかった．III考察緑内障では，眼圧下降治療が唯一確実な治療法であり，通常薬物療法が第一選択となる．薬物療法では，まず単剤治療で効果を確認し，効果不十分な場合に多剤併用療法が行われるが，単剤で治療されていた患者は48.4％との報告13）もあるように，多剤併用療法が必要な患者も少なくない．多剤併用療法の問題点は，点眼回数の多さからくるアドヒアランス低下や，先に点眼した薬剤が後に点眼した薬剤によって眼表面から洗い流されることによる薬剤効果の減弱などが挙げられるが，このような懸念を解消しうる薬剤として配合点眼液がある．近年国内では，PG関連薬とb遮断薬や，b遮断薬と炭酸脱水酵素阻害薬を配合した点眼液が次々と発売され臨1780あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013床で使用されている．このような現状をふまえ，日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第3版）14）においては，『多剤併用療法の際には配合点眼液の使用により患者のアドヒアランスやQOLの向上も考慮すべきである』と，配合点眼液の意義について述べている．本試験は，タフルプロスト・チモロールマレイン酸塩を含有するDE-111点眼液を，その配合成分の一つである0.5％チモロール点眼液と比較した国内二重盲検比較試験である．なお，DE-111点眼液をタフルプロスト単剤またはタフルプロストとチモロールの併用と比較した国内二重盲検比較試験については，すでに報告した15）．主要評価である平均日中眼圧の治療期0週と比較した治療期終了時（治療期4週または中止時）での変化量は，DE-111群でチモロール群と比較して有意に大きかった．また，各測定時刻の眼圧値をみても，DE-111群の治療期4週の眼圧実測値は，朝点眼前（トラフ眼圧値）で17.6mmHg，点眼2時間後で17.5mmHg，点眼8時間後で17.3mmHgと大きな日内変動はなく，眼圧がトラフを含め1日中コントロール可能であることが確認された．さらに，眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群が32.9％であり，チモロール群の7.1％を有意に上回った．これらのことから，0.5％チモロール点眼液の単剤治療で効果不十分な患者がDE-111点眼液に切り替えることで，眼圧を良好にコントロールできる可能性が示された．PG関連薬・b遮断薬の配合点眼液とチモロール点眼液を比較した国内二重盲検比較試験の論文報告はないが，海外では，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（ザラカムR配合点眼液）で5報6.10），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）で2報11,12）の計7報の報告がある．これらのうち，今回のDE-111点眼液の試験と同様に，導入期に0.5％チモロール点眼液（1日2回）を使用した試験は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に関する2報があった6,7）．これらの試験の治療期0週時の平均日中眼圧は21.6±3.8mmHg，もう1報では23.1±3.8mmHgであり，治療期終了時の平均日中眼圧はそれぞれ19.0±3.5mmHg，19.9±3.4mmHgであった．今回のDE-111点眼液の試験では，治療期0週時の平均日中眼圧は20.8±2.1mmHgとこれらの報告と比較してベースライン眼圧が低かったにもかかわらず，（132）治療期終了時の平均日中眼圧は17.5±2.7mmHgと，大きな眼圧下降を示した．このことから，DE-111点眼液は眼圧が低い患者でも良好な眼圧下降効果を示すことが期待される．安全性については，試験期間を通じて重篤な副作用はみられなかった．DE-111群の副作用発現率はチモロール群と比較して有意に高かったものの，副作用はすべて眼局所性であり，おもなものは結膜充血（6.1％）および眼充血（7.3％）であった．タフルプロスト（タプロスR点眼液0.0015％）の第III相比較試験2）で高頻度に発現した副作用は，結膜充血（16.4％），眼充血（10.9％），眼掻痒症（9.1％）および眼刺激（7.3％）であったことから，本試験で高頻度に認められた副作用はDE-111点眼液の有効成分であるタフルプロスト由来であると考えられたが，これらの副作用はすべて軽度であり，発現率もタフルプロスト単剤の安全性プロファイルを超えるものではなかった．よって，配合による各単剤の副作用増悪の懸念はないと考えられた．以上より，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者において，DE-111点眼液は，0.5％チモロール点眼液と比較して，優れた眼圧下降を示し，安全性についても問題ないことが確認された．さらに，DE-111点眼液は患者の利便性，アドヒアランスおよびQOLの改善が期待できるので，緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として有用性の高い配合点眼液である．利益相反：井上賢治：（カテゴリーI：参天製薬）文献1）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20042）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20083）桑山泰明，米虫節夫，タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20104）新家真，高瀬正弥：交感神経作動薬及びb受容体遮断剤の人眼房水動態に及ぼす作用．日眼会誌84：1436-1446,19805）三島済一，東郁郎，相沢芙束ほか：Pilocarpineにより眼圧調整されている高眼圧症および原発開放隅角緑内障患者に対するtimololの臨床評価．臨床評価8：789-820,19806）PfeifferN：Acomparisonofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwithitsindividualcomponents.GraefesArchClinExpOphthalmol240：893-899,20027）HigginbothamEJ,FeldmanR,StilesMetal：Latanoprostandtimololcombinationtherapyvsmonotherapy.ArchOphthalmol120：915-922,20028）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19989）PalmbergP,KimEE,KwokKKetal：A12-week,randomized,double-maskedstudyoffixedcombinationlatanoprost/timololversuslatanoprostortimololmonotherapy.EurJOphthalmol20：708-718,201010）HigginbothamEJ,OlanderKW,KimEEetal：Fixedcombinationoflatanoprostandtimololvsindividualcomponentsforprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertension.ArchOphthalmol128：165-172,201011）BarnebeyHS,Orengo-NaniaS,FlowersBEetal：Thesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％fixedcombinationophthalmicsolution.AmJOphthalmol140：1-7,200512）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200513）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,201114）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,201215）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験．あたらしい眼科30：1185-1194,2013＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131781

