あたらしい眼科

568（11あ2）たらしい眼科Vol.28，No.4，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（4）：568.570，2011cはじめに緑内障治療薬の主流を占めるプロスタグランジン（PG）製剤は長らくラタノプロスト0.005％であったが，最近はトラボプロスト0.004％，タフルプロスト0.0015％，ビマトプロスト0.03％なども順次処方が可能となった．それぞれすでに日常の臨床で使用され有効性を発揮しているが，まだ国内での使用実績の報告は十分とはいえず，その位置づけも確立されているとはいえない．唯一国内で開発されたタフルプロストは，第III相比較試験でラタノプロストに劣らない有効性と安全性をもつことが原発開放隅角緑内障（POAG）と高眼圧症（OH）において検証され1）2008年末より処方が可能となった．日本人に多い正常眼圧緑内障（NTG）においても治療に使用され高い効果をもつ2）が，報告はまだ多くなく，他のPG製剤に比較した特性ははっきりしていない．そこで今回筆者らは5つの施設共同で，NTGを対象として探索的臨床研究を行い，タフルプロストの眼圧下降効果と安全性を検討したのでここに報告する．なお，本研究は臨床研究に関する倫理指針およびヘルシンキ宣言を遵守して実施した．I対象および方法選択基準と除外基準（表1）を満たし研究に登録したもののうち，投薬後も通院したNTGの患者53例53眼（男性15〔別刷請求先〕曽根聡：〒004-0041札幌市厚別区大谷地東5-1-38大谷地共立眼科Reprintrequests：AkiraSone,M.D.,OoyachiKyouritsuEyeClinic,5-1-38Ooyachihigashi,Atsubetsu-ku,Sapporo004-0041,JAPAN正常眼圧緑内障に対するタフルプロスト点眼液の眼圧下降効果・安全性に関する検討曽根聡＊1勝島晴美＊2舟橋謙二＊3西野和明＊4竹田明＊5＊1大谷地共立眼科＊2かつしま眼科＊3真駒内みどり眼科＊4回明堂眼科歯科＊5中の島たけだ眼科EfficacyandSafetyof0.0015％TafluprostOphthalmicSolutioninNormal-TensionGlaucomaAkiraSone1）,HarumiKatsushima2）,KenjiFunahashi3）,KazuakiNishino4）andAkiraTakeda5）1）OoyachiKyouritsuEyeClinic,2）KatsushimaEyeClinic,3）MakomanaiMidoriEyeClinic,4）KaimeidouEyeandDentalClinic,5）NakanoshimaTakedaEyeClinic正常眼圧緑内障に対するタフルプロストの眼圧下降効果と安全性について，探索的臨床研究を多施設共同で行った．対象は眼圧18mmHg以下の正常眼圧緑内障53例53眼で，投与後12週間調査した．12週後の眼圧下降値は.2.7±1.5mmHg（平均±標準偏差）で，眼圧下降率10％未満が18％，10％以上20％未満が45％，20％以上30％未満が26％，30％以上が11％であった．副作用も軽度で，正常眼圧緑内障の治療薬として有効であった．Weexaminedtheefficacyandsafetyof0.0015％tafluprostophthalmicsolutioninpatientswithnormal-tensionglaucoma.Subjectscomprised53eyesof53caseswhowereenrolledinthismulticenterprospectivestudyfor12weeks.At12weeksoftreatment,intraocularpressure（IOP）differencefrombaselinewas.2.7±1.5mmHg（mean±SD）.Ofthe53eyes,7（18％）hadlessthan10％oftheIOPreductionrate,17（45％）hadmorethan10％andlessthan20％oftheIOPreductionrate,10（26％）hadmorethan20％andlessthan30％oftheIOPreductionrateand4（11％）hadmorethan30％oftheIOPreductionrate.Sideeffectswereslight.Itisconcludedthattafluprostmaybeaneffectiveandsafetreatmentfornormal-tensionglaucoma.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（4）：568.570,2011〕Keywords：タフルプロスト，眼圧下降効果，正常眼圧緑内障，多施設共同，探索的臨床研究．tafluprost,reductionofintraocularpressure,normal-tensionglaucoma,multicentertrial,prospectiveclinicalstudy.（113）あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011569例，女性38例）を対象とした．年齢は36.95歳で平均63±13歳（標準偏差）であった．点眼投与開始後に安全性に問題が生じたり，試験中止の申し出があった場合は中止とした．タフルプロスト点眼開始時をベースライン（0週）とし，点眼開始後は4週ごとに12週にわたり定期的に眼圧をGoldmann圧平眼圧計で測定し，副作用の有無を診察した．眼圧測定は同時間帯（ベースライン眼圧測定時刻の前後1時間以内）に測定した．ベースラインの眼圧を4週後・8週後・12週後の眼圧と比較し，統計学的解析として対応のあるt-検定を行った．有意水準はp＜0.01とした．眼圧下降率は（投与前後の眼圧の変化量）÷（ベースラインの眼圧）×100（％）と算出し検討した．眼圧下降率から眼圧下降効果の判定を行った．さらにベースラインの眼圧が16mmHg以上の群と16mmHg未満の群に分けて12週後の眼圧下降率を比較し，対応のないt-検定を行った．有意水準はp＜0.01とした．なお，評価眼は眼圧の高いほうとし，同じ場合は右眼を評価眼とした．II結果ベースライン（0週）の眼圧は15.3±1.9mmHg（平均±標準偏差）で，4週目・8週目・12週目には各々12.2±2.1mmHg・12.9±1.9mmHg・12.4±1.6mmHgと有意な眼圧下降を認めた（図1）．眼圧の下降幅は4週目・8週目・12週目で各々2.9±1.3mmHg・2.2±1.4mmHg・2.7±1.5mmHgであった．眼圧の下降率は4週目・8週目・12週目で各々19.3±8.2％・14.4±9.1％・17.4±8.8％であった．12週後の眼圧下降効果を眼圧下降率から判定すると，下降率10％未満のいわゆるnon-responderが7例（18％），10％以上20％未満の軽度の眼圧下降が17例（45％），20％以上30％未満の中等度の眼圧下降が10例（26％），30％以上の著明な眼圧下降が4例（11％）であった（図2）．ベースラインの眼圧が16mmHgで2群に分けて12週後の眼圧下降率を比較した場合，16mmHg以上の群（n＝19）では21.7±8.4％で，16mmHg未満の群（n＝19）では13.7±7.6％と有意差があった．有害事象は延べ16例（30.2％）にみられ点眼中止例は7例あった．結膜充血6例（11.3％），眼瞼色素沈着4例（7.5％），眼の痒み2例（3.8％），以下1例（1.9％）ずつ眼瞼縁の刺激感・のどの痛み・軟便・転倒がみられた．重篤なものはなく，中止例は全例回復した．なお，症例によっては治療継続中に定期通院ができず診察のない週もあり，各週間で症例数にばらつきがあった．表1選択基準と除外基準1）選択基準（1）4週間の抗緑内障薬のウォッシュアウト終了時眼圧が18mmHg以下のNTG患者（2）新患の場合，過去3カ月以内に測定した3ポイント以上の眼圧が18mmHg以下（3）年齢は20歳以上（4）評価眼の視力が0.7以上（5）文書によって説明と同意を得られた患者＊評価眼：眼圧の高いほうを評価眼とする．両眼の眼圧が同じときは右眼を評価眼とする．2）除外基準（1）本薬剤に過敏症の既往のある患者（2）妊婦または妊娠の可能性のある患者および授乳中の患者（3）MD値.12dB未満の患者（4）眼圧測定に支障をきたす角膜異常がある患者（5）活動性の外眼部疾患，眼・眼瞼の炎症，感染症を有する患者（6）角膜屈折矯正手術の既往を有する患者（7）レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術などの既往がある患者（8）6カ月以内の白内障手術の既往のある患者（9）ステロイド投与中の患者（10）コンタクトレンズ使用中の患者（11）その他医師が不適応と判断したもの15.3±1.912.2±2.112.9±1.912.4±1.6181716151413121110眼圧（mmHg）Mean±SD＊：p＜0.01（t検定）＊＊＊0週（n＝53）4週（n＝43）8週（n＝40）12週（n＝38）図1眼圧の経過18％（7例）10％未満眼圧下降率50454035302520151050症例数（％）45％（17例）10％以上20％未満26％（10例）20％以上30％未満11％（4例）30％以上図212週後の眼圧下降効果570あたらしい眼科Vol.28，No.4，2011（114）III考按タフルプロストの第III相比較試験（期間は4週）はPOAGとOHを対象とした試験で，4週後に下降値が6.6±2.5mmHg，下降率が27.6±9.6％となり，ラタノプロストに劣らない効果が検証されている1）．桑山ら2）は，タフルプロストのNTG（平均眼圧17.7mmHg）を対象とし，プラセボを対照とした第III相臨床試験で，4週後に下降値が4.0±1.7mmHg，下降率が22.4±9.9％と報告している．本研究では眼圧が18mmHg以下のNTG（平均眼圧15.3±1.9mmHg）を対象とし，4週で下降値2.9±1.3mmHg，下降率19.3±8.2％であった．第III相比較試験の眼圧下降率とは大きな差がみられ，これらのことからPOAGに比べてNTGではタフルプロストの眼圧下降効果は弱く，同じNTGでも眼圧がより低いNTGでは眼圧下降効果はさらに弱いと考えられる．さらに対象を16mmHg以上の群と16mmHg未満の群に分けると，眼圧が低い群ほど眼圧下降作用は弱く，眼圧は上強膜静脈圧以下には下がらないことを反映する結果であると考えられた．同様のことはラタノプロストでもみられている3）．一方，ラタノプロストと比較してみると，NTGに対する眼圧下降率の報告では，椿井ら3）は13.9％（1カ月後）と11.2％（3カ月後）（n＝35，投与前平均眼圧16.3mmHg），Tomitaら4）は13.15％（156週中，n＝31，投与前平均眼圧15.0mmHg），小川ら5）は18.4％（3年後，n＝90，投与前平均眼圧14.1mmHg），木村ら6）は24.4％（3カ月後，n＝43，投与前平均眼圧16.4mmHg）と報告している．今回の結果の19.3％（1カ月後）と17.4％（3カ月後）（n＝53，投与前平均眼圧15.3mmHg）はラタノプロストの成績の範囲内にあり，同等の眼圧下降効果が出ていた．一方，眼圧下降率の達成例数（％）は，10％未満，10％以上20％未満，20％以上30％未満，30％以上に分けると，小川ら5）はそれぞれ8.9％，40％，45.5％，5.6％（3年後），木村ら6）はそれぞれ12％，16％，40％，32％（3カ月後）と報告している．筆者らの結果ではそれぞれ18％，45％，26％，11％（3カ月後）であったことから，ラタノプロストに比べて20％以上眼圧が下がる症例はやや少なく，10％未満のnon-responderがやや多く，眼圧下降効果は少し弱い可能性があった．タフルプロストの第II相試験では0.0003％，0.0015％および0.0025％が用いられ，眼圧下降作用に用量依存性がみられたが，0.0025％は副作用による中止例がみられ，安全性と効果のバランスから0.0015％が選定されている．ラタノプロストの0.005％に比べると0.3倍の低濃度であり，このために眼圧下降作用がやや弱いのかもしれない．点眼の副作用に関して問題はなかったが，ラタノプロストから切り替えた例も含まれ，充血や眼瞼の色素沈着は過小に評価されている可能性があった．今後多くの症例で使用されることでPG製剤としての位置付けが明確になっていくと思われる．本論文の要旨は第20回日本緑内障学会（2009年11月，沖縄県）において発表した．文献1）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-85（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20082）桑山泰明，米虫節夫；タフルプロスト共同試験グループ：正常眼圧緑内障を対象とした0.0015％タフルプロストの眼圧下降効果に関するプラセボを対照とした多施設共同無作為化二重盲検第III相臨床試験．日眼会誌114：436-443,20103）椿井尚子，安藤彰，福井智恵子ほか：投与前眼圧16mmHg以上と15mmHg以下の正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の比較．あたらしい眼科20：813-815,20034）TomitaG,AraieM,KitazawaYetal：Athree-yearprospective,randomizedandopencomparisonbetweenlatanoprostandtimololinJapanesenormal-tensionglaucomapatients.Eye18：984-989,20045）小川一郎，今井一美：ラタノプロストによる正常眼圧緑内障の3年後視野．あたらしい眼科20：1167-1172,20036）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,2003＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（133）441《原著》あたらしい眼科28（3）：441.443，2011cはじめに高眼圧は緑内障の発症，進行の最大の危険因子であり，緑内障治療においては，眼圧下降が唯一の科学的根拠のある治療法とされている1～5）．緑内障点眼薬のなかでは眼圧下降効果が強力かつ持続的で全身副作用の少ないプロスタグランジン（PG）製剤が第一選択薬として広く用いられている6,7）．わが国では1999年に0.005％ラタノプロスト点眼液（Lat）が上市されたが，その後，2007年には0.004％トラボプロスト点眼液（Tra），2008年には0.0015％タフルプロスト点眼液（Taf）が上市され，PG製剤の選択肢が広がった．一方でこれらのPG製剤を使い分ける明確な基準はまだ存在しない．今回，筆者らはこの3種のPG製剤の眼圧下降効果の差異につき比較検討したので報告する．I対象および方法コンタクトレンズ非装用の健常者ボランティア37名74眼（男性20名，女性17名，平均年齢20.8±1.6歳）を対象とした．左右眼には3種のPG製剤，Lat，Tra，Tafのうち異なる2剤をランダムに割り振り，1日1回1週間点眼した．点眼開始前（点眼前），初回点眼開始1時間後（1時間後），初回点眼開始1週間後（1週間後），および点眼を中止してから1週間後（中止1週間後）にGoldmann圧平眼圧計を用いて眼圧を測定した．同一例左右眼における異なる2剤のPG製剤の1週間後の眼圧下降率（点眼前眼圧から1週間後眼圧を差し引き点眼前眼圧で除したもの）について二重盲検法によって検証した．異なる2剤のPG製剤間の比較は，Latと〔別刷請求先〕木村健一：〒629-0392京都府南丹市日吉町保野田ヒノ谷6-1明治国際医療大学眼科学教室Reprintrequests：KenichiKimura,M.D.,DepartmentofOphthalmology,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine,6-1Hinotani,Honoda,Hiyosi-cho,Nantan-shi,Kyoto629-0392,JAPAN3種のプロスタグランジン製剤の眼圧下降効果の比較検討木村健一＊1長谷川謙介＊2寺井和都＊1＊1明治国際医療大学眼科学教室＊2明治国際医療大学健康予防鍼灸学部IntraocularPressure-LoweringEffectof3KindsofProstaglandinAnalogsKenichiKimura1）,KensukeHasegawa2）andKazutoTerai1）1）DepartmentofOphthalmology,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine,2）DepartmentofHealthPromotingandPreventiveAcupunctureandMoxibustion,MeijiUniversityofIntegrativeMedicine健常者37名の左右眼それぞれに異なるプロスタグランジン製剤を1週間点眼した．点眼前，点眼開始1時間後，点眼開始1週間後および点眼を中止してから1週間後に眼圧測定を行い，眼圧下降効果について二重盲検法によって検証した．左右眼にはラタノプロスト（Lat），トラボプロスト（Tra），タフルプロスト（Taf）のうち2剤をランダムに割り振り，Lat-Tra群（n＝10），Tra-Taf群（n＝14），Taf-Lat群（n＝13）とした．統計的解析は対応のあるt検定を用いた．いずれのプロスタグランジン製剤も点眼開始1週間後には点眼前と比較して有意に眼圧が下降したが，各プロスタグランジン製剤の眼圧下降率に有意差は認められなかった．3剤の眼圧下降効果はほぼ同等であることが確認された．Toevaluatetheintraocularpressure-loweringeffectof3kindsofprostaglandinanalogs,weadministeredvariouscombinationsoflatanoprost（Lat）,travoprost（Tra）andtafluprost（Taf）totheeyesofhealthyvolunteers（n＝37）inonce-dailyapplicationsfor1week.Thesubjectswererandomizedinto3groups：Lat-Tra（n＝10）,Tra-Taf（n＝14）andTaf-Lat（n＝13）groups.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredatbaseline,at1hour,1weekand2weeksafterinitiation.StatisticaldifferenceswereanalyzedbyStudent’spaired-ttest.ResultsshowedsignificantdecreaseinIOPafteroneweek.NosignificantIOPreductionrateswereobservedineithereyeofanyvolunteerineachgroupafter1week.WeconcludedthateachprostaglandinanalogcanachievesimilarIOP-loweringeffects.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：441.443,2011〕Keywords：プロスタグランジン関連薬，眼圧下降効果，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロスト．prostaglandinanalogs,intraocularpressure-loweringeffect,latanoprost,travoprost,tafluprost.442あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（134）Traを割り振った群をLat-Tra群，TraとTafを割り振った群をTra-Taf群，TafとLatを割り振った群をTaf-Lat群とした．なお，データはすべて平均±標準偏差で示した．統計的解析は対応のあるt検定を用いた．また，すべての被験者に本研究の目的，意義，方法，予測される危険性について医師が説明し，文書による同意を得た後に行った．II結果対象の背景を表1に示す．Lat-Tra群の眼圧変化を図1に示す．Lat点眼では点眼前12.6，1週間後10.0mmHgで，眼圧下降率は20.8±10.2％であった．Tra点眼では点眼前12.8，1週間後9.5mmHgで，眼圧下降率は25.8±12.0％であった．2剤の眼圧下降率に有意差を認めなかった（p＝0.2237）．Tra-Taf群の眼圧変化を図2に示す．Tra点眼では点眼前14.7，1週間後10.5mmHgで，眼圧下降率は28.6±16.2％であった．Taf点眼では点眼前15.3，1週間後11.0mmHgで，眼圧下降率は27.5±14.7％であった．2剤の眼圧下降率に有意差を認めなかった（p＝0.7548）．Taf-Lat群の眼圧変化を図3に示す．Taf点眼では点眼前12.8mmHg，1週間後9.2mmHgで，眼圧下降率は28.7±13.0％であった．Lat点眼では点眼前12.5mmHg，1週間後9.7mmHgで，眼圧下降率は23.1±11.0％であった．2剤の眼圧下降率に有意差を認めなかった（p＝0.0623）．III考按今回，Lat，Tra，TafのいずれのPG製剤においても1週間後には点眼前と比較して有意な眼圧下降が認められた．一方で，各PG製剤間の眼圧下降率には有意差を認めなかった．この3剤は緑内障治療薬の第一選択薬として広く用いられているが，使い分けるための明確な基準がないため，日常診療においてはいずれのPG製剤を用いるべきか判断するのが困難である．Latはわが国で10年以上の使用経験がある使い慣れた点眼薬で，その安定した眼圧下降効果は報告されている7）．しかし，眼圧下降率には個人差があり，期待された眼圧下降の得られないいわゆるノンレスポンダーの存在も指摘されている8～10）．このためTra，Tafにおいても眼圧下降率には個人差が生じ，十分な眼圧下降が得られない可能性も考えられる．緑内障治療における薬物療法は生涯にわたって点眼が必要であり，視機能を維持するためには1mmHgでも大きな眼圧下降が望まれるため5），点眼の導入にあたってはいずれのPG製剤を用いるべきかの選択が重要である．緑内障ガイドライン11）では，「点眼の導入にあたって，できれば片眼に投与してその眼圧下降や副作用を判定（片眼トライアル）し，効果を確認の後両眼に投与を開始することが望ましい」とされ，臨床的にレスポンダー，ノンレスポンダーを見分ける方法として点眼薬の片眼トライアルが推奨されてきた．片眼トライアルを成立させるためには，「1.トライアルの開始時に両眼とも同じ眼圧，2.両眼は同様な日内変動をする，3.片眼に投与する薬剤は他眼に影響を及ぼさないも表1対象の背景年齢（歳）（mean±SD）性別（男/女）全体（n＝37）20.8±1.620/17Lat-Tra群（n＝10）20.1±1.74/6Tra-Taf群（n＝14）21.1±2.05/9Taf-Lat群（n＝13）20.8±1.611/216.014.012.010.08.06.04.02.00.0点眼前1時間後1週間後中止1週間後■：Lat■：Tra＊，＃：p＝0.0001眼圧（mmHg）＊＃図1Lat.Tra群の眼圧変化16.014.012.010.08.06.04.02.00.0点眼前1時間後1週間後中止1週間後■：Taf■：Lat眼圧（mmHg）＊＊＊＃＊，＃：p＜0.0001＊＊：p＜0.01図3Taf.Lat群の眼圧変化20.018.016.014.012.010.08.06.04.02.00.0点眼前1時間後1週間後中止1週間後■：Tra■：Taf眼圧（mmHg）＊＃＃＃＊，＃：p＜0.0001＊＊，＃＃：p＜0.01＊＊図2Tra.Taf群の眼圧変化（135）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011443のであること」という前提条件がある12）．この前提条件の3.に関しては，Latは非点眼側の眼圧は変化させなかった13）という報告があるため，PG製剤の導入にあたっては片眼トライアルが可能であると考えられている14）．しかし，日常診療においては厳密に前提条件が満たされた理想的条件で評価できるとは限らないため，今回は両眼に異なる2剤のPG製剤を用いて眼圧下降効果を比較検討した．なお，副作用に関しては他で報告する予定である．今回の検討は対象が正常者で，点眼期間も1週間であり，眼圧下降率を評価するための眼圧測定も1回のみという問題点があるため，個々の症例にPG製剤を導入するにあたってはより理想的な条件のもとで，いずれのPG製剤で最大の眼圧下降効果が得られるかを確認することが重要であると考えられた．IV結論今回の検討では種類の異なるPG製剤間の眼圧下降効果には有意差を認めなかった．本論文の要旨は第20回日本緑内障学会（2009年11月，沖縄県）において発表した．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormaltensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）TheAGISInvestigators：TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20004）LichterPR,MuschDC,GillespieBWetal：fortheCIGTSStudyGroup：InterimclinicaloutcomesintheCollaborativeInitialGlaucomaTreatmentStudycomparinginitialtreatmentrandomizedtomedicationsorsurgery.Ophthalmology108：1943-1953,20015）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,20036）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20027）KashiwagiK,TsumuraT,TsukaharaS：Long-termeffectsoflatanoprostmonotherapyonintraocularpressureinJapaneseglaucomapatients.JGlaucoma17：662-666,20088）RossettiL,GandolfiS,TraversoCetal：Anevaluationoftherateofnonresponderstolatanoprosttherapy.JGlaucoma15：238-243,20069）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,200510）IkedaY,MoriK,IshibashiTetal：Latanoprostnonresponderswithopen-angleglaucomaintheJapanesepopulation.JpnJOphthalmol50：153-157,200611）阿部春樹，北澤克明，桑山泰明ほか：緑内障ガイドライン（第2版）．日眼会誌110：777-814,200612）SmithJ,WandelT：Rationalefortheone-eyetherapeutictrial.AnnOphthalmol18：8,198613）TakahashiM,HigashideT,SakuraiMetal：Discrepancyoftheintraocularpressureresponsebetweenfelloweyesinone-eyetrialsvs.bilateraltreatment：verificationwithnormalsubjects.JGlaucoma17：169-174,200814）杉山和久：緑内障治療薬の片眼トライアルの方法と評価のポイントは？．あたらしい眼科25（臨増）：154-156,2008＊＊＊