《原著》あたらしい眼科30（12）：1761.1766，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の製剤処方設計とラット眼内移行性上田健治殿内麻花深野泰史浅田博之河津剛一参天製薬株式会社研究開発本部Tafluprost0.0015％/Timolol0.5％CombinationOphthalmicSolution（DE-111OphthalmicSolution）FormulationDesignandIntraocularPenetrationinRatsKenjiUeda,AsakaTonouchi,YasufumiFukano,HiroyukiAsadaandKouichiKawazuResearch&DevelopmentDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.0.0015％タフルプロストと0.5％チモロールの配合点眼液（DE-111）で，チモロールが1日2回から1回点眼となっても眼圧下降効果を最大限維持するための処方設計を行い，ラットを用いて眼内移行および全身曝露を調べた．チモロールの眼内移行は点眼液のpHの上昇に伴い増加したがタフルプロストは影響されなかったことおよび点眼液の室温保存可能性の観点から，DE-111のpHを7.0に設定した．DE-111点眼時の房水中チモロールは，チモロール単剤よりも高濃度で推移し，1日1回点眼のチモロールのゲル製剤よりCmaxはやや低くAUCはほぼ同じであった．房水中タフルプロストカルボン酸濃度は，単剤と同様であった．一方，DE-111点眼後の全身曝露は，チモロールおよびタフルプロストカルボン酸とも単剤のCmaxやAUCを上回らなかった．以上より，DE-111は，1日1回点眼で高い有用性を示すことが期待される．Thetafluprost0.0015％/timolol0.5％combinationophthalmicsolution（DE-111）formulationwasdesignedtomaintainIOP-loweringeffectwhentimololinstillationischangedfromtwicetooncedaily.ThisstudyexaminedDE-111ocularpenetrationandsystemicexposure.InconsiderationofdataindicatingthatpHaffectsboththeocularpenetrationoftimolol（butnottafluprost）andthestabilityoftafluprostinophthalmicsolution,thepHofDE-111wassetat7.0.Timololconcentrationsinaqueoushumor（AH）afterDE-111instillationwerehigherthanafterinstillationoftimololalone,andCmaxandAUCwerelowandsimilar,respectively,incomparisontotimololgelformulationusedinonce-dailyinstillation.PharmacokineticparametersoftafluprostacidinAHafterDE-111instillationweresimilartothoseseenaftertafluprostinstillation.Forsystemicexposure,theCmaxandAUCoftimololandtafluprostacidinplasmaafterDE-111instillationdidnotexceedthelevelsseenafterinstillationoftafluprostandtimolol.Once-dailyinstillationofDE-111isthereforeexpectedtobeuseful.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（12）：1761.1766,2013〕Keywords：緑内障，DE-111配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，眼内移行性．glaucoma,DE-111combinationophthalmicsolution,tafluprost,timolol,ocularpenetration.はじめにDE-111点眼液は，タフルプロストを0.0015％およびチモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，作用機序が異なり，かつ，臨床での使用頻度が最も高いプロスタグランジン（PG）関連薬とb遮断薬の組み合わせである．2剤の点眼剤を同一時間帯に併用する場合には，先に点眼した薬剤が後に点眼した薬剤によって眼表面から洗い流され（洗い流し効果），薬効が減弱することが懸念されるため，5分以上点眼間隔をあけることが推奨されている．しかし，点眼間隔をあけることは患者にとって煩雑であり，間隔をあけずに点眼したり，間隔をあけようとしたものの点眼忘れにつながったりする可能性がある．配合点眼液であるDE-111点眼液は，洗い流し効果による薬効の減弱の懸念がなく，〔別刷請求先〕上田健治：〒630-0101生駒市高山町8916-16参天製薬株式会社奈良研究開発センターReprintrequests：KenjiUeda,NaraResearch&DevelopmentCenter,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,8916-16Takayama-cho,Ikoma630-0101,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（113）1761PG関連薬とb遮断薬の両剤の併用が必要な患者にとって利便性が改善し，アドヒアランスの向上が期待される．一方で，b遮断薬（チモロール）点眼液の点眼回数は1日2回であることから，PG関連薬との1日1回点眼の配合点眼液では，b遮断薬の点眼回数が減少することによる効果減弱が懸念される．そこで，DE-111点眼液の処方設計においては，タフルプロストの眼内移行が減少もしくは増加して眼圧下降効果が減弱したり副作用が増強したりすることなく，チモロールによる眼圧下降作用を併用点眼並みに維持することを目指して検討を行ったので，その結果を報告する．I実験材料1.点眼液検討には，有効成分としてタフルプロストを0.0015％，チモロール0.5％相当量のチモロールマレイン酸塩を含有し，緩衝剤を含有せず，pHを6.0，7.0および7.5に調整した配合点眼液（タフルプロスト/チモロール配合点眼液），同様な有効成分含量でpHを7.0とし緩衝能を付加した点眼液（DE-111点眼液），タフルプロスト点眼液（タプロスR点眼液0.0015％，参天製薬，pH5.7.6.3），チモロール点眼液（チモプトールR点眼液0.5％，参天製薬，pH6.5.7.5）およびゲル化剤を加えたチモロール製剤であるチモロールGS点眼液（チモプトールRXE点眼液0.5％，参天製薬，pH6.5.7.5）を用いた．2.実験動物眼内移行性および全身曝露の検討には，6.7週齢の雌性SDラット（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した．本研究は，「動物実験倫理規定」，「参天製薬の動物実験における倫理の原則」「動物の苦痛に関する基準」の参天製薬株式会社社内規定を遵(，)守し，実施した．II実験方法1.点眼ラットの両眼に，タフルプロスト/チモロール配合点眼液，DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液を5μLずつ単独で単回点眼もしくはタフルプロスト点眼液とチモロール点眼液をそれぞれ5μLずつ単回併用点眼した．併用点眼は，チモロール点眼液を点眼後5分にタフルプロスト点眼液を点眼した．2.房水の採取眼内移行性に及ぼす点眼液pHの影響の検討では点眼後30分に，各点眼液の眼内移行性の比較検討では点眼後5，15，30分，1，2および4時間（ただし，併用点眼の場合は，チモロール点眼液点眼後7，15，30分，1，2および4時間）に，イソフルラン麻酔下でラットの大動脈より全量採血して致死させ，房水を採取した．血漿中濃度と同じ方法で定量す1762あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013るため，採取した房水1眼分ごとに薬剤未投与のラット血漿200μLを添加・混和し，房水の測定試料とした．3.血漿の採取各点眼液の全身曝露の比較検討では，眼内移行性の比較検討と同様，点眼後5，15，30分，1，2および4時間（ただし，併用点眼の場合は，チモロール点眼液点眼後7，15，30分，1，2および4時間）に，ラット頸静脈よりヘパリンナトリウム処理したシリンジで血液（約0.3mL）を採取した（各群4例）．採取した血液は，遠心分離して血漿を採取し，血漿の測定試料とした．4.タフルプロストカルボン酸およびチモロールの定量タフルプロストは点眼後，活性本体であるタフルプロストカルボン酸に速やかに代謝される1）ことから，タフルプロストの眼内移行および全身曝露はタフルプロストカルボン酸を定量して評価した．血漿および房水中タフルプロストカルボン酸およびチモロールの定量は，測定対象化合物をtert-ブチルメチルエーテルを用いた液-液抽出により精製後，LCMS/MSにより分析して行った．装置は，オートサンプラにHTCPAL（CTCAnalytics），HPLCにAgilent1100（Agilent），分析カラムにYMC-PackODS-AQS-3μm,50×3.0mmI.D.（YMC），質量分析計にAPI5000（ABSciex）を用いた．移動相は，流量0.5mL/minで0.1％酢酸/メタノール（80/20）→（25/75）のグラジェントとし，カラム温度を40°C，イオン化法をelectrosprayionization（タフルプロストカルボン酸：negativemode，チモロール：positivemode），モニタリングイオンをm/z409→93（タフルプロストカルボン酸）およびm/z317→74（チモロール）とした．なお，房水中薬物濃度は，測定試料中薬物濃度を房水採取量で補正して算出した．本法の定量下限は，血漿中タフルプロストカルボン酸およびチモロール濃度でいずれも0.1ng/mL，房水中タフルプロストカルボン酸濃度で0.764.10.2ng/mL，房水中チモロール濃度で0.822.2.14ng/mLであった（房水中濃度については，定量下限未満であった房水試料における値）．5.薬物動態パラメータ血漿および房水中のタフルプロストカルボン酸およびチモロールについて，血漿は個体ごとの濃度値，房水は各測定時点における平均値を用いて，薬物動態パラメータを算出した．Cmax（最高血中濃度）は観測された値の最大値，Tmax（最高血中濃度到達時間）はCmaxに到達する時間とした．消失半減期（T1/2）は，横軸が点眼後時間，縦軸が濃度の対数のグラフにプロットして観測された消失相の傾き（ke）で，2の自然対数を除することにより算出した．濃度-時間曲線下面積（AUC）は線形台形法により算出し，無限大時間までのAUC（AUCinf）は，濃度が得られた最終時点の濃度値をkeで除した値と，その時点までのAUCの和として算出した．