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（95）1727《原著》あたらしい眼科27（12）：1727.1730，2010cはじめに現在，プロスト系プロスタグランジン点眼薬は緑内障治療の第一選択薬である．初のプロスト系製剤であるラタノプロスト（キサラタンR，ファイザー）は10年以上の臨床使用経験を有し，効果・安全性が確立されている1）．タフルプロスト（タプロスR，参天製薬）は，ラタノプロストよりFP受容体親和性が強く2），ベンザルコニウム塩化物（以下，BAC）濃度が低い．ディンプルボトルR3）によるアドヒアランス向上も期待される．両者は薬理学的に類似しているが，プロスト系プロスタグランジン製剤に対する反応には個人差を含む差異が指摘されている4）．眼圧には季節変動5）があるとされるが，ラタノプロストとタフルプロストの長期経過を，季節変動を考慮してprospectiveに観察した報告はほとんどない．今回筆者らは，プロスタグランジン点眼薬単剤治療患者と他〔別刷請求先〕中野聡子：〒879-5593大分県由布市挾間町医大ヶ丘1-1大分大学医学部眼科学講座Reprintrequests：SatokoNakano,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OitaUniversityFacultyofMedicine,1-1Idaigaoka,Hasama-machi,Yufu-shi,Oita879-5593,JAPANラタノプロストからタフルプロストへの切り替えによる長期効果中野聡子＊1,2久保田敏昭＊1＊1大分大学医学部眼科学講座＊2公立おがた総合病院眼科Long-TermEfficacyofTafluprostafterSwitchingfromLatanoprostSatokoNakano1,2）andToshiakiKubota1）1）DepartmentofOphthalmology，OitaUniversityFacultyofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology，MunicipalOgataGeneralHospital緑内障・高眼圧症患者71例71眼を対象とした．ラタノプロストを1年間使用後，タフルプロストに切り替え，さらに1年間経過観察し，眼圧下降効果，安全性，使用感をprospectiveに比較した．季節変動を考慮し比較した結果，単剤治療群およびチモロール併用群の両者で，ラタノプロストとタフルプロストの眼圧下降効果は同等で，いずれも1年間にわたり有意に眼圧が下降し，視野も維持されていた．ラタノプロスト単剤治療31眼中，未治療時眼圧からの下降率が20％未満の眼圧下降不良例が11眼あったが，タフルプロスト変更後，眼圧下降不良例の割合が有意に減少した．ラタノプロストとタフルプロストの副作用として軽度の球結膜充血と角膜上皮障害があった．球結膜充血の程度はほぼ同等で，角膜上皮障害はタフルプロストでやや少ない傾向であった．点眼容器の利便性，差し心地に対する患者評価は，ラタノプロストよりタフルプロストが優れていた．Aprospectivestudywasperformedtoevaluatethelong-termefficacyandsafetyoftafluprost（TaprosR）afterswitchingfromlatanoprost（XalatanR）.Subjectscomprised71eyesof71patients（21primaryopen-angleglaucoma,46normal-tensionglaucomaand4ocularhypertension）thatwetreatedwithlatanoprostfor1year,thenswichedtotafluprostfor1year.Every3monthsweevaluatedintraocularpressure（IOP）,adversereactionsandfacilityofadministeringtheeyedrops.TafluprosthadahypotensiveeffectsimilartothatoflatanoprostandsignficantlydecreasedIOPatalltimepoints,ascomparedtoIOPwithoutmedication.Tafluprostwaseffectiveaswellasinlatanoprostnonresponders（IOPhaddecreasedbylessthan20％）.Latanoprostandtafluproststabilizedthevisualfieldfor1year.Adverseeffectsrelatingtolatanoprostandtafluprost,suchasconjunctivalhyperemiaandsuperficialpunctatekeratitis,wereobservedinafewpatients,butthefindingsweremild.Manypatientspreferredtafluprosttolatanoprostbecauseoftheeaseofadministeringtheeyedrops.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（12）：1727.1730,2010〕Keywords：タフルプロスト，緑内障，眼圧，長期経過，前向き研究．tafluprost,glaucoma,intraocularpressure,long-term,prospectivestudy.1728あたらしい眼科Vol.27，No.12，2010（96）剤併用患者について，まずラタノプロストを1年間使用し，季節変動を含めた効果と安全性を検討した後に，タフルプロストに切り替え，さらに1年間観察し両者を比較したので報告する．I対象および方法1.対象対象は，公立おがた総合病院眼科外来にて3カ月以上ラタノプロストを使用し，アドヒアランスが良好で眼圧が安定している緑内障・高眼圧症患者71例71眼である．このうち，ラタノプロスト単剤治療群は38例38眼，チモロール（チモプトールR点眼液0.5％，参天製薬）併用群は28例28眼，チモロールとドルゾラミド（トルソプトR点眼液1％，萬有製薬）併用群は5例5眼であった．除外基準は，3年以内にレーザー治療を含む内眼手術の既往を有する症例，活動性の眼感染症，炎症性眼疾患や，眼乾燥症，角膜ヘルペスを含む角膜疾患を有する症例，コンタクトレンズ装用，角膜屈折矯正手術の既往がある症例，正確な眼圧測定を妨げる疾患を有する症例，視野に影響する他の疾患を有する症例，炭酸脱水酵素阻害薬全身投与，副腎皮質ステロイド薬投与などの眼圧に影響する薬剤使用している症例，使用薬剤にアレルギーがある症例とした．対象眼は，未治療時の眼圧が高い眼とし，同値の場合は右眼とした．試験は公立おがた総合病院の倫理規定に従い行い，対象患者には試験の内容を口頭で十分に説明し同意を得た．2.方法2008年1月に被験者を選定後，まず1年間ラタノプロストを使用し，1カ月後，3カ月後，6カ月後，9カ月後，12カ月後に問診，眼圧測定，細隙灯顕微鏡検査を行った．タフルプロストへの変更を承諾した被験者について，2008年12月にwashout期間なしでタフルプロストに変更し，変更1カ月後，3カ月後，6カ月後，9カ月後，12カ月後に同様に検査を行った．他剤併用群では，併用薬は継続とした．眼圧は同一検者がGoldmann圧平眼圧計で測定し，測定時刻は午前中，症例ごとに同一時間帯とした．試験開始前とラタノプロスト継続12カ月後，タフルプロスト変更12カ月後に静的視野検査（HumphreyFieldAnalyzer，CarlZeissMeditec）中心30-2プログラムを行った．副作用について，球結膜充血の程度を4段階（なし，軽度，中等度，重度）で評価し，角膜上皮障害の程度をAD（AreaDensity）分類7）で評価した．試験終了時に容器の利便性と差し心地についてアンケート調査を行った．容器の利便性は容易に点眼瓶を把持し滴下できること，差し心地は刺激感がないことを評価基準として，優れている点眼薬を回答させた．3.検討項目単剤治療群とチモロール併用群，チモロール・ドルゾラミド併用群について，それぞれラタノプロスト点眼時の眼圧と，1年後同月のタフルプロスト変更後の眼圧をpaired-ttestで比較した．季節変動について，1カ月後，3カ月後，6カ月後，9カ月後，12カ月後の測定値をSteel-Dwass多重比較で検討した．視野について，試験開始前とラタノプロスト継続12カ月後，タフルプロスト変更12カ月後のmeandeviation（MD）値をSteel-Dwass多重比較法で比較した．続いて，単剤治療群について，平均眼圧下降率が20％未満を眼圧下降不良例8）とし，その割合をFisher’sexacttestで検討した．副作用の頻度をFisher’sexacttestで検討し，球結膜充血と角膜上皮障害の程度をWilcoxonmatched-pairssigned-ranktestで比較した．最後に，容器の利便性と差し心地をFisher’sexacttestで検討した．各統計学的手法は正規検定後に選択し，p＜0.05（両側検定）を有意とした．II結果被験者71例のうち，10例が観察期間中に脱落した．脱落理由はタフルプロスト変更の承諾が得られなかったものが4例，受診自己中止が6例であった．すべての試験を完了した61例のうち，単剤治療群31例の内訳は，男性15例，女性16例，年齢74.6±10.9（平均値±標準偏差）歳，原発開放隅角緑内障（POAG）6眼，正常眼圧緑内障（NTG）22眼，高眼圧症（OH）3眼，未治療時3回の平均眼圧は17.4±3.2mmHgであった．チモロール併用群25例の内訳は，男性6例，女性19例，年齢77.0±8.0歳，POAG8眼，NTG16眼，OH1眼，未治療時眼圧は18.3±5.4mmHg，チモロール・ドルゾラミド併用群5例の内訳は，男性4例，女性1例，年齢76.8±6.5歳，POAG3眼，NTG2眼，未治療時眼圧は17.4±4.7mmHgであった．1.眼圧の年間推移a.単剤治療群ラタノプロスト点眼時は13.7±2.6mmHg（2008年1月），13.4±2.7mmHg（3月），13.0±2.5mmHg（6月），13.3±2.9mmHg（9月），13.8±2.6mmHg（12月）で，すべての測定時点で未治療時眼圧から有意に眼圧が下降していた（p＜0.001）．タフルプロスト変更後は13.0±2.3mmHg（2009年1月），12.7±2.9mmHg（3月），13.1±2.9mmHg（6月），13.4±2.6mmHg（9月），14.0±2.6mmHg（12月）で，同様に未治療時眼圧から有意に下降していた（p＜0.001）．両者の同じ月の眼圧を比較すると有意差はなく，眼圧下降効果は同等であった（図1）．ラタノプロスト点眼時，タフルプロスト変更後とも季節変動は有意でなかった．b.チモロール併用群ラタノプロスト点眼時は14.4±3.4mmHg（2008年1月），14.4±4.0mmHg（3月），14.2±4.1mmHg（6月），15.2±4.1mmHg（9月），15.0±4.9mmHg（12月）で，すべての測定（97）あたらしい眼科Vol.27，No.12，20101729時点で未治療時眼圧から有意に眼圧が下降していた（1，3，6月p＜0.001，9，12月p＜0.01）．タフルプロスト変更後は14.0±3.5mmHg（2009年1月），14.5±3.5mmHg（3月），13.4±3.2mmHg（6月），14.0±3.8mmHg（9月），14.7±3.4mmHg（12月）で，同様に未治療時眼圧から有意に下降していた（p＜0.001）．両者の同じ月の眼圧を比較すると有意差はなく，眼圧下降効果は同等であった（図2）．ラタノプロスト点眼時，タフルプロスト変更後とも季節変動は有意でなかった．c.チモロール・ドルゾラミド併用群ラタノプロスト点眼時は13.4±3.8mmHg（2008年1月），14.0±2.8mmHg（3月），14.0±4.1mmHg（6月），14.6±3.9mmHg（9月），14.6±3.8mmHg（12月）で，6,9,12月で未治療時眼圧から有意に眼圧が下降していた（9月p＜0.05，6，12月p＜0.01）．タフルプロスト変更後は12.4±4.3mmHg（2009年1月），12.6±4.3mmHg（3月），11.4±4.3mmHg（6月），13.4±6.3mmHg（9月），11.6±3.4mmHg（12月）で，3，6，12月で未治療時眼圧から有意に眼圧が下降していた（p＜0.05）．両者の同じ月の眼圧を比較すると，6月のみタフルプロストで有意に眼圧が低値であった（p＜0.01）（図3）．ラタノプロスト点眼時，タフルプロスト変更後とも季節変動は有意でなかった．2.視野単剤治療群の試験開始前MD値は.4.79±4.48dB，ラタノプロスト継続12カ月後.5.05±4.69dB，タフルプロスト変更12カ月後.4.39±4.46dBと有意な変化はなかった．同様に，チモロール併用群の試験開始前MD値は.7.93±6.47dB，ラタノプロスト継続12カ月後.7.66±5.94dB，タフルプロスト変更12カ月後.8.35±7.55dB，チモロール・ドルゾラミド併用群の試験開始前MD値は.11.60±10.28dB，ラタノプロスト継続12カ月後.11.42±10.14dB，タフルプロスト変更12カ月後.11.87±10.52dBと有意な変化はなかった．3.ラタノプロスト眼圧下降不良例単剤治療群31眼中，ラタノプロスト眼圧下降不良例は11眼（35.4％）あった．このうち4眼でタフルプロスト変更後20％以上の眼圧下降が得られ，眼圧下降不良例の割合が有意に減少した（p＜0.05）．逆に，タフルプロスト眼圧下降不良例は8眼（25.8％）あり，このうち1例はラタノプロストのほうが眼圧が低値であった．4.副作用単剤治療群31眼中，球結膜充血の頻度はラタノプロスト8眼（25.8％），タフルプロスト7眼（22.6％），程度はラタノプロスト0.4±0.8点，タフルプロスト0.4±0.7点といずれも有意差はなかった．角膜上皮障害の頻度はラタノプロスト6眼（19.4％），タフルプロスト2眼（6.5％）で，程度は密度・範囲ともラタノプロスト0.2±0.4点，タフルプロスト0.1±0.2点といずれも有意差はなかったが，タフルプロストで軽度の傾向にあった．副作用による投与中止例はなかった．5.