（114）III結果1.眼内移行性に及ぼす点眼液pHの影響3,0002,000房水中チモロール濃度（ng/mL）0チモロールpH6.0pH7.0pH7.5タフルプロスト/チモロール配合点眼液（pHは6.0，7.0および7.5），タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液を，それぞれラットに点眼したときの点眼後30分の房水中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸濃度をそれぞれ図1および図2に示す．配合点眼液点眼後の房水中タフルプ1,000ロストカルボン酸濃度は，点眼液のpH変動により変化せず，タフルプロスト/チモロールまた，タフルプロスト点眼液点眼時とほぼ同様の値であっ配合点眼液た．一方，チモロールに関しては，配合点眼液のpHが高くなるに従って房水中チモロール濃度が高くなる傾向が認めら図1チモロールのラット房水移行性に及ぼす点眼液pHの影響（点眼後30分）れ，pH7.5の配合点眼液では，チモロール点眼液に比べて各値は8眼の平均値＋標準偏差．約2倍の値となった．2.各点眼液点眼後の眼内移行性の比較DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液を単独点眼したとき，ならびにチモロール点眼液を点眼後5分にタフルプロスト点眼液を併用点眼したときの眼内移行性を比較するため，房水中薬物濃度推移を調べた．房水中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸濃度推移をそれぞれ図3および図4に，房水中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸の薬物動態パラメータ房水中タフルプロストカルボン酸濃度（ng/mL）1000タフルプロストpH6.0pH7.0pH7.580604020をそれぞれ表1に示す．房水中チモロール濃度は，各点眼液単独および併用点眼のいずれにおいても，点眼後0.25時間までにCmaxに達した後，タフルプロスト/チモロール配合点眼液速やかに消失した．DE-111点眼液点眼時の房水中チモロール濃度は，チモロール点眼液0.5％よりも高い濃度推移を示した．また，チモロールGS点眼液0.5％と比較すると，Cmaxは低く，点眼後2時間以降は高い濃度推移を示し，AUCはほぼ同じであった．さらに，タフルプロスト点眼液0.0015％およびチモロール点眼液0.5％の5分間隔での併用点眼時と同様の濃度推移を示した．房水中タフルプロストカルボン酸濃度は，各点眼液単独および併用点眼のいずれにおいても点眼後約0.5時間にCmaxに達し，その後T1/2約0.3.0.4時間で消失して，点眼後約4時間にはいずれの点眼液，個体においても定量下限未満となった．DE-111点眼液点眼時の房水中タフルプロストカルボン酸濃度は，タフルプロスト点眼液0.0015％に比べて点眼後5分では低く，点眼後2時間では高い濃度を示したが，薬物動態パラメータに差はみられなかった．また，タフルプロスト点眼液0.0015％とチモロール点眼液0.5％の5分間隔での併用点眼と同様の濃度推移を示した．3.各点眼液点眼後の全身曝露の比較DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液を単独点眼したとき，ならびにチモロール点眼液を点眼後5分にタフルプロスト点眼液を併用図2タフルプロストの房水移行性に及ぼす点眼液pHの影響（点眼後30分）各値は8眼の平均値＋標準偏差（タフルプロストは7眼）．点眼したときの全身曝露を比較するため，血漿中薬物濃度推移を調べた．血漿中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸濃度の推移をそれぞれ図5および図6に，血漿中チモロールおよびタフルプロストカルボン酸の薬物動態パラメータを表2に示す．血漿中チモロール濃度は，チモロール点眼液，チモロールGS点眼液およびチモロール点眼液とタフルプロスト点眼液の併用においては点眼後0.25時間までに，DE-111点眼液では，点眼後0.25.0.55時間にCに達し，その後T1/2約max0.7.0.9時間で消失した．CmaxおよびAUCともに個体間でバラツキがあり，点眼群間に明確な差はみられなかった．血漿中タフルプロストカルボン酸濃度は，DE-111点眼液，タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液とタフルプロスト点眼液の併用のいずれにおいても，点眼後0.167時間（10分）までにCmaxに達した後，消失して点眼後1時間にはいずれの点眼液，個体においても定量下限未満となり，各群の濃度推移に明確な差は認められなかった．（115）あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013176310,0001,0001,000100：DE-111：チモロール：チモロールGS：チモロール＋タフルプロストa：DE-111：タフルプロスト：チモロール＋タフルプロストa1234房水中チモロール濃度（ng/mL）房水中タフルプロストカルボン酸濃度（ng/mL）100101010101234点眼後時間（hr）点眼後時間（hr）図3各種点眼液点眼後の房水中チモロール濃度推移図4各種点眼液点眼後の房水中タフルプロストカルボン酸各値は6眼の平均値＋標準偏差．濃度推移a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．各値は6眼の平均値＋標準偏差．a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．表1各種点眼液点眼後の房水中タフルプロストカルボン酸およびチモロールの薬物動態パラメータ測定対象点眼液Cmax（ng/mL）Tmax（hr）AUC0-4ha（ng・hr/mL）AUCinfa（ng・hr/mL）T1/2（hr）チモロールDE-111チモロールチモロールGSチモロール＋タフルプロストb2,3301,3303,3501,9600.250.08330.250.252,0801,2101,8201,6602,080NCNC1,6600.494NCNC0.438タフルプロストカルボン酸DE-111タフルプロスト90.475.60.50.587.579.084.977.40.3740.311チモロール＋タフルプロストb89.70.41787.9c84.90.414各パラメータは6眼（3例）の平均房水中濃度を解析して算出．NC：算出せず．a：定量下限未満の値をゼロとして計算．b：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．c：AUC0-3.92h．IV考按緑内障の治療は眼圧下降剤による治療が主体となっており，単剤で効果が不十分であるときには併用療法が行われる2）が，長期にわたり継続して点眼治療を行う必要がある患者にとって，複数の点眼剤の併用は大きな負担であり，アドヒアランスの低下により十分な眼圧下降効果が維持されない状態が続くと，視野障害の進行につながることが懸念される．タフルプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液であるDE-111点眼液は，PG関連薬とb遮断薬の両剤の併用が必要な患者にとって，利便性の向上によるアドヒアランスの改善が期待されるが，一方で，チモロールの点眼回数がチモロール点眼液の1日2回からDE-111点眼液では1日1回に減少することによる眼圧下降効果の減弱が懸念される．そこで，DE-111点眼液の処方設計においては，タフルプロストの眼内移行が減少もしくは増加して眼圧下降効果が減弱したり副作用が増強したりすることなく，チモロールによる眼圧下降作用を併用点眼並みに維持することを目指して検討1764あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013を行った．点眼液では，点眼後の薬物は速やかに鼻涙管を経て眼外へ排出されるため，点眼液への粘性の付与により眼表面での滞留性を高めることで薬物の眼内移行性を向上させることが可能である3）．チモロールGS点眼液はゲル化剤を添加して粘性を増加させることによりチモロールの眼内移行性を向上させ（表1，図3），1日1回点眼の用法で承認されている．しかしながら，タフルプロストとチモロールマレイン酸塩の配合剤をゲル製剤とした場合，タフルプロストの眼局所副作用（充血，睫毛の伸長，虹彩・眼瞼色素沈着）の増大の懸念や，タフルプロストの眼内移行量の増加に伴う効果の過大増強の可能性もあることから，課題が多いと考えられる．そこで，DE-111点眼液の製剤処方としては，ゲル化などの粘性を高める手法は採用しなかった．一般に，脂溶性の薬物はその濃度勾配に従い単純受動拡散により生体膜を透過する．この場合，透過しやすいのは分子型であり，薬物の酸解離定数（pKa）とpHにより影響を受ける（pH分配仮説）．チモロールは塩基性化合物でpKaは（116）1,00010100：DE－111：チモロール：チモロールGS：チモロール＋タフルプロストa：DE-111：タフルプロスト：チモロール＋タフルプロストa血漿中チモロール濃度（ng/mL）血漿中タフルプロストカルボン酸濃度（ng/mL）11010.100.1012341234点眼後時間（hr）点眼後時間（hr）図5各種点眼液点眼後の血漿中チモロール濃度推移図6各種点眼液点眼後の血漿中タフルプロストカルボン酸各値は4例の平均値＋標準偏差．濃度推移a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．各値は4例の平均値＋標準偏差．a：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．表2各種点眼液点眼後の血漿中タフルプロストカルボン酸およびチモロールの薬物動態パラメータ解析対象点眼液Cmax（ng/mL）Tmaxa（hr）AUC0-4hb（ng・hr/mL）AUCinf（ng・hr/mL）T1/2（hr）チモロールDE-111チモロールチモロールGSチモロール＋タフルプロストc45.5±14.6294±235371±23394.2±67.00.5［0.25-0.55］0.0833［0.0833-0.217］0.0833［0.0833-0.25］0.25［0.117-0.25］46.9±10.165.9±36.0d84.7±27.639.7±15.547.7±10.667.9±39.185.6±27.240.1±15.60.675±0.09670.890±0.4480.718±0.08660.705±0.0831タフルプロストカルボン酸DE-111タフルプロストチモロール＋タフルプロストc0.378±0.09810.760±0.8410.590±0.2940.0833［0.0833-0.15］0.0833［0.05-0.117］0.167［0.0333-0.167］0.113±0.05040.142±0.1180.172±0.0858NCNCNCNCNCNC各値は4例の平均値±標準偏差．NC：算出せず．a：Tmaxは中央値［最小値-最大値］を表示．b：定量下限未満の値をゼロとして計算．c：チモロール点眼後5分にタフルプロストを点眼．d：ゼロ時間から約4時間までのAUCの平均値±標準偏差．約8.8であることから，中性領域ではpHは高いほど分子型の割合が増し，膜透過性が上昇することが予想される．実際に，ウサギにおいて，pHが6.2，6.9および7.5のチモロール点眼液を点眼したとき，pHの上昇に伴って眼内移行性が向上するとの報告もある4）．そこで，タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液において，点眼液のpHを変動させて房水中チモロール濃度を調べたところ，点眼後30分の房水中チモロール濃度は，点眼液のpHの上昇に伴って増加することが示された（図1）．一方で，タフルプロストについては，配合点眼液のpHを変動させても房水中タフルプロストカルボン酸濃度は変化がみられず，タフルプロストの眼内移行は点眼液のpHによる影響を受けないことが示された（図2）．タフルプロストは解離基を有さないことから，pHにより膜透過性が変動（117）しなかったものと考えられる．以上の結果より，タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩の配合点眼液の処方設計において，pHを適切に調整することでチモロールのみの眼内移行量をコントロールすることが可能と考えられた．ただし，タフルプロストは，活性本体であるタフルプロストカルボン酸のイソプロピルエステルであり，水溶液中では徐々にではあるが加水分解される．この加水分解速度は溶液pHの影響を受けるため，pHが弱酸性では比較的安定であるもののpHを上げるほど，加水分解を受けやすくなる．以上のことから，チモロールの眼内移行を確保しつつタフルプロストの眼内移行量は変動させず，かつ，タフルプロストの点眼液中安定性を考慮し室温保存が可能と考えられるpHとして，DE-111点眼液のpHを7.0に設定した．また，製品としての品質維持（保存中pH変動抑制）を目的に緩衝剤（リン酸あたらしい眼科Vol.30，No.12，20131765二水素ナトリウム）を配合した．DE-111点眼液をラットに点眼したときの房水中チモロールは，Cmaxはチモロール単剤に比べて高くチモロールGS点眼液に比べて若干低い値であり，AUCはチモロールGS点眼液と同程度であった（表1）．一方，房水中タフルプロストカルボン酸のCmaxおよびAUCは，タフルプロスト単剤点眼およびチモロールとの併用点眼と同程度であった（表1）．これらの結果は，DE-111点眼液が，タフルプロストの薬効や眼局所副作用をタフルプロスト単剤と比べて変動させることなく，チモロールの眼圧下降効果が期待できることを示唆するものと考えられた．なお，チモロール単剤に比べてDE-111点眼液点眼時の房水中チモロール濃度が高い推移を示した理由については，DE-111点眼液のpHを7.0と設定したことに加え，チモロール点眼液には含まれずDE-111点眼剤には含まれている添加剤（ポリソルベート80，濃グリセリン，エデト酸ナトリウム水和物）の影響，あるいは，タフルプロストが影響していることも可能性としては考えられるが，詳細は不明である．DE-111点眼液をラットに点眼したときのタフルプロストおよびチモロールの全身曝露については，いずれも単剤もしくは併用に比べてCmaxおよびAUCとも上回ることはなかった（表2）．したがって，併用に比べてDE-111配合剤で全身の副作用が増悪する可能性は低いと予想された．以上の検討により，DE-111点眼液として最適な処方が決定できた．DE-111点眼液は，1日1回点眼で高い有用性が期待されるとともに，2剤の点眼液を5分以上間隔をあけて併用点眼する場合に比べて緑内障の患者の利便性が改善されることで，アドヒアランスの向上に寄与することが期待される．文献1）FukanoY,KawazuK：Dispositionandmetabolismofanovelprostanoidantiglaucomamedication,tafluprost,followingocularadministrationtorats.DrugMetabDispos37：1622-1634,20092）緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20123）KaurIP,KanwarM：Ocularpreparations：theformulationapproach.DrugDevIndPharm28：473-493,20024）KyyronenK,UrttiA：EffectsofepinephrinepretreatmentandsolutionpHonocularandsystemicabsorptionofocularlyappliedtimololinrabbits.JPharmSci79：688-691,1990＊＊＊1766あたらしい眼科Vol.30，No.12，2013（118）

《原著》あたらしい眼科30（8）：1185.1194，2013c0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE111点眼液）の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたタフルプロスト点眼液0.0015％およびタフルプロスト点眼液0.0015％/チモロール0.5％点眼液併用との第III相二重盲検比較試験桑山泰明＊：DE-111共同試験グループ＊福島アイクリニックPhaseIIIDouble-MaskedStudyofFixedCombinationTafluprost0.0015％/Timolol0.5％（DE-111）VersusTafluprost0.0015％AloneorGivenConcomitantlywithTimolol0.5％inPrimaryOpenAngleGlaucomaandOcularHypertensionYasuakiKuwayama1）：DE-111CollaborativeTrialGroup1）FukushimaEyeClinic0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111）の有効性と安全性を検討するため，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者488例を対象に，タフルプロスト単剤またはタフルプロストとチモロールの併用を対照とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した．タフルプロスト4週間点眼後の眼圧が18mmHg以上の被験者を，DE-111群，タフルプロスト群，併用群に割り付け，治療期として4週間点眼した．治療期終了時の平均日中眼圧は治療期0週に比べ，DE-111群で2.6±1.8mmHg，タフルプロスト群で0.9±1.7mmHg，併用群で2.2±1.8mmHg下降し，タフルプロストに対する優越性，併用に対する非劣性が検証された．副作用発現率は，群間に有意差は認められなかった．DE-111点眼液は緑内障治療における多剤併用療法の選択肢として，有用性の高い配合点眼液である．Theaimofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyofthefixedcombinationophthalmicsolutionoftafluprost0.0015％/timolol0.5％（DE-111）tothatoftafluprost0.0015％ophthalmicsolution（tafluprost）ortafluprost0.0015％andtimolol0.5％ophthalmicsolutiongivenconcomitantly（concomitant）in488patientswithprimaryopenangleglaucoma（POAG）orocularhypertension（OH）,inarandomized,double-masked,parallel-groupandmulticenterstudy.Patientswithintraocularpressure（IOP）≧18mmHgaftertafluprostinstillationfor4weekswererandomlyassignedtoeithertheDE-111,tafluprostorconcomitantgroup,withthedruginstilledfor4weeks.Attheendoftreatment,meandiurnalIOPreductionfrombaselinewas2.6±1.8mmHgintheDE-111group,0.9±1.7mmHginthetafluprostgroupand2.2±1.8mmHgintheconcomitantgroup,DE-111beingsuperiortotafluprostandnotinferiortoconcomitant.Nointergroupdifferenceswereseeninadversedrugreactionincidencerates.TheseresultsindicatethatDE-111isclinicallyusefulinmultidrugtherapyforglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1185.1194,2013〕Keywords：緑内障，配合点眼液，タフルプロスト，チモロール，多剤併用，DE-111．