使用感全患者61例中，点眼容器の利便性が良いとした点眼はラ2520151050：ラタノプロスト（2008年1月～12月）：タフルプロスト（2009年1月～12月）眼圧（mmHg）1月3月6月9月12月NSNSNSNSNS図2眼圧の年間推移（チモロール併用群）（paired-ttestNS：Statisticallynotsignificant，n＝25）2520151050：ラタノプロスト（2008年1月～12月）：タフルプロスト（2009年1月～12月）眼圧（mmHg）1月3月6月9月12月NSNSNSNSNS図1眼圧の年間推移（単剤治療群）（paired-ttestNS：Statisticallynotsignificant，n＝31）2520151050：ラタノプロスト（2008年1月～12月）：タフルプロスト（2009年1月～12月）眼圧（mmHg）1月3月6月9月12月NSNS＊＊NSNS図3眼圧の年間推移（チモロール・ドルゾラミド併用群）（paired-ttest＊＊：p＜0.01，NS：Statisticallynotsignificant，n＝5）1730あたらしい眼科Vol.27，No.12，2010（98）タノプロストが1.6％，タフルプロストが23.0％で，両者を比較するとタフルプロスト選択患者が多かった（p＜0.001）．差し心地が良いとした点眼はラタノプロストが3.3％，タフルプロストが11.5％で，タフルプロスト選択患者が多かった（p＜0.05）．他の患者は両者は同等に良いと評価した．III考按点眼薬切り替え試験では，被験者選定でアドヒアランスが向上し，薬効が過大評価されるHawthorne効果6）が生じるとされる．Swichback試験が有用であるが，眼圧の季節変動5）に注意を要する．今回筆者らはこれらを考慮し，被験者を選定後，1年間ラタノプロストを使用し季節変動を含めた経過観察を行った後にタフルプロストに変更し，同様に1年間経過観察を行った．単剤治療群において，ラタノプロストとタフルプロストはいずれも，1年間有意に眼圧が下降し，視野も維持されていたことから，両者は同等の効果をもつ有用な薬剤と考えられる．近年，各種プロスト系プロスタグランジン点眼薬とチモロールとの合剤が発売されている．今回のチモロール2回点眼併用群の検討では，ラタノプロストとタフルプロストいずれとの併用でも効果は同等であった．チモロール・トルソプト併用群では症例数は少ないが，未治療時眼圧から有意に眼圧が下降していない月もあり，3剤併用が必要となる症例では手術を含めた他の治療を考慮する必要があると考えられる．今回の検討では有意な季節変動はなかったが，既報5）と同様，冬季にやや高値となる傾向にあった．ラタノプロスト眼圧下降不良例で，薬理学的に類似するタフルプロスト変更後に眼圧が下降した．これはタフルプロストのFP受容体親和性の強さやディンプルボトルRによるアドヒアランス向上の影響と考えられる．しかし，タフルプロストの球結膜充血は，FP受容体親和性が強いにもかかわらずラタノプロストと同等であった．プロスト系製剤間の切り替え時は充血が目立たないとされるが，眼圧下降不良例への反応と考え合わせると，両者の薬理学的機序に微妙な差がある可能性もある．プロスト系プロスタグランジン（PG）点眼薬はおもにFP受容体を介して作用する9）が，ほかにPGD210）やPGE211）による作用や，matrixmetalloproteinase活性化による房水流出抵抗低下が関与12）する可能性が指摘されており，点眼薬間の反応の差は，各経路に対する反応の複雑なバランスに起因する可能性も考えられる．角膜上皮障害については，有意差はないもののタフルプロストで軽度であった．これはタフルプロストのBACや基剤の濃度が低いことが影響していると考えられる．2010年からタフルプロストのBAC濃度はさらに低減されており，さらなる安全性の向上が期待できる．わが国の緑内障の有病率は高く，ほとんどが慢性に経過することから，使用感の良さはアドヒアランスを向上させる重要な因子である13）．対象者に高齢者が多く積極的にいずれかの点眼を選択する症例は少なかったが，選択した患者のなかでは点眼容器の利便性，差し心地のいずれもタフルプロストの評価が高かった．以上から，特にラタノプロスト眼圧下降不良例で，タフルプロスト切り替えを試みる価値があると考えられる．ただし，タフルプロスト眼圧下降不良例の存在には注意を要すると考えられた．文献1）北澤克明，ラタノプロスト共同試験グループ：ラタノプロスト点眼液156週間長期投与による有効性および安全性に関する多施設共同オープン試験．臨眼60：2047-2054,20062）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20043）兵頭涼子，溝上志朗，川崎史朗ほか：高齢者が使いやすい緑内障点眼容器の検討．あたらしい眼科24：371-376,20074）YildirimN,SahinA,GultekinS：Theeffectoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostoncircadianvariationofintraocularpressureinpatientswithopen-angleglaucoma.JGlaucoma17：36-39,20085）KleinBE,KleinR,LintonKL：IntraocularpressureinanAmericancommunity.TheBeaverDamEyeStudy.InvestOphthalmolVisSci33：2224-2228,19926）FrankeRH,KaulJD：TheHawthorneexperiments：Firststatisticalinterpretation.AmSociolRev43：623-643,19787）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19948）DuBinerHB,MrozM,ShapiroAMetal：Acomparisonoftheefficacyandtolerabilityofbrimonidineandlatanoprostinadultswithopen-angleglaucomaorocularhypertension：athree-month,multicenter,randomized,doublemasked,parallel-grouptrial.ClinTher23：1969-1983,20019）OtaT,AiharaM,NarumiyaSetal：TheeffectsofprostaglandinanaloguesonIOPinprostanoidFP-receptordeficientmice.InvestOphthalmolVisSci46：4159-4163,200510）WoodwardDF,HawleySB,WilliamsLSetal：StudiesontheocularpharmacologyofprostaglandinD2.InvestOphthalmolVisSci31：138-146,199011）WangRF,LeePY,MittagTWetal：Effectof8-isoprostaglandinE2onaqueoushumordynamicsinmonkeys.ArchOphthalmol116：1213-1216,199812）OhDJ,MartinJL,WilliamsAJetal：Analysisofexpressionofmatrixmetalloproteinasesandtissueinhibitorsofmetalloproteinasesinhumanciliarybodyafterlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci47：953-963,200613）KosokoO,QuigleyHA,VitaleSetal：Riskfactorsfornoncompliancewithglaucomafollow-upvisitsinaresidents’eyeclinic.Ophthalmology105：2105-2111,1998

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（91）1573《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（11）：1573.1575，2010cはじめに2008年12月，緑内障および高眼圧症治療薬剤として新しいプロスタグランジン（PG）F2a誘導体であるタフルプロスト（タプロスR）0.0015％が参天製薬より発売された．タフルプロストはプロスト系PG製剤であり，プロスタノイドFP受容体に高い親和性をもつため強力な眼圧下降効果が期待できる点眼液である．また，他のプロスト系PG製剤と違い，わが国で初めて創製されたプロスト系PG製剤である．既存のPGF2a誘導体1剤とタフルプロストとの眼圧下降効果の比較はなされているが，2剤併用とタフルプロスト1剤単独使用の眼圧下降効果の評価はあまりなされていない．今回，筆者らは既存のプロスト系PG製剤，つまり，ラタノプロスト（キサラタンR：ファイザー社製）もしくはトラボプロスト（トラバタンズR：日本アルコン社製）とブリンゾラミド（エイゾプトR：日本アルコン社製）との2剤併用点眼していた症例をタフルプロストの単独投与に変更した場合の眼圧下降効果を比較検討した．I対象および方法対象は当院において既存のプロスト系PG製剤とブリンゾ〔別刷請求先〕小林茂樹：〒981-0913仙台市青葉区昭和町1-28小林眼科医院Reprintrequests：ShigekiKobayashi,M.D.,KobayashiEyeClinic,1-28Showamachi,Aoba-ku,Sendai981-0913,JAPAN2剤併用投与をタフルプロスト単独投与に変更した場合の眼圧下降効果小林茂樹小林守治小林眼科医院IntraocularPressure-ReducingEffectsofShiftfromProstaglandinFormulation-BrinzolamideCombinationtoTafluprostMonotherapyShigekiKobayashiandMoriharuKobayashiKobayashiEyeClinic目的：既存のプロスタグランジン（PG）製剤と新しく開発されたタフルプロストとの比較はなされているが，2剤併用点眼とタフルプロスト単独点眼との比較検討はあまりなされていない．今回，PG製剤とブリンゾラミドの2剤を併用点眼していた症例をタフルプロストの単独点眼に変更した場合の眼圧下降効果を比較検討した．対象および方法：対象は2剤併用していた広義の開放隅角緑内障および高眼圧症の症例23例42眼．方法は2剤併用点眼時とタフルプロスト単独点眼変更後の眼圧を比較し，解析には受診時眼圧の平均値を用いた．結果：2剤併用点眼時の平均眼圧は10.9mmHg，タフルプロスト単独点眼後の平均眼圧は11.3mmHg（p＝0.0013）であった．変更前と比較して眼圧が不変であったのは32眼（76％）であった．結論：タフルプロストの単独投与に変更後も眼圧は維持され，点眼の簡便性においても好評であった．Purpose：Toinvestigatetheintraocularpressure（IOP）-reducingeffectsofshiftingfromprostaglandinformulation-brinzolamidecombination（combinationtherapy）totafluprostmonotherapy.Subjects：Subjectscomprised23patients（42eyes）thathadbeenreceivingthecombinationtherapy.Methods：MeanIOPonreceivingthecombinationtherapywascomparedwiththataftershiftingtotafluprostmonotherapy.Results：IOPdidnotchangein32eyes（76％）,demonstratingtheeffectivenessoftafluprostmonotherapy.Conclusions：IOPdidnotchange,andinstillationconveniencewasgood.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（11）：1573.1575,2010〕Keywords：緑内障，タフルプロスト，ラタノプロスト，トラボプロスト，ブリンゾラミド．glaucoma,tafluprost,latanoprost,travoprost,brinzolamide.1574あたらしい眼科Vol.27，No.11，2010（92）ラミドの2剤併用した正常眼圧緑内障（NTG）15例28眼，原発開放隅角緑内障（POAG）6例11眼および高眼圧症2例3眼，合計23例42眼（男性13例23眼，女性10例19眼）であり，年齢は76.0±9.7歳であった．3例5眼は当院初診時より人工水晶体眼であったが，その他の対象症例すべてに内眼手術の既往はなく，特に全例において，緑内障手術の既往はなかった．対象である患者には今回，タフルプロスト単独投与に変更することに対する意義を十分に説明し，インフォームド・コンセントを得たが従来の2剤併用点眼治療を要望した症例は対象症例より除外した．方法は外来受診時眼圧をノンコンタクトレンズトノメーターで3回測定し，その平均値を受診時眼圧値とし，解析には，各治療期間中に得られたすべての外来受診時眼圧の平均値を用いた．II結果対象症例のうち1症例2眼がタフルプロスト単独点眼に変更後，眼圧が1カ月で2mmHg以上，上昇した．この症例に関してはブリンゾラミドを追加投与し，経過観察としたため対象症例より除外した．既存のプロスト系PG製剤とブリンゾラミドの2剤併用点眼していた治療期間は1.9±1.0年間（平均値±標準偏差）であり，タフルプロスト単独点眼投与に変更してからの治療期間は4.2±1.2カ月間（平均値±標準偏差）であった．既存のプロスト系PG製剤とブリンゾラミドの2剤の併用点眼時の平均眼圧は10.9mmHg，タフルプロスト単独点眼後の平均眼圧は11.3mmHgと有意に0.4mmHgの上昇を認めた（p＝0.0013，Wilcoxon符号付順位検定）．しかし，変更前と比較して，変更後1mmHg以内の眼圧変動を臨床的に不変と定義すると，32眼（76％）の変更後の眼圧は不変であり，1mmHgを超えた眼数は10眼（24％）であった（図1）．変更前眼圧が12mmHg以上の症例11眼は図1上，変更後，眼圧が下降傾向にあるが，変更前平均眼圧は13.5mmHg，変更後平均眼圧13.7mmHgと有意な差を認めなかった（p＞0.62，Wilcoxonの符号付順位検定）．眼圧は変更前，変更後において同等と考えられる．III考按プロスト系PG製剤として1999年，ラタノプロスト（キサラタンR）が発売された．ラタノプロストはPGF2aの17位にフェニル基を導入した誘導体を開発することで，PGのプロスタノイドFP受容体への選択性が向上し，房水のぶどう膜強膜流出のみを増加させ眼圧下降を示す1）．もともとPGF2aの骨格である15位の水酸基は眼圧下降などのPGF2aの生理活性に必須であると考えられていたため2），その後，開発されたトラボプロスト（トラバタンズR）も基本骨格はラタノプロストと同様であり，17位にフェニル基，15位に水酸基をもつ15位ヒドロキシ型PG誘導体である．今回，開発されたタフルプロストは従来開発されたプロスト系PG製剤と異なり，PGF2aの骨格である15位の水酸基と水素基を2つのフッ素に置換した15位ジフルオロ型PG誘導体であるため，従来のプロスト系PG製剤よりもプロスタノイドFP受容体に対する親和性が高まったと考える3,4）（図2a.d）．特に実験的にはプロスタノイドFP受容体に対する親和性はタフルプロストとラタノプロストを比較すると，タフルプロストはラタノプロストの12倍4），トラボプロストとラタノプロストを比較すると，トラボプロストの親和性はラタノプロストの2.8倍であると推定されるため3），現在発売されているプロスト系PG製剤のプロスタノイドFP受容体に対すHOHOOOOFFd：タフルプロストHOHOa：天然型PGF2ab：ラタノプロストc：トラボプロストHOHOOOHH10155120HOOOHOHHOHOCF3OOOHOH図2天然型PGF2aおよび既存のプロスト系製剤とタフルプロストの構造46810121416184681012141618変更後眼圧（mmHg）変更前眼圧（mmHg）a517b図12剤併用時（変更前）とタフルプロスト単独点眼に変更後の眼圧変化a：変更前眼圧と変更後眼圧が同値であるライン．b：変更後1mmHgの眼圧上昇ライン．bの対角線以下の変更後眼圧値を変更前と比較して不変と考えると32眼（76％）の眼圧は不変であり，眼圧値が変更後1mmHgを超えた眼数は10眼（24％）であった．（93）あたらしい眼科Vol.27，No.11，20101575る親和性はタフルプロスト＞トラボプロスト＞ラタノプロストの順と考えられ5），眼圧下降効果と相関があると思われる．今回，筆者らはこのタフルプロストの強力な眼圧下降効果を期待し，プロスト系PG製剤であるラタノプロストもしくはトラボプロストとブリンゾラミドの2剤併用していた症例をタフルプロスト1剤のみに変更し，眼圧下降効果を比較検討した．その結果，2剤併用時より平均0.4mmHgと有意に眼圧上昇を認めたが，1mmHg以内の眼圧上昇であり，変更前後の眼圧は不変と考えられる．しかし，変更前眼圧測定期間は変更後の眼圧測定期間に比べ長期であり，今後，変更後の眼圧測定を継続することは重要と思われる．これらのタフルプロストの眼圧下降効果の有効性は他のプロスト系PG製剤とは違う物理化学的，薬理学的特性によるものと思われる．つまり，タフルプロストのフッ素導入の効果はプロスタノイドFP受容体以外にほとんど作用しない高い選択性4）により活性が増強され，フッ素の物理化学的特性により生体内でも化学的においても代謝，分解は非常に受けにくく，薬剤としての安定性に優れている．その物理化学的メカニズムは以下の3つの特性によると考えられる6）（図3）．1）フッ素（F）原子は立体的に水素（H）原子についで小さい原子である．2）フッ素（F）原子は電気陰性度が最も大きく，次が酸素（O）原子であり，しかも両原子は結合距離がきわめて近い．3）フッ素（F）原子は結合解離エネルギーが最も大きく，炭素，フッ素（C-F）結合は非常に切れにくいが，炭素，酸素（C-O）結合は切れ易い．つまり，切れ易いということは代謝を含め反応を受け易いと考えられる．したがって，フッ素は水素のように作用し，酸素のようにも作用する．前述したようにタフルプロストはPGF2aの骨格である15位の水酸基と水素基を2つのフッ素に置換したことで，タフルプロストが他のプロスト系PG製剤よりも活性，安定性，薬物動態が優れていると推定される．タフルプロスト点眼液は1日1回の点眼投与で十分であるだけでなく室温保存が可能であり，遮光の必要もないことからタフルプロスト単独点眼投与変更後の患者の評価は23症例全例で点眼の簡便性において好評であった．このように点眼遵守（コンプライアンス）や自発的点眼（アドヒアランス）7）においてもタフルプロスト単独点眼投与の有効性が示唆された．IV結論タフルプロストの単独投与に変更後も眼圧は維持され，また，点眼の簡便性においても好評であったことから，タフルプロストは既存のPG製剤とブリンゾラミド併用療法からの変更薬剤として有用であると思われる．なお，当院と参天製薬株式会社との間に利益相反の関係はない．文献1）野村俊治，橋本宗弘：新規緑内障治療薬ラタノプロスト（キサラタンR）の薬理作用．薬理誌115：280-286,20002）ResulB,StjernschantzJ：Structure-activityrelationshipsofprostaglandinanaloguesasocularhypotensiveagents.CurrOpinTherPat82：781-795,19933）SherifNA,KellyCR,CriderJYetal：OcularhypotensiveFPprostaglandin（PG）analogs：PGreceptorsubtypebindingaffinitiesandselectivities,andagonistpotenciesatFPandotherPGreceptorsinculturedcells.JOculPharmacolTher19：501-515,20034）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20045）OtaT,MurataH,SugimotoEetal：Prostaglandinanaloguesandmouseintraocularpressure：Effectsoftafluprost,latanoprost,travoprost,andunoprostone,considering24-hourvariation.InvestOphthalmolVisSci46：2006-2011,20056）熊懐稜丸：フッ素の特性と生理活性．フッ素薬学─基礎と実験─（小林義郎，熊懐稜丸，田口武夫），続医薬品の開発・臨時増刊，p7-11，廣川書店，19937）TsaiJC：Medicationadherenceinglaucoma：approachesforoptimizingpatientcompliance.CurrOpinOphthalmol17：190-195,2006＊＊＊元素（X）HFOC電気陰性度2.24.03.52.5結合距離（CH3-X，Å）1.091.391.431.54v.d.Waals（半径，Å）1.201.351.401.85abc結合解離エネルギー（CH3-X，kcal/mol）991168683図3フッ素の物理化学的特性（文献6より一部改変）a：フッ素（F）は電気陰性度が最も大きく，つぎが酸素（O）であり，結合距離も近い．b：フッ素（F）は立体的には水素（H）についで小さな原子である．c：フッ素（F）は結合解離エネルギーが最も大きく，C-F結合は非常に切れにくいがC-O結合は切れやすい（反応を受け易い）．

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）1273《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（9）：1273.1278，2010c〔別刷請求先〕山林茂樹：〒464-0075名古屋市千種区内山3丁目31-23医療法人碧樹会山林眼科Reprintrequests：ShigekiYamabayashi,M.D.,Ph.D.,YamabayashiEyeClinic,31-23,Uchiyama-3,Chigusa-ku,Nagoya464-0075,JAPAN片眼投与によるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果の検討山林茂樹＊1石垣純子＊2加藤基寛＊3近藤順子＊4杉田元太郎＊4冨田直樹＊5三宅三平＊2安間正子＊6＊1山林眼科＊2眼科三宅病院＊3かとう眼科クリニック＊4眼科杉田病院＊5尾張眼科＊6安間眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTafluprostvs.LatanoprostinOpen-AngleGlaucomaandOcularHypertensionwithUnilateralSwitchtoTafluprost：12-WeekMulticenterParallel-GroupComparativeTrialShigekiYamabayashi1）,JunkoIshigaki2）,MotohiroKato3）,JunkoKondo4）,GentaroSugita4）,NaokiTomida5）,SampeiMiyake2）andMasakoYasuma6）1）YamabayashiEyeClinic,2）MiyakeEyeHospital,3）KatoEyeClinic,4）SUGITAEYEHOSPITAL,5）OwariGanka,6）YasumaEyeClinic原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者におけるラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果を片眼投与による多施設共同並行群間比較試験にて検討した．両眼ラタノプロスト単剤使用例で，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下かつ3回の眼圧左右差の平均が2mmHg以下の患者48例を対象とした．無作為に片眼をタフルプロスト切り替え眼，僚眼をラタノプロスト継続眼へ割り付け，休薬期間を設けずに切り替えを行い，12週間にわたって眼圧下降効果および安全性を検討した．眼瞼色素沈着，睫毛変化および充血については，写真撮影し比較検討した．タフルプロスト切り替え群およびラタノプロスト継続群の開始時眼圧はそれぞれ16.7±3.1mmHg，16.4±3.0mmHg，点眼12週間後の眼圧はそれぞれ15.9±2.9mmHg，15.3±2.8mmHgであった．点眼12週間後の眼圧と安全性について両群間に有意な差を認めなかったが，タフルプロスト切り替え群で2例の眼瞼色素沈着の軽減例がみられた．タフルプロストはラタノプロストと同等の眼圧下降効果および安全性を有することが確認された．Theobjectiveofthisstudywastocomparetheefficacyandsafetyof0.0015％tafluprostophthalmicsolutiontothatoflatanoprostophthalmicsolutioninprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionviaunilateralswitchingtrialinamulticenterparallel-groupstudy.Studysubjectscomprised48patientswhoreceivedlatanoprostophthalmicsolutiononlybeforethestudyandwhoseinter-eyeintraocularpressure（IOP）differentialwaswithin3mmHg-andremainedwithin2mmHgoftheaverage-in3examinations.TheIOPatbaselineaveraged16.7±3.1mmHginthetafluprostgroupand16.4±3.0mmHginthelatanoprostgroup.AverageIOPat12weekswas15.9±2.9mmHgand15.3±2.8mmHg,respectively.Adverseeventswererecordedandocularsafetywasevaluated.Twocasesinthetafluprostgroupshoweddecreasedlidhyperpigmentation.TheIOP-loweringeffectoftafluprostwasequivalenttothatoflatanoprost.Thepresentdataindicatethattafluprostisclinicallyusefulinthetreatmentofprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（9）：1273.1278,2010〕Keywords：原発開放隅角緑内障，高眼圧症，正常眼圧緑内障，タフルプロスト，眼瞼色素沈着．primaryopenangleglaucoma,ocularhypertension,normal-tensionglaucoma,tafluprost,eyelidpigmentation.1274あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（108）はじめにb遮断点眼液は1980年代に登場して以来，緑内障治療薬の主流であったが，1990年代の終わりに強力な眼圧下降効果を有するプロスタグランジン（PG）系眼圧下降薬であるラタノプロスト点眼液が登場し，現在ではPG系眼圧下降薬が緑内障の薬物療法の主たる治療薬となった．2010年2月までにトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストが市場に加わり，ラタノプロストを含め4種類のプロスト系のPG製剤が第一選択薬の座を占めるようになった．しかし，日常診療上の選択肢は増えたものの，各点眼薬の薬理学的特徴ならびに臨床的特徴などは，治験のデータをみる限り大きな差を見いだせず，薬剤選択における指標が定まっていないのが実情である．今回の研究の対象となるタフルプロストは他のプロスト系の点眼薬と異なり，C-15の位置にフッ素原子を2つ有することが特徴のPGF2a誘導体である1）．