glaucoma,fixedcombination,tafluprost,timolol,concomitant,DE-111.〔別刷請求先〕桑山泰明：〒553-0003大阪市福島区福島5-6-16ラグザ大阪サウスオフィス4F福島アイクリニックReprintrequests：YasuakiKuwayama,M.D.,FukushimaEyeClinic,4FLaxaOsakaSouthOffice,5-6-16Fukushima,Fukushimaku,Osaka553-0003,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（141）1185はじめに緑内障に対する現在唯一確実な治療法は眼圧下降であり，通常薬物治療が第一選択となる．薬物治療では良好なアドヒアランスを維持することが治療の成否を左右する．しかし，単剤による眼圧コントロールが不十分なため多剤併用療法が必要な患者が少なからず存在しており，アドヒアランスを良好に維持することが困難な場合も多い．このようななか，近年いくつかの配合点眼液が開発されており，緑内障診療ガイドライン1）では，『多剤併用療法の際には配合点眼薬の使用により，患者のアドヒアランスやQOLの向上も考慮すべきである』と，配合点眼液の意義について述べている．DE-111点眼液は，プロスタグランジン（PG）関連薬のタフルプロストとb遮断薬のチモロールを含有する1日1回点眼の配合点眼液であり，両点眼液の併用治療に比べて患者の利便性，アドヒアランスおよびqualityoflife（QOL）を改善し，緑内障の治療効果を高めることが期待される．一方で，PG関連薬とb遮断薬の配合点眼液は，両薬剤の併用治療と比較するとb遮断薬の点眼回数が1日2回から1日1回に減るため，眼圧下降効果が弱い可能性が危惧される．しかし，これまで国内では，PG関連薬とb遮断薬の配合点眼液についてはPG関連薬単剤治療を対照とした比較試験が第III相臨床試験として行われてきたが，PG関連薬とb遮断薬の併用治療を対照とした二重盲検比較試験は行われていなかった．今回，DE-111点眼液の第III相試験として，原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者を対象に，DE-111点眼液の有効成分の一つであるタフルプロスト点眼液0.0015％単剤投与との比較のみならず，タフルプロスト点眼液0.0015％とチモロール点眼液0.5％の併用との比較を目的とした多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施したので，その結果を報告する．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.実施医療機関および試験責任医師本臨床試験は全国58医療機関において各医療機関の試験責任医師のもとに実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の臨床試験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．2.目的DE-111点眼液のタフルプロスト点眼液に対する優越性，タフルプロスト点眼液とチモロール点眼液0.5％の併用に対する非劣性を検証することを目的とした．3.対象対象は両眼が原発開放隅角緑内障または高眼圧症と診断され，タフルプロスト点眼液点眼下で少なくとも片眼の眼圧が18mmHg以上であり，選択基準を満たし除外基準に抵触しない患者とした．なお，表2におもな選択基準および除外基準を示した．試験開始前に，すべての被験者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．4.方法a.試験デザイン・投与方法本試験は多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験として実施した．被験者から文書による同意取得後，緑内障前治療薬の影響を消失させタフルプロスト点眼液の効果が一定となる期間として，導入期を4週間と設定した．導入期にはタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼に治療期0週まで点眼した．治療期0週当日朝はタフルプロスト点眼液を点眼せず来院し，点眼前の眼圧が18mmHg以上の被験者を対象として症例登録を行い，4週間の治療期に移行した．治療期では被験者はDE-111群，タフルプロスト群，併用群に1対1対1に無作為に割り付けられた．DE-111群はDE-111点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼，タフルプロスト群はタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼点眼およびプラセボ点眼液を1日2回朝夜両眼点眼，併用群はタフルプロスト点眼液を1日1回朝両眼点眼，およびチモロール点眼液0.5％を1日2回朝夜両眼点眼した．試験デザインを図1に示した．なお，点眼はいずれも1回1滴とするよう指導した．b.試験薬剤被験薬であるDE-111点眼液は，1ml中にタフルプロストを0.015mgおよびチモロールを5mg含有する無色澄明の水性点眼液である．DE-111点眼液とタフルプロスト点眼液，そしてチモロール点眼液0.5％とプラセボ点眼液はそれぞれ同一の容器を使用し，盲検性を確保した．試験薬の識別不能性は試験薬割付責任者が確認した．試験薬の割付は，試験薬割付責任者が置換ブロック法による無作為化により行い，キーコードは開鍵時まで封入し試験薬割付責任者が保管した．5.検査・観察項目試験期間中は検査・観察を表3のとおり行った．a.被験者背景性別，生年月日，合併症（眼および眼以外），既往歴などの被験者背景は，試験薬投与開始前に調査・確認した．b.試験薬の点眼状況治療期以降の来院ごとに，前回の来院直後からの点眼遵守状況について問診で確認した．1186あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（142）表1DE-111共同試験グループ試験実施医療機関一覧（順不同）医療機関名試験責任医師名医療機関名試験責任医師名医療法人大谷地共立眼科医療法人社団慈眼会環状通り眼科さど眼科医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院眼科君塚医院ののやま眼科医療法人社団いとう眼科医療法人秀緑会高山眼科緑町医院春日部市立病院医療法人社団豊栄会さだまつ眼科クリニック医療法人社団秀光会かわばた眼科医療法人社団仁香会しすい眼科医院丹羽眼科財団法人厚生年金事業振興団東京厚生年金病院日本赤十字社医療センター吉川眼科クリニック医療法人社団聖愛会中込眼科医療法人社団みすまるのさと会アイ・ローズクリニック医療法人社団善春会若葉眼科病院医療法人社団高友会立川通クリニック道玄坂加藤眼科成城クリニック大橋眼科クリニック医療法人社団高瀬会たかせ眼科平町クリニック医療法人社団慶緑会あまきクリニック医療法人松鵠会みたに眼科クリニック医療法人社団湯田医院きくな湯田眼科医療法人社団律心会辻眼科クリニック戸塚駅前鈴木眼科特定医療法人丸山会丸子中央総合病院曽根聡秋葉純佐渡一成板橋隆三君塚佳宏野々山智仁伊藤睦子高山秀男水木健二貞松良成川端秀仁呉輔仁丹羽康雄藤野雄次郎濱中輝彦吉川啓司中込豊安達京吉野啓髙橋義徳加藤卓次松崎栄島﨑美奈子高瀬正郎小林幸三谷貴一郎湯田兼次辻一夫鈴木高佳野原雅彦国立大学法人岐阜大学医学部附属病院川瀬和秀医療法人社団秀浩会花崎眼科医院花﨑秀敏医療法人社団優あい会小野眼科クリニック小野純治医療法人社団緑泉会南波眼科南波久斌吉村眼科内科医院吉村弦医療法人安間眼科安間正子医療法人大雄会大雄会クリニック伊藤康雄医療法人高橋眼科髙橋研一独立行政法人労働者健康福祉機構淺野俊哉中部労災病院医療法人湖崎会湖崎眼科湖崎淳医療法人創正会イワサキ眼科医院岩崎直樹尾上眼科医院尾上晋吾杉浦眼科杉浦寅男医療法人岩下眼科岩下憲四郎医療法人菅澤眼科医院菅澤啓二地方独立行政法人神戸市民病院機構栗本康夫神戸市立医療センター中央市民病院長田眼科肱黒和子医療法人眼科康誠会井上眼科井上康広島県厚生農業協同組合連合会廣島総合病院二井宏紀山口県厚生農業協同組合連合会小郡第一総合病院榎美穂医療法人広田眼科広田篤林眼科病院林研新井眼科医院新井三樹医療法人蔵田眼科クリニック蔵田善規医療法人しらお眼科医院白尾真日本赤十字社長崎原爆病院脇山はるみ医療法人出田会出田眼科病院川崎勉健康保険組合連合会大阪中央病院井上由美子表2おもな選択基準および除外基準1）おもな選択基準（1）20歳以上（2）性別：不問（3）入院・外来の別：外来（4）導入期終了日（9時30分±30分）の少なくとも片眼の眼圧が18mmHg以上，両眼とも34mmHg以下2）おもな除外基準（1）以下の①.