フッ素の数と付加位置に関する研究の結果，この構造が分子の安定性，角膜移行性に寄与していることが示唆された2,3）．新薬開発における臨床試験では，安全性の面から高齢者や併用薬使用者が治験対象から除外されることや，眼圧下降作用を限られた例数で統計学的に検出する目的で対象者の眼圧が比較的高めに設定される傾向があり1），それらの結果を実際の日常診療にそのまま適用することには慎重になるべきと考える．ゆえに，市販後の臨床研究の果たす責任は重大と考える．本研究の目的は，新しく開発されたタフルプロストの有効性と安全性について市販後臨床研究により比較検討することである．I対象および方法1.実施医療機関本試験は，2009年2月から2009年8月の間に実施した．本試験に先立ち，医療法人湘山会眼科三宅病院内倫理審査委員会で上記6参加施設の本研究の倫理的および科学的妥当性が審議され承認を得た．2.対象対象は，両眼ともラタノプロスト単剤を4週間以上使用継続し，直近3回の眼圧左右差がいずれも3mmHg以下で，3回の眼圧左右差の平均が，2mmHg以下であった広義の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者とした．試験開始前に，すべての患者に対して研究内容およびタフルプロストに関する情報を十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1観察・測定スケジュール同意取得開始日（0週）4週8週12週来院許容範囲──±2週±2週±2週文書同意（開始日までに取得）←●→───患者背景─●───自覚症状─●●●●他覚所見─●●●●角膜所見（AD分類）─●●●●視力検査（矯正）─●──●点眼遵守状況──●●●眼圧測定（Goldmann圧平式眼圧計）＊右眼から測定─●●●●眼底検査─●●●●写真撮影（充血）─●●●●写真撮影（眼瞼色素沈着，睫毛変化）─●──●有害事象─●●（発症時）同意取得1日1回夜点眼ラタノプロスト（両眼）（片眼）ラタノプロスト（片眼）タフルプロスト多施設共同平行群間比較試験4週以上12週0週4週8週12週図1試験デザイン（109）あたらしい眼科Vol.27，No.9，201012753.試験方法と観察評価項目本研究のデザインを図1に，観察・測定スケジュールを表1に示す．本研究は多施設共同並行群間比較試験として実施した．両眼とも4週間以上ラタノプロスト単剤を使用継続している患者に対し，片眼をラタノプロスト継続眼，もう片眼をタフルプロスト切り替え眼に乱数表にて無作為に割りつけた．各薬剤とも1日1回夜に1滴，12週間の点眼とし，開始後4，8および12週時点の来院で観察した．ラタノプロスト使用時に洗顔などの処置を行っている症例は，処置を変更せずそのまま続けさせた．眼圧は，Goldmann型圧平式眼圧計で右眼から測定し，試験期間を通して同一症例に対しては同一検者がほぼ同じ時間帯に測定した．自覚症状は問診にて確認し，眼科検査として視力検査，細隙灯顕微鏡検査，眼底検査を実施した．角膜所見については，フルオレセイン染色を行い，宮田ら4）の報告に基づきAD分類を行った．すなわち点状表層角膜症（SPK）の重症度を範囲（area）と密度（density）に分け，それぞれをA0（正常）からA3（角膜全体の面積の2/3以上に点状のフルオレセインの染色を認める），D0（正常）からD3（点状のフルオレセイン染色のほとんどが隣接している）の4段階で評価し，A＋Dのスコアの推移について検討した．充血，眼瞼色素沈着，睫毛変化については，各施設で撮影条件を一定にして両眼同時にデジタルカメラで撮影した．充血所見については，充血の程度を「（.）なし」，「（＋）軽度充血」，「（＋＋）顕著な充血」の3段階で判定した．眼瞼色素沈着および睫毛変化については，0週と12週の写真を比較し，左右眼の差を「（.）なし」，「（＋）わずかに左右差あり」，「（＋＋）顕著な左右差あり」の3段階で判定した．写真判定は割り付け薬剤をマスクした状態で，2人の検者が判定し，2人の意見が一致したものを最終判定とした．試験期間中に観察された患者にとって好ましくない，あるいは有害・不快な症状や所見については薬剤との因果関係を問わず有害事象として収集した．有効性の評価は，各薬剤の点眼12週後の点眼0週眼圧に対する眼圧下降値とした．また，各薬剤の点眼12週後の実測値および点眼0週眼圧に対する眼圧下降率についても検討した．本試験結果の統計解析として，点眼12週の眼圧値，点眼12週の点眼0週眼圧に対する下降値および下降率に対し，各薬剤間のStudent-t検定を行った．また，点眼12週での両眼の眼圧下降率の回帰分析を行った．角膜所見ではA＋Dのスコアについて，各薬剤の0週と12週の比較をWilcoxonの符号付順位検定，12週の各薬剤間の比較をWilcoxonの順位和検定で検定した．各薬剤の有害事象発現件数について，c2検定を実施した．有意水準は，両側5％とした．II結果1.症例の内訳本試験には49例（男性20例，女性29例）が参加した．うち1例が，文書同意後，投与開始までに「新しい薬は心配なため」脱落し，投与開始した症例は48例であった．うち4例が有害事象の発現のため中止，1例が脱落，1例が12週時の来院が許容範囲外（17週＋3日）であったため，12週のデータが得られた症例は42例であった．2.患者背景患者背景は，表2に示すとおりであり，年齢65.8±12.6歳（平均±標準偏差），ラタノプロスト使用期間29.2±26.8月（平均±標準偏差），原発開放隅角緑内障22例（44.9％），正常眼圧緑内障20例（40.8％）および高眼圧症7例（14.3％）であった．3.有効性眼圧値は点眼0週（開始時）において，ラタノプロスト継続群16.4±3.0mmHg，タフルプロスト切り替え群16.7±3.1mmHgであった．点眼12週での眼圧値は，ラタノプロスト継続群15.0±3.0mmHg（p＜0.0001），タフルプロスト切り表2患者背景ラタノプロストタフルプロスト年齢（歳）65.8±12.6性別男性（％）20（40.8）女性（％）29（59.2）ラタノプロスト使用期間（月）29.2±26.8診断名原発開放隅角緑内障（％）22（44.9）正常眼圧緑内障（％）20（40.8）高眼圧症（％）7（14.3）0週視力1.1±0.21.0±0.30週眼圧（mmHg）16.4±3.016.7±3.10週角膜スコア（mmHg）0.7±1.00.7±1.10W（49）4W（46）8W（47）12W（42）22201816141210（病例数）：ラタノプロスト：タフルプロスト眼圧値（mmHg）図2眼圧（実測値）1276あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（110）替え群15.6±3.4mmHg（p＝0.0028）で有意差があった（図2）．点眼0週から点眼12週にかけての眼圧変化値は，ラタノプロスト継続群.1.57±2.1mmHg，タフルプロスト切り替え群.1.24±2.5mmHgで，眼圧変化率は，ラタノプロスト継続群.8.8±13.5％，タフルプロスト切り替え群.6.8±15.7％であった．試験期間中を通して両薬剤間の眼圧値，眼圧変化値および眼圧変化率に有意差はなかった．また，個々の症例の点眼12週における眼圧下降率について，ラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼との間に強い相関がみられた（r＝0.74，p＜0.001）（図3）．4.安全性試験期間中に認められた有害事象は，ラタノプロスト継続群20例（41.7％）およびタフルプロスト切り替え群25例（52.1％）であった．両群間の有害事象発現例数に有意差は認められなかった．おもな有害事象は，ラタノプロスト継続群で刺激感9例（18.8％），掻痒感7例（14.6％），タフルプロスト切り替え群で，掻痒感11例（22.9％），刺激感8例（16.7％）であった．試験中止に至った症例は，タフルプロスト切り替え群の4例（8.2％）であり，刺激感，異物感，掻痒感，眼痛，頭痛，鈍痛，眼脂などが認められたが，すべて軽度であり，問題となる他覚所見は認めなかった．眼瞼色素沈着について，タフルプロスト切り替え群の4例（9.8％）の患者から点眼液の切り替えで軽減が認められたとの申告があった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間の左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の眼瞼色素沈着が薄かった．眼瞼色素沈着の左右差について，自覚症状のみが3例，他覚所見のみが1例，自覚症状と他覚所見の一致が認められたのは1例であった．他覚所見で左右差が認められた2症例の写真を図4に示す．睫毛変化について，患者からの訴えはなかった．点眼0週と点眼12週とで写真の比較が可能であった症例は41例であり，うち2例（4.9％）でラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼の間に左右差が認められ，いずれもタフルプロスト点眼眼の睫毛が長い傾向が認められたが，顕著な差とはいえなかった．充血について写真判定を行った結果，点眼0週よりラタノプロスト点眼眼とタフルプロスト点眼眼で同様のスコア推移を示し，片眼のみスコアの悪化もしくは改善が認められた症例はなかった．角膜所見について，A＋Dスコアの推移を検討した結果，両薬剤とも点眼0週と点眼12週の間に有意な差はなかった．また，点眼0週および点眼12週において，両薬剤間に有意な差を認めなかった．その他，眼科検査において変動を認めなかった．－40－20020406080806040200－20－4012週眼圧下降率（％）ラタノプロストタフルプロスト図3点眼12週における眼圧下降率にみるラタノプロストとタフルプロストの相関ラタノプロストとタフルプロストの眼圧下降率は強く相関している．相関係数0.74，p＜0.001．12週症例A症例Bラタノプロストタフルプロストラタノプロストタフルプロスト0週図4眼瞼色素沈着に左右差がみられた2例（111）あたらしい眼科Vol.27，No.9，20101277III考察本研究において，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降を示した．タフルプロスト点眼薬の第III相臨床試験におけるキサラタンRとの比較でも両点眼薬とも同等の有効性を示していた1）．さらに，個々の症例に注目すると，点眼12週におけるタフルプロスト点眼眼とラタノプロスト点眼眼の眼圧下降率が強く相関したことから，多くの症例では両点眼薬がともに有効であることが示唆された．その一方で，タフルプロスト点眼がラタノプロスト点眼よりも有効な眼圧下降作用を示した症例があり，逆に，ラタノプロスト点眼がタフルプロスト点眼よりも有効性を示した症例もみられた（図3）．このことからPG関連点眼薬における有効性にはノンレスポンダーを含めて個人差があると考えられる．PG系の点眼薬が緑内障薬物治療における第一選択薬になってから久しく，現在でも効果不十分な場合は，異なる機序の緑内障治療薬を2剤目，3剤目と加えていくことが治療戦略としてよく採られている．しかし，本研究の結果から，1剤目で効果不十分な場合に，まず他のPG関連点眼薬に変更する意義はあると考えられた．本研究では，少なくとも1カ月以上のラタノプロスト単剤使用例が対象であり，ラタノプロスト継続群においては研究開始以前と比較して眼圧下降は認められないと予想したにもかかわらず有意な眼圧下降が認められた．この原因としては，「新たな研究への参加」ということで患者のコンプライアンスが向上したためと考えられた．本研究では片眼投与を採用した．その理由として，対象がすでにラタノプロスト点眼液を使用していることから，タフルプロスト点眼液に変更することによる眼圧変化がほとんどないか，非常に小さいことが予想されたために，眼圧日内変動や日日変動などの要因を除く必要があったためである．また，b遮断点眼薬の場合は，片眼投与により他眼にも影響を与える可能性があるが，少なくともラタノプロスト点眼薬が他眼には影響を与えないとされている6）ため，他眼への影響はないと考えた．ラタノプロスト点眼薬は防腐剤として塩化ベンザルコニウムが含有されており，緑内障治療薬が非常に長期に使用されることも相まって角膜上皮障害の発現が危惧される．今回の研究では両薬剤群ともに，点眼0週と点眼12週との間には有意な差がなく，角膜への影響はラタノプロスト点眼薬と同等と考えた．タフルプロスト点眼薬については，2010年より点眼液中の塩化ベンザルコニウム含有量が大幅に低減されていることから，防腐剤による角膜への影響はさらに減少するものと考える．睫毛の伸長については，すでにラタノプロスト点眼薬の使用によって両眼とも変化をきたしており，新たにタフルプロスト点眼薬に変更しても変化は認められなかった．今回は点眼0週と点眼12週時点の写真の比較判定により変化を検討したが，両眼とも同じ条件での撮影ではあるものの，睫毛の本来の長さや伸びる角度にばらつきがあって正確な判定が困難であった．睫毛への影響に関する詳細な評価については今後の研究を待ちたい．緑内障点眼薬においてPG関連製剤は強力な眼圧下降作用を有しており，b遮断点眼薬でみられるような全身性の副作用は少ないが，眼瞼色素沈着は頻度の高い副作用と考えなければならない．日本人においては虹彩色素沈着が発症しても細隙灯顕微鏡での観察以外では判別しにくいが，下眼瞼の色素沈着は美容的な見地から見逃すことができず，患者によっては精神的なダメージを与える可能性がある．臨床試験の結果を考慮すると，当初，本研究ではタフルプロスト点眼薬への切り替えによっても，眼瞼色素の変化はまず変わらないものと予想したが，患者からの「眼瞼の黒さが減少した」という自覚の訴えが4例あった．そのなかの1例と自覚がなかった1例の計2例について，2人の医師による写真判定の結果，明らかにタフルプロスト点眼眼でラタノプロスト点眼眼と比較して色素沈着が少ないことが判明した．培養メラノーマ細胞を使用したinvitro試験の結果，タフルプロストのメラニン合成能をラタノプロストと比較した結果，ラタノプロストが用量依存性にメラニン合成を増加させるのに対して，タフルプロストではほとんど変化がみられなかったこと2）から，タフルプロストのメラニン合成能が臨床でも低い可能性は十分考えられた．臨床では，ラタノプロスト中止により約7週間で消失するか減弱し8），ラタノプロストから他の薬剤に変更後6カ月で約30％の症例で眼瞼色素沈着が軽減したという報告9）や，またラタノプロストによる眼瞼色素沈着がワセリン塗布後の点眼指導によって3カ月後に色素軽減を認めた報告6）から，本研究においても，タフルプロスト点眼液へ変更して12週間が経過することによりラタノプロスト点眼薬の影響が減少したことも考えられる．しかし一方で，タフルプロスト点眼薬単剤使用例でも眼瞼色素沈着がみられた文献報告がある7）．また，タフルプロスト点眼薬の眼内移行に関する研究はすでに行われているが，眼瞼皮膚への移行や皮膚での代謝に関する研究は存在しないことから，薬物動態面を含めて考察するに際しては，今後の研究成果を待たなければならないと考える．なお，PG系緑内障点眼薬の色素沈着の研究調査としては，24カ月の長期使用によるタフルプロストとラタノプロストの無作為割り付け二重盲検比較試験においては，写真による判定で，虹彩色素沈着についてタフルプロストのほうが若干少ない傾向を示したものの統計学的有意差はなかったという報告7）や，皮膚科領域で使用されている装置を使用して皮膚の色素量を定量化して検討したところ，ウノプロストン，ラ1278あたらしい眼科Vol.27，No.9，2010（112）タノプロスト，チモロールのいずれの点眼液の使用によっても下眼瞼の色素沈着は同等であったという報告10）があり，対象とする組織や色素沈着の判定方法などによって結果が異なる．本研究においても他の報告と同様に写真判定を採用しているが，同じ条件で両眼を同一写真で撮影することによって片眼のみの切り替え効果を観察したために，眼瞼色素沈着の非常に小さい変化を左右差として示した症例を検出することができたと考える．以上より，タフルプロスト点眼液では眼瞼色素沈着が少ない可能性があるものの，いまだ症例数が少ないため，眼圧下降作用でも明らかになったように個体差による可能性があり，今後の研究成果を待ちたい．今回の研究によって，タフルプロスト点眼液はラタノプロスト点眼液と同等の眼圧下降効果ならびに安全性を有することが確認された．眼圧下降効果においてはラタノプロスト点眼液と同様に効果不十分の症例が少数みられた．安全性は同等であったが，眼瞼色素沈着はラタノプロスト点眼剤よりも少ない可能性も示唆された．タフルプロストはラタノプロストと同等に臨床使用できる有用性のある薬剤と考えられる．文献1）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20082）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20033）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20044）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19945）ZiaiN,DolanJW,KacereRDetal：TheeffectsonaqueousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2aanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes.ArchOphthalmol111：1351-1358,19936）大友孝昭，貴田岡マチ子：プロスタグランジン系点眼薬の眼瞼色素沈着の発現を少なくするための一工夫．あたらしい眼科24：367-369,20077）UsitaloH,PillunatLE,RopoA：Efficacyandsafetyoftafluprost0.0015％versuslatanoprost0.005％eyedropsinopen-angleglaucomaandocularhypertension：24-monthresultsofarandomized,double-maskedphaseIIIstudy.ActaOphthalmol88：12-19,20108）WandM,RitchR,IsbeyEKetal：Latanoprostandperiocularskincolorchanges.ArchOphthalmol119：614-615,20019）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200610）井上賢治，若倉雅登，井上次郎ほか：プロスタグランジン関連薬点眼薬およびチモロール点眼薬による眼瞼色素沈着頻度の比較検討．あたらしい眼科24：349-353,2007＊＊＊

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（107）967《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（7）：967.969，2010cはじめにタフルプロストは平成20年12月に発売されたわが国における第3のプロスト系プロスタグランジン関連薬（以下，PG関連薬）である．眼圧下降に関与するプロスタノイドFP受容体に高い親和性をもつPGF2a誘導体のなかから，15位に2つのフッ素を導入し，活性増強，選択性向上，安定性向上，薬物動態の改善を目的とし開発された．FP受容体へのフルアゴニストであり，その親和性の高さにより正常眼圧緑内障においても眼圧下降効果が臨床試験において証明されている．今回，新規緑内障患者にタフルプロスト片眼投与を行い，その眼圧下降効果および副作用の発現頻度を検討したので報告する．I対象および方法平成21年1月.4月までに弘前大学医学部附属病院眼科（以下，当科）で緑内障および高眼圧症と診断した新規患者39例（平均年齢68.5±11.1歳，男性8例，女性31例）を対象とした．病型の内訳は高眼圧症（ocularhypertension：OH）2眼（5.2％），狭義原発開放隅角緑内障（primaryopenangleglaucoma，以下，狭義POAG）7眼（17.9％），正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG）30眼（76.9％）である．初診時から眼圧ベースラインを1週間ごとに3回測〔別刷請求先〕宮川靖博：〒036-8562弘前市在府町5弘前大学大学院医学研究科眼科学講座Reprintrequests：YasuhiroMiyagawa,M.D.,DepartmentofOphthalmology,HirosakiUniversityGraduateSchoolofMedicine,5Zaifucho,Hirosaki-shi036-8562,JAPANタフルプロスト片眼トライアルによる短期眼圧下降効果宮川靖博山崎仁志中澤満弘前大学大学院医学研究科眼科学講座Short-TermEfficacyofTafluprostMonotherapyforUntreatedGlaucomaYasuhiroMiyagawa,HitoshiYamazakiandMitsuruNakazawaDepartmentofOphthalmology,HirosakiUniversityGraduateSchoolofMedicine新規緑内障患者にタフルプロスト片眼投与を行い，その眼圧下降効果を検討した．対象は新規の狭義原発開放隅角緑内障（primaryopen-angleglaucoma：POAG）7眼，正常眼圧緑内障（normal-tensionglaucoma：NTG）30眼および高眼圧症（ocularhypertension）2眼の全39眼である．眼圧ベースラインを3回測定後，治療期12週まで4週おきに眼圧を測定した．治療眼全体で治療期12週の眼圧変化値は.3.2±2.9mmHgで，治療期0週と比し有意に下降した（p＜0.001）．眼圧下降率が30％以上であった症例は12.8％，20％以上であった症例は51.3％と，NTG眼が多数であったため低かったが，ラタノプロストで調査した既報に比し，眼圧15mmHg以下のlow-teenNTG群において，眼圧変化値は.2.3±1.1mmHg（p＜0.001），30％以上下降は14.3％，20％以上下降は50.0％と良好な結果を示した．タフルプロストはNTG症例においても第一選択薬になりうる薬剤である．Weevaluatedthehypotensiveeffectoftafluprostmonotherapyin39casesofuntreatedglaucoma.Theseriescomprised2eyeswithocularhypertension（OH）,7eyeswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）and30eyeswithnormal-tensionglaucoma（NTG）.At12weeksoftreatment,meanintraocularpressure（IOP）reductionfrombaselinewas3.2±2.9mmHginalltreatedeyes.IOPreductionby30％ormorewasachievedin12.8％ofallpatients,by20％ormorein51.3％.SinceNTGeyescomprisedthemajority,thisresultwaspoor,butcomparedwithpreviousreportsinvestigatinglatanoprost,tafluprostachievedgoodresultsinthelow-teenNTGgroup,i.e.,2.3±1.1mmHgIOPreduction,withIOPreductionby30％ormorein14.3％,andby20％ormorein50.0％.Thesefindingsshowthattafluprostmaybeeffectiveforuntreatedlow-teenNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（7）：967.969,2010〕Keywords：タフルプロスト，片眼トライアル，正常眼圧緑内障．tafluprost,monotherapy,normal-tensionglaucoma.968あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（108）定後，緑内障診療ガイドラインが推奨する片眼トライアルを採用した．視野がより進行している眼を治療眼としタフルプロスト点眼を開始し，4週おきに治療期12週まで眼圧を測定した．OH症例は眼圧が高い眼を治療眼とした（有意差はなし）．左右の眼圧に有意差がある症例，過去1年以内に内眼手術の既往がある症例は除外した．眼圧は全例同一検者がGoldmann接触型眼圧計を用い，患者ごとに午前中のほぼ同時刻に測定した．なお，統計学的手法はベースライン眼圧の左右差にはStudentt-testを，全治療眼と対照眼の眼圧変化値および各病期のベースライン眼圧と治療期眼圧の差にはpairedt-testを用いた．II結果眼圧ベースラインは各病型で左右の眼圧に有意差がないことを確認した（表1）．全治療眼と対照眼の眼圧変化値を図1に示した．各治療期で眼圧変化値は治療期0週と比し有意に下降した（p＜0.001）．なお，最終治療期である12週の眼圧変化値は.3.2±2.9mmHgであった．対照眼は各治療期で治療期0週と比し有意差はなかった．治療眼全体の治療期12週での眼圧下降率は19.9±9.4％，眼圧下降率が30％以上であった症例は12.8％，20％以上であった症例は51.3％であった．病型別での眼圧変化はいずれの病型でもすべての病期で有意に眼圧が下降した（図2）．病型別の眼圧変化値，眼圧下降率，30％以上下降，20％以上下降はそれぞれ，OH＋POAG群で.4.9±2.8mmHg（p＜0.01），24.1％，33.3％，55.6％，NTG群で.2.7±1.7mmHg（p＜0.001），18.6％，6.7％，50.0％．さらに眼圧15mmHg未満のlow-teenNTG群（14眼）で.2.3±1.1mmHg（p＜0.001），18.4％，14.3％，50.0％であった（表2）．眼圧下降率がベースライン眼圧から10％未満の場合をノンレスポンダーと定義した場合，ノンレスポンダーは4例（10.5％）であった．副作用発現率は38.5％で，重複例を含め，充血30.1％，眼瞼発赤15.4％，睫毛増多12.8％，掻痒感7.7％の順に多かったが，角膜上皮障害は今回の対象眼ではみられなかった．充血を生じた症例も点眼継続により33.3％において軽減していき，副作用により点眼継続が不能になった症例はいなかった．III考察わが国では10年前に最初のPG関連薬であるラタノプロ210－1－2－3－4－5－60眼圧変化値（mmHg）治療期間（週）4812：治療眼NSNSNS：対照眼＊＊＊図1全症例の眼圧変化値治療期12週で治療眼.3.2±2.9mmHg，対照眼.0.9±3.0mmHgであった．＊p＜0.001．：POAG＋OH：NTG：Low-teenNTG＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊2520151050048治療期間（週）眼圧変化値（mmHg）12図2治療眼の病型別眼圧変化値＊p＜0.01，＊＊p＜0.001．表2病型別の眼圧変化値，眼圧下降率，30％以上下降率，20％以上下降率眼圧変化値（mmHg）眼圧下降率30％以上下降20％以上下降全体（n＝39）.3.2±2.9（p＜0.001）19.9％12.8％51.3％OH＋狭義POAG群（n＝9）.4.9±2.8（p＜0.01）24.1％33.3％55.6％NTG群（n＝30）.2.7±1.7（p＜0.001）18.6％6.7％50.0％Low-teenNTG群（n＝14）.2.3±1.1（p＜0.001）18.4％14.3％50.0％OHは症例数が少ないためPOAG群と合併．表1治療眼と対照眼の眼圧ベースライン値眼圧ベースライン治療眼対照眼全体（n＝39）16.5±3.016.3±3.2OH＋狭義POAG群（n＝9）22.7±1.822.4±3.2NTG群（n＝30）15.2±1.815.1±1.9Low-teenNTG群（n＝14）13.6±1.013.6±1.2（mmHg）NS全体および各病型でベースライン眼圧に有意差はない．（109）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010969ストが発売され，その強力な眼圧下降作用から，今日ではPG関連薬が緑内障治療の第一選択薬として使用されてきている．