③のいずれかに該当する〔①気管支喘息，またはその既往を有する，②気管支痙攣，重篤な慢性閉塞性肺疾患を有する，③心不全，洞性徐脈，房室ブロック（II，III度），心原性ショックを有する〕（2）角膜屈折矯正手術の既往を有する（3）緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する（4）試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする（5）安全性上不適格と判断される合併症または臨床検査値異常を有する（6）試験責任医師・試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断する同意取得導入期登録/割付け治療期4週間4週間二重盲検DE-111群タフルプロスト点眼液タフルプロスト群併用群【導入期】・タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼【治療期】・DE-111群プラセボ点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼DE-111点眼液：1日1回（朝）両眼点眼・タフルプロスト群プラセボ点眼液：1日2回（朝，夜）両眼点眼タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼・併用群チモロール点眼液0.5％：1日2回（朝，夜）両眼点眼タフルプロスト点眼液：1日1回（朝）両眼点眼図1試験デザイン（143）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131187表3検査・観察スケジュール観察項目導入期治療期中止時導入期開始時（.4週）0週2週4週文書同意●被験者背景●点眼遵守状況●●●●血圧・脈拍数測定●●●●●細隙灯顕微鏡検査●●●●●視力検査●●●眼圧測定午前中（12時まで）●●9時30分±30分●●●点眼2時間後±30分●●点眼8時間後±30分●●隅角検査●視野検査●眼底検査●●●臨床検査（血液・尿）●●●有害事象●c.各種検査・測定血圧・脈拍数測定，細隙灯顕微鏡検査，視力検査，眼圧測定，隅角検査，視野検査，眼底検査および臨床検査（血液・尿）を表3のスケジュールで実施した．眼圧測定は，導入期開始時，治療期0週，2週および4週または中止時の眼圧をGoldmann圧平眼圧計にて測定した．眼圧測定時刻は，導入期開始時では午前中，治療期0週および4週では朝点眼前の午前9.10時，朝点眼2時間後±30分および朝点眼8時間後±30分，治療期2週では朝点眼前の午前9.10時とした．中止時の眼圧測定時刻は規定しなかった．d.有害事象試験期間中に発現・悪化したすべての好ましくない，または意図しない疾病，またはその徴候を収集した．6.併用禁止薬および併用禁止療法試験期間を通じて，人工涙液，白内障治療剤およびビタミンB12製剤を除くすべての眼局所投与製剤，経口および静注投与の眼圧下降剤，すべてのb遮断薬，副腎皮質ステロイド薬および他の臨床試験薬の投与を禁止した．また，試験期間中の，眼科レーザー手術，コンタクトレンズの装用などを禁止した．7.評価方法a.有効性の評価有効性評価眼は，治療期0週（朝点眼前）の眼圧の高いほうの眼（左右が同値の場合は右眼）とした．主要評価項目は，治療期終了時（治療期4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量とした．なお，平均日中眼圧は，朝点眼前，点眼2時間後および点眼8時間後の平均値と定義した．また，副次評価項目は，各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量および眼圧変化率とした．b.安全性の評価有害事象，臨床検査，血圧・脈拍数および眼科的検査をもとに安全性を評価した．8.解析方法a.有効性解析対象有効性は，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet：FAS集団）を対象として検討した．また，試験実施計画書に適合した解析対象集団（PerProtocolSet：PPS集団）についても解析し，FAS集団との相違について考察した．b.安全性解析対象安全性は，被験薬または対照薬を少なくとも1回点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被験者（安全性解析対象集団）を対象とした．c.データの取り扱い検査・観察時期が許容範囲から外れた場合，検査前日の点眼をしていない場合，検査当日の朝の点眼を眼圧測定の前に行った場合，および治療期0週以降の眼圧測定時刻が許容範囲から外れた場合は，当該検査日の眼圧データをPPS集団から除外した．1188あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（144）d.解析方法主要評価および副次評価の解析には，投与群別に対応のあるt検定を行った．群間比較には，投与群を要因，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析を用いた．眼圧下降率20％の症例割合についてはFisherの直接法により群間比較を行った．安全性の解析のうち，有害事象については，発現例数と発現率を集計し，全体の発現率についてFisherの直接法を用いて群間の比較を行った．また，臨床検査値については，各検査項目別の異常変動の発現例数と発現率を集計し，連続量データについては，対応のあるt検定を，順序尺度データに関しては符号検定を行った．血圧・脈拍数については対応のあるt検定を行った．眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）については符号検定を行った．検定の有意水準は両側5％とし，区間推定の信頼係数は両側95％とした．解析ソフトはSASversion9.2（株式会社SASインスティチュートジャパン）を用いた．II結果1.被験者の構成被験者の内訳を図2に示した．文書同意を得て試験に組入れられた被験者は574例で，導入期が開始された被験者は558例，治療期が開始された被験者は489例であり，無作為にDE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群164例に割り付けられた．治療期中に5例が試験を中止し（DE-111群2例，タフルプロスト群2例，併用群1例），484例が試験を完了した（DE-111群159例，タフルプロスト群162例，併用群163例）．無作為化された症例のうち，治療期用試験薬が投与されなかった1例を除く488例（DE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群163例）を安全性解析対象集団とした．さらに，ベースライン眼圧（治療期0週）が得られなかった1例を除く487例（DE-111群161例，タフルプロスト群163例，併用群163例）をFAS集団に，併用禁止薬使用などにより眼圧値が不採用となった13例を除く474例（DE111群156例，タフルプロスト群159例，併用群159例）をPPS集団とした．FAS集団における被験者背景を表4に示した．いずれの背景因子についても，群間に偏りはみられなかった．2.有効性FAS集団における平均日中眼圧や，その変化量の推移を図3と表5に，平均日中眼圧変化量の群間比較を表6に示した．治療期0週の平均日中眼圧は，DE-111群で19.6±2.0mmHg，タフルプロスト群で19.2±2.1mmHg，併用群で19.3±2.2mmHgであり，治療期終了時（4週または中止時）には，DE-111群で17.0±2.4mmHg，タフルプロスト群で18.3±2.8mmHg，併用群で17.1±2.5mmHgであった．文書同意を得た被験者:574例導入期の試験薬が投薬された被験者:558例無作為割付された被験者:489例DE-111群:161例タフルプロスト群:164例併用群:164例治療期の試験薬が投薬された被験者:488例DE-111群:161例タフルプロスト群:164例併用群:163例試験を完了した被験者:484例DE-111群:159例タフルプロスト群:162例併用群:163例導入期の試験薬未投与例:16例試験開始後に不適格が判明:10例試験継続の拒否:6例導入期中止例:69例有害事象発現:13例試験開始後に不適格が判明:51例転院，転居，多忙:5例治療期の試験薬未投与例:1例併用群:1例治療期に中止した被験者:4例有害事象発現:1例（DE-111群）通院が不可能:1例（DE-111群）転院，転居，多忙:1例（タフルプロスト群）試験開始後に不適格が判明:1例（タフルプロスト群）図2被験者の内訳（145）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131189表4被験者背景項目分類DE-111群タフルプロスト群併用群合計例数161163163487診断名原発開放隅角緑内障高眼圧症90（55.9）71（44.1）84（51.5）79（48.5）73（44.8）90（55.2）247（50.7）240（49.3）男85（52.8）68（41.7）82（50.3）235（48.3）性別女76（47.2）95（58.3）81（49.7）252（51.7）年齢平均値±標準偏差最小.最大65歳未満65歳以上61.6±11.626.8592（57.1）69（42.9）63.0±12.623.8581（49.7）82（50.3）60.6±13.623.8487（53.4）76（46.6）61.7±12.723.85260（53.4）227（46.6）緑内障前治療薬なしあり28（17.4）133（82.6）27（16.6）136（83.4）31（19.0）132（81.0）86（17.7）401（82.3）合併症なしあり17（10.6）144（89.4）18（11.0）145（89.0）21（12.9）142（87.1）56（11.5）431（88.5）導入期の隅角（Shaffer分類）3437（23.0）124（77.0）46（28.2）117（71.8）40（24.5）123（75.5）123（25.3）364（74.7）導入期の緑内障性視野異常異常なし異常あり89（55.3）72（44.7）94（57.7）69（42.3）101（62.0）62（38.0）284（58.3）203（41.7）導入期の緑内障性眼底異常異常なし異常あり71（44.1）90（55.9）74（45.4）89（54.6）88（54.0）75（46.0）233（47.8）254（52.2）導入期終了時の平均日中眼圧（mmHg）平均値±標準偏差最小.最大19.6±2.016.0.27.319.2±2.115.0.27.319.3±2.215.3.30.319.4±2.115.0.30.3導入期終了時のトラフ眼圧（mmHg）平均値±標準偏差最小.最大20.1±1.918.0.29.019.8±1.918.0.27.019.9±2.118.0.32.019.9±2.018.0.32.0例数（％）．10－1－2－3眼圧変化量（mmHg）＊＊NS＊＊－4－50週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．＊＊：p＜0.001，NS：有意差なし（p＞0.05）．主要評価である治療期終了時（4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧の変化量（平均値±標準偏差）は，DE-111群で.2.6±1.8mmHg，タフルプロスト群で.0.9±1.7mmHg，併用群で.2.2±1.8mmHgであり，いずれの群も0週からの有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．また，DE-111群とタフルプロスト群の平均日中眼圧変化量の群間差（DE-111群.タフルプロスト群）は.1.7±0.21190あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013：DE-111群：タフルプロスト群：併用群0週治療期終了時図3平均日中眼圧変化量（平均値±標準偏差）mmHgであり，DE-111群はタフルプロスト群と比較して有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．DE-111群と併用群の平均日中眼圧変化量の群間差（DE-111群.併用群）は.0.3±0.2mmHg，95％信頼区間は.0.7.0.1mmHgであり，上限は事前に設定した非劣性マージン1.5mmHgを超えなかったことから，DE-111群の併用群に対する非劣性が証明された．副次評価である治療期2週（朝点眼前），4週（朝点眼前，点眼2時間後，点眼8時間後）の各測定時点における治療期0週からの眼圧変化量（平均値±標準偏差）は表7と図4に示した．DE-111群とタフルプロスト群の群間比較では，DE111群はすべての測定時点において有意な眼圧下降を示した（p＜0.001）．DE-111群と併用群の群間比較では，DE-111群は治療期4週朝点眼前を含め，すべての測定時点において劣らない眼圧下降を示した（表8）．なお，PPS集団を対象とした解析でもFAS集団の有効性と相違のない結果が得られた．治療期終了時（4週または中止時）の治療期0週に対する平均日中眼圧の眼圧下降率が20％以上であった症例の割合は，DE-111群で19.9％，併用群で13.5％，タフルプロスト群で5.5％（図5）とDE-111群が最も大きく，タフルプロス（146）表5平均日中眼圧とその変化量時期DE-111群タフルプロスト群併用群平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）平均日中眼圧（mmHg）変化量（mmHg）Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値0週19.6±2.0（161）..19.2±2.1（163）..19.3±2.2（163）..治療期終了時17.0±2.4（161）.2.6±1.8（161）＜0.00118.3±2.8（163）.0.9±1.7（163）＜0.00117.1±2.5（163）.2.2±1.8（163）＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．表6平均日中眼圧変化量の群間比較DE-111群.タフルプロスト群（mmHg）DE-111群.併用群（mmHg）Mean±SE95％信頼区間p値Mean±SE95％信頼区間p値.1.7±0.2.2.1..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.7.0.10.098Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．表7眼圧実測値の推移および変化量時期DE-111群タフルプロスト群併用群眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）眼圧（mmHg）治療期0週からの変化量（mmHg）Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値Mean±SD（例数）Mean±SD（例数）p値0週朝点眼前20.1±1.9（161）..19.8±1.9（163）..19.9±2.1（163）..0週点眼2時間後19.8±2.4（161）..19.3±2.5（163）..19.3±2.4（163）..0週点眼8時間後18.9±2.4（161）..18.5±2.6（163）..18.6±2.7（163）..2週朝点眼前17.4±2.4（160）.2.7±2.0（160）＜0.00118.3±2.7（163）.1.5±1.9（163）＜0.00117.3±2.8（163）.2.7±2.3（163）＜0.0014週朝点眼前17.0±2.4（160）.3.1±2.2（160）＜0.00118.5±2.9（163）.1.3±2.0（163）＜0.00117.2±2.6（163）.2.7±2.2（163）＜0.0014週点眼2時間後17.0±2.5（160）.2.8±2.1（160）＜0.00118.4±3.1（162）.0.9±2.1（162）＜0.00117.0±2.6（163）.2.4±2.1（163）＜0.0014週点眼8時間後17.0±2.9（159）.1.9±2.3（159）＜0.00118.1±3.1（162）.0.4±2.2（162）0.01417.0±3.0（163）.1.6±2.2（163）＜0.001Mean±SD：平均値±標準偏差，p値：対応のあるt検定．ト群と比較して有意であった（p＜0.001）．併用群との間には有意差はなかった．3.安全性a.有害事象および副作用安全性解析対象集団は，DE-111群161例，タフルプロスト群164例，併用群163例の計488例であった．治療期中に発現した有害事象と副作用の発現例数および発（147）現率を表9に，副作用一覧を表10に示した．有害事象は，DE-111群で23.0％（37/161例），タフルプロスト群で19.5％（32/164例），併用群で12.3％（20/163例）であった．そのうち，試験薬との因果関係が否定できない副作用は，DE-111群で10.6％（17/161例），タフルプロスト群で7.9％（13/164例），併用群で8.6％（14/163例）であった．有害事象の発現率は群間に有意差が認められたが，副作用の発あたらしい眼科Vol.30，No.8，201311912322212019181716151413時間後0時間後時間後4時間後＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：DE-111群：タフルプロスト群：併用群図4眼圧実測値（平均値±標準偏差）0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．DE-111群とタフルプロスト群との比較：いずれもp＜0.001（＊＊）．併用群とタフルプロスト群との比較：いずれもp＜0.001（＊＊）．DE-111群と併用群との比較：いずれも有意差なし（p＞0.05）．症例割合（％）眼圧（mmHg）＊＊表8眼圧実測値変化量の群間比較時期DE-111群.タフルプロスト群（mmHg）DE-111群.併用群（mmHg）Mean±SE95％信頼区間p値Mean±SE95％信頼区間p値2週朝点眼前.1.2±0.2.1.6..0.7＜0.0010.0±0.2.0.4.0.50.9054週朝点眼前.1.7±0.2.2.2..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.8.0.10.1474週点眼2時間後.1.7±0.2.2.2..1.3＜0.001.0.3±0.2.0.7.0.10.1864週点眼8時間後.1.4±0.2.1.8..0.9＜0.001.0.2±0.2.0.7.0.30.384Mean±SE：平均値±標準誤差，0週の眼圧値を共変量とした共分散分析に基づく群間比較．3020100DE-111群タフル併用群プロスト群19.9％（32/161）5.5％（9/163）13.5％（22/163）図5治療期終了時に眼圧下降率20％以上であった症例の割合1192あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013現率は群間に有意差は認められなかった（有害事象：p＝0.035，副作用：p＝0.707）．DE-111群のおもな副作用は，点状角膜炎（3.7％，6/161例）および結膜充血（3.1％，5/161例），タフルプロスト群のおもな副作用は，点状角膜炎（2.4％，4/164例）および結膜充血（2.4％，4/164例），併用群のおもな副作用は点状角膜炎（3.1％，5/163例）および結膜充血（1.8％，3/163例）と，共通の副作用が認められ，発現頻度に大きな差はなかった．いずれの群においても，副作用はすべて眼障害で重症度は軽度であり，試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．DE-111群の副作用により試験中止に至った被験者は，点状角膜炎を発現した1例（0.6％）で，軽度であり，試験薬の投与中止後に回復した．b.臨床検査DE-111群で総ビリルビン，総蛋白およびアルブミンが，（148）表9治療期にみられた有害事象と副作用の発現例数および発現率DE-111群タフルプロスト群併用群検定（Fisherの直接法）例数161164163有害事象発現例数（％）37（23.0）32（19.5）20（12.3）p＝0.035副作用発現例数（％）17（10.6）13（7.9）14（8.6）p＝0.707表10副作用一覧DE-111群タフルプロスト群併用群例数161164163副作用発現例数（％）17（10.6）13（7.9）14（8.6）眼精疲労1（0.6）──眼瞼色素沈着──1（0.6）眼瞼炎──1（0.6）結膜炎─1（0.6）─眼瞼紅斑1（0.6）──眼刺激2（1.2）1（0.6）1（0.6）眼痛1（0.6）──眼充血2（1.2）─2（1.2）羞明──1（0.6）点状角膜炎6（3.7）4（2.4）5（3.1）霧視─1（0.6）─睫毛の成長──1（0.6）眼の異物感─1（0.6）─結膜充血5（3.1）4（2.4）3（1.8）眼瞼.痒症──1（0.6）眼.痒症1（0.6）1（0.6）2（1.2）例数（％）．タフルプロスト群で血小板が，併用群で好酸球，総蛋白およびアルブミンが，投与前に比し有意な変動を示したが，これらの変動に関連する有害事象は認められなかった．また，薬剤との因果関係が否定できないとされた臨床検査値の異常変動は，DE-111群で0.6％（1/161例，項目：尿糖）に認められたが，試験終了後に基準値内へ回復した．c.血圧・脈拍数収縮期血圧，拡張期血圧について，0週と比較して有意な変動はいずれの群においても認められなかった．脈拍数について，0週と比較して有意な下降がDE-111群で2週（平均値±標準偏差，.2.0±7.5拍/分，p＝0.001）および4週（.1.3±7.9拍/分，p＝0.034）に，併用群で2週（.5.3±7.6拍/分，p＜0.001）および4週（.5.3±8.6拍/分，p＜0.001）に認められた．タフルプロスト群では，0週と比較して有意な変動は認められなかった．これらの脈拍数の変動は，臨床的に問題となるものではなかった．また，関連する有害事象は認められなかった．d.眼科的検査（細隙灯顕微鏡検査，視力検査）細隙灯顕微鏡検査所見について，0週と比較して有意なス（149）コアの上昇がDE-111群で4週の角膜フルオレセイン染色スコア（左眼：p＝0.012）に認められたが，その他の項目に有意なスコアの変動は認められなかった．タフルプロスト群と併用群では，有意なスコアの変動は認められなかった．また，本スコアの変動について，関連する有害事象は認められたものの，すべて軽度であった．視力検査について，いずれの群でも有意な変動は認められなかった．III考察現在，わが国において発売されているPG関連薬とb遮断薬の配合点眼剤には，ラタノプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液（ザラカムR配合点眼液），およびトラボプロストとチモロールマレイン酸塩の配合点眼液（デュオトラバR配合点眼液）がある．これらの点眼液についてPG関連薬単剤を対照とした臨床試験は，国内外で実施されており配合点眼剤の優越性が検証されている2.6）が，PG関連薬とb遮断薬の併用治療を対照とした臨床試験（二重盲検群間比較試験）は国内に報告がない．海外では併用治療を対照とした臨床試験の報告があり，非劣性が検証された報告7）もあるが，一部の測定時点で非劣性が検証されなかったり，配合点眼液の眼圧下降効果が併用治療を有意に下回ったとの報告8.10）もある．今回，DE-111点眼液のタフルプロスト点眼液単剤投与に対する優越性と，タフルプロスト点眼液およびチモロール点眼液0.5％（1日2回点眼）の併用治療との非劣性を同一試験で検証した．本試験では，主要評価である治療期終了時（4週または中止時）における治療期0週からの平均日中眼圧変化量において，DE-111群はタフルプロスト群と比較して有意な眼圧下降を示した．また，併用群と比較して劣らない眼圧下降を示し，PG関連薬とb遮断薬の併用治療に対する配合点眼液の非劣性が，国内で初めて検証された．各眼圧測定時刻について比較しても，朝点眼前（トラフ値），点眼2時間後および点眼8時間後のすべての眼圧測定時刻において，DE-111群は併用群と比較して劣らない眼圧下降を示した．DE-111点眼液は，PG関連薬とb遮断薬の併用治療に比べるとb遮断薬の点眼回数が1日2回から1日1回に減るが，DE-111点眼液によって眼圧が1日中コントロール可能であることが確認された．チモロールはpHなあたらしい眼科Vol.30，No.8，20131193どさまざまな条件により眼内移行が変化することが知られており11），配合点眼液の製剤設計の違いが効果の持続性に影響する可能性が考えられる．また，眼圧下降達成率で比較して20％以上の眼圧下降が得られた症例の割合は，DE-111群で19.9％，併用群で13.5％，タフルプロスト群で5.5％と，DE-111群が最も大きく，タフルプロスト群と比較して有意差が認められた．安全性について，有害事象は，DE-111群で23.0％（37/161例），タフルプロスト群で19.5％（32/164例），併用群で12.3％（20/163例）に認められ，群間に有意差が認められたものの，DE-111群では鼻咽頭炎（3.7％，6/161例）などの試験薬との因果関係が否定されたものが多く，副作用発現率では群間に差はなかった．いずれの群においても副作用はすべて眼局所のもので，かつ軽度で，試験中あるいは試験終了後に軽快または回復した．また，いずれの群でも，重篤な副作用はみられなかった．DE-111群のおもな副作用は，点状角膜炎（3.7％，6/161例），結膜充血（3.1％，5/161例）であるが，これらの副作用はタフルプロスト点眼液および0.5％チモロール点眼液の副作用情報において既知のものであり，各単剤の安全性プロファイルを超えるものではなかった．よって，配合による副作用増大の懸念はないと考えられた．以上の結果から，PG関連薬単剤で眼圧下降効果が不十分な場合に，DE-111点眼液に変更することで，薬剤数および点眼回数を増やすことなく治療効果の増大が期待できる．また，すでにPG関連薬とb遮断薬を併用している場合には，DE-111点眼液に変更することで併用治療に劣らない治療効果が維持できるだけでなく，薬剤数および点眼回数が減ることで，アドヒアランス不良の患者ではより優れた治療効果が期待できる．以上，DE-111点眼液は緑内障治療において有用性の高い配合点眼液である．利益相反：広田篤（カテゴリーI：参天製薬）文献1）緑内障診療ガイドライン（第3版）：日眼会誌116：3-46,20122）北澤克明，KP2035共同試験グループ：原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたラタノプロスト・チモロール配合剤（KP2035）の第III相二重盲検比較試験．臨眼63：807-815,20093）清野歩，佐々木英之，山田啓二：緑内障・高眼圧症治療剤トラボプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液「デュオトラバR配合点眼液」．眼薬理25：22-26,20114）PfeifferN：Acomparisonofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwithitsindividualcomponents.GraefesArchClinExpOphthalmol240：893-899,20025）HigginbothamEJ,FeldmanR,StilesMetal：Latanoprostandtimololcombinationtherapyvsmonotherapy.ArchOphthalmol120：915-922,20026）DiestelhorstM,AlmegardB：Comparisonoftwofixedcombinationsoflatanoprostandtimololinopen-angleglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol236：577581,19987）DiestelhorstM,LarssonL-I,forTheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12-week,randomized,double-masked,multicenterstudyofthefixedcombinationoflatanoprostandtimololintheeveningversustheindividualcomponents.Ophthalmology113：70-76,20068）DiestelhorstM,LarssonL-I,forTheEuropeanLatanoprostFixedCombinationStudyGroup：A12weekstudycomparingthefixedcombinationoflatanoprostandtimololwiththeconcomitantuseoftheindividualcomponentsinpatientswithopenangleglaucomaandocularhypertension.BrJOphthalmol88：199-203,20049）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyoffixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200510）HughesBA,BacharachJ,CravenERetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200511）KyyronenK,UrttiA：EffectsofepinephrinepretreatmentandsolutionpHonocularandsystemicabsorptionofocularlyappliedtimololinrabbits.JPharmSci79：688-691,1990＊＊＊1194あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（150）