近年，ベンザルコニウム塩化物を含有しないトラボプロスト，薬剤安定性が向上したタフルプロスト，また両者に共通してFP受容体への親和性向上といった，さらに付加価値のついたPG関連薬が立て続けに発売され，われわれ眼科医にとっては治療の選択肢の幅が広がった．タフルプロストはFP受容体への親和性がラタノプロストの12倍1）とされているが，市販後の眼圧下降効果および副作用発現率は報告がない．本研究の狭義POAGおよびOH群の眼圧下降率は，同じ対象群で調査した第III相検証的試験2）の結果（治療期4週で.27.6±9.6％）より低かった．これは今回の調査では，既存のPG関連薬との比較を行っておらず，狭義POAG＋OH群の症例数が少なかったためと考えられる．CollaborativeNTGStudyGroupの報告3,4）によると，NTG患者では眼圧下降率30％以上を達成することが視野進行の防止に重要であるとしているが，今回NTG群で，30％下降は6.7％にとどまる結果となった．対象となったNTG群の眼圧ベースラインが15.2±1.8mmHgと低めであったこと，さらに眼圧15mmHg未満のlow-teenNTGがNTG群の47％を占めていたことが原因であり，NTG患者で30％以上の眼圧下降を達成するのは困難である．ぶどう膜強膜流出路を増加させても，上強膜静脈圧を下回ることはできないという薬物療法の限界を示唆する結果であった．しかし，20％以上の眼圧下降の割合は病型を問わず50％程度得られたことは，日本人の新規NTG患者にラタノプロストを単独投与した既報5,6）（表3）での眼圧15未満のNTGの眼圧下降率は低かったことから，FP受容体への親和性の差によるタフルプロストの眼圧下降効果かもしれない．副作用発現率に関して，眼局所以外のものは問診による確認しか行っていないが，明らかな有害事象はなく，眼局所の副作用は第III相検証的試験2）の結果とほぼ同等であり，ラタノプロストの副作用発現率よりやや低かったため安全に使用できる薬剤と考えられる．動物実験の報告，および今回の調査におけるNTG患者の眼圧を有意に下降させた結果と併せNTGへの有効性が期待されるが，タフルプロストを第一選択薬として処方するのは①眼圧15未満のlow-teenNTG患者，②携帯することを希望する患者（常温保存可能であるため）がより有効と考えられる．文献1）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20042）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20083）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19984）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19985）岩田慎子，遠藤要子，斉藤秀典ほか：正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果．あたらしい眼科20：709-711,20036）椿井尚子，安藤彰，福井智恵子ほか：投与前眼圧16mmHg以上と15mmHg以下の正常眼圧緑内障に対するラタノプロストの眼圧下降効果の比較．あたらしい眼科20：813-815,2003＊＊＊表3新規NTG患者にラタノプロストを単独投与した既報眼圧下降幅30％以上下降岩田らLow-teenNTG.1.3mmHg5.6％15より高いNTG.3.3mmHg24％（あたらしい眼科20,2003）5）眼圧下降率椿井らLow-teenNTG3.6～9.4％（有意差なし）15より高いNTG15.0～18.8％（有意差あり）（あたらしい眼科20,2003）6）ラタノプロストでは眼圧15未満のNTGの眼圧下降率は低い．

0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（113）827《原著》あたらしい眼科27（6）：827.830，2010cはじめに正常眼圧緑内障（NTG）の治療方法については，CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudy（CNTGS）1,2）の大規模臨床試験結果によっても眼圧下降が有効であると報告されている．日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン3）においても，原発開放隅角緑内障と同様に眼圧下降がエビデンスに基〔別刷請求先〕湖.淳：〒545-0021大阪市阿倍野区阪南町1-51-10湖崎眼科Reprintrequests：JunKozaki,M.D.,KozakiEyeClinic,1-51-10Hannan-cho,Abeno-ku,OsakaCity545-0021,JAPAN正常眼圧緑内障に対するラタノプロストからタフルプロストへの切り替え効果湖.淳＊1鵜木一彦＊2安達京＊3稲本裕一＊4岩崎直樹＊5尾上晋吾＊6杉浦寅男＊7平山容子＊8大谷伸一郎＊9宮田和典＊9＊1湖崎眼科＊2うのき眼科＊3アイ・ローズクリニック＊4稲本眼科医院＊5イワサキ眼科医院＊6尾上眼科＊7杉浦眼科＊8平山眼科＊9宮田眼科病院EfficacyofSwitchingfromLatanoprosttoTafluprostinPatientswithNormal-TensionGlaucomaJunKozaki1）,KazuhikoUnoki2）,MisatoAdachi3）,YuichiInamoto4）,NaokiIwasaki5）,ShingoOnoue6）,ToraoSugiura7）,YokoHirayama8）,ShinichiroOhtani9）andKazunoriMiyata9）1）KozakiEyeClinic,2）UnokiEyeClinic,3）EyeroseClinic,4）InamotoEyeClinic,5）IwasakiEyeClinic,6）OnoueEyeClinic,7）SugiuraEyeClinic,8）HirayamaEyeClinic,9）MiyataEyeHospital目的：正常眼圧緑内障（NTG）眼における，ラタノプロスト（LAT）点眼からタフルプロスト（TAF）点眼への変更による効果を検討する．対象および方法：対象は，9施設においてLAT単剤点眼治療で3カ月以上眼圧が安定していたNTG眼で，TAFに変更し3カ月間経過観察できた101例である．眼圧，点状表層角膜症（SPK）の程度を，変更前と，変更後1，3カ月で比較した．検討は1症例1眼に対して行った．結果：眼圧は，変更前14.7±2.6mmHgから，1カ月14.2±2.5mmHg（p＝0.003），3カ月14.0±2.6mmHg（p＜0.001）と有意に下降した．変更時16mmHg以上の症例では17.5±1.6mmHgから，1カ月16.4±1.8mmHg，3カ月16.0±2.3mmHgと有意に眼圧下降効果がみられた（p＜0.001）．SPKの程度は，A1D1は，34眼から，1，3カ月で25眼，18眼に減少した．A1D1を超える症例数はほぼ変化はなかった．結論：正常眼圧緑内障において，LATからTAFへの変更により眼圧下降効果は維持し，角膜障害は減少した．Purpose：Toassesstheefficacyofswitchingfromlatanoprosttotafluprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma（NTG）.SubjectsandMethods：Thisstudy,conductedat9affiliates,comprised101NTGpatientswhohadhadstableintraocularpressure（IOP）forover3monthswithlatanoprostmonotherapy,andwerethenswitchedtotafluprost.WeinvestigatedtheeffectonIOPandcorneaat3monthsaftertheswitch.Results：MeanIOPbeforeswitching（14.7±2.6mmHg）wassignificantlyreducedto14.0±2.6mmHgat3monthsafterswitching（p＜0.001）.InpatientswithIOP≧16mmHgbeforeswitching,themeanIOP（17.5±1.6mmHg）wassignificantlyreducedto16.0±2.3mmHgat3monthsafterswitching（p＜0.001）.Beforeswitching,therewere34patientswithA1D1superficialpunctuatekeratopathy（SPK）scores；thisnumberhaddecreased18patientsat3monthsafterswitching.TherewasnochangeinthenumberofpatientswithSPKscoreshigherthanA1D1.Conclusion：TafluprostmaintainedtheefficacyoflatanoprostandimprovedSPKinNTG.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（6）：827.830,2010〕Keywords：正常眼圧緑内障，ラタノプロスト，タフルプロスト，単剤点眼治療，点状表層角膜症．normal-tensionglaucoma,latanoprost,tafluprost,monotherapy,superficialpunctuatekeratopathy.828あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010（114）づいた唯一の治療法であると推奨されている．NTGを含む緑内障治療薬としては，現在，プロスタグランジン（PG）関連薬が第一選択薬として使用されることが多い．タフルプロスト点眼液（タプロスR点眼液0.0015％）（以下TAF）は，2008年に発売された新しいPG関連薬，タフルプロストを有効成分とした眼圧下降点眼薬である4）．タフルプロストのプロスタノイドFP受容体親和性は，同じPGF2a誘導体であるラタノプロスト点眼液（キサラタンR点眼液）（以下LAT）より約12倍高いことが確認されている5）．また，TAFは，原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたLATとの第III相比較試験6）において，眼圧下降効果と安全性がLATと同等であることが確認された．しかし，NTGに対するLATとTAFの眼圧下降効果の比較に関する報告はない．今回，筆者らは，LATによる単剤治療を3カ月以上継続しているNTGに対し，TAFに変更し眼圧下降効果を検討したので報告する．I対象および方法1.対象参加9施設で通院中の，眼圧変動がおおむね2mmHg以内と眼圧が安定しているNTG患者で，3カ月以上LATを単剤で投与されている101例（年齢64.4±13.5歳），男性42例，女性59例を対象とした．評価対象眼は，両眼点眼の場合，TAFに変更時の眼圧の高いほうの眼とし，同じ場合は右眼を対象とした．本試験はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，共同設置の倫理委員会の承認を得，患者から文書による同意を取得したうえで実施した．2.方法エントリー時にLATをTAFに変更し，変更前および変更1カ月後，3カ月後に，視力検査と眼圧測定を行い，角結膜所見を観察した．眼圧は，Goldmann圧平眼圧計により同一被検者に対して同一検者が測定した．角膜所見は，フルオレセイン染色による点状表層角膜症（SPK）をAD分類7）を用いて評価した．結膜所見は，日本眼科学会アレルギー性結膜炎ガイドライン8）に準じ，眼球結膜充血を，正常範囲，軽度，中等度，重度の4段階で評価した．また，変更後3カ月時に患者アンケート調査を行った．注し心地に関しては，刺激感，ゴロゴロ感，掻痒感，霧視，乾燥感，充血を，使いやすさに関しては，保存性，持ちやすさ，点眼しやすさ，開封しやすさ，デザイン性を，変更前の点眼液と比較して質問した．II結果眼圧は，変更前14.7±2.6mmHgに対し，変更1カ月後14.2±2.5mmHg，3カ月後14.0±2.6mmHg，と有意に眼圧が下降した（いずれもp＜0.005，対応のあるt検定）．変更時眼圧を15mmHg以下（65例）と16mmHg以上（36例）に分けても集計した．その結果，変更前15mmHg以下では，変更前13.2±1.5mmHgに対し，変更1カ月後12.9±1.9mmHg，3カ月後12.9±2.2mmHgとTAF点眼液への変更によって眼圧はほとんど変わらなかった．一方，変更前16mmHg以上では，変更前17.5±1.6mmHgに対し，変更1カ月後16.4±1.8mmHg，3カ月後16.0±2.3mmHgと有p＝0.003a：全体での眼圧変化（n＝101）眼圧（mmHg）1816141210p＜0.001変更前～3カ月後の眼圧変化10（10％）59（58％）32（32％）2mmHg以上上昇±2mmHg未満2mmHg以上下降b：変更時16mmHg以上症例の眼圧変化（n＝36）眼圧（mmHg）2018161412p＜0.001p＜0.001変更前～3カ月後の眼圧変化1（3％）18（50％）17（47％）2mmHg以上上昇±2mmHg未満2mmHg以上下降NS変更前1カ月後3カ月後NS例数（％）眼圧（mmHg）161412108変更前～3カ月後の眼圧変化9（14％）41（63％）15（23％）2mmHg以上上昇±2mmHg未満2mmHg以上下降c：変更時15mmHg以下症例の眼圧変化（n＝65）図1点眼変更前後の眼圧変化（115）あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010829意に下降した（いずれもp＜0.005，対応のあるt検定）．また，変更前から変更3カ月後への眼圧変化値を，2mmHg以上上昇，±2mmHg未満，2mmHg以上下降の3つに分類し，症例全体，変更時16mmHg以上の症例および変更時15mmHg以下の症例について集計した．その結果，症例全体と変更時15mmHg以下の症例では，2mmHg以上上昇が各々10，14％，±2mmHg未満が各々58，63％，2mmHg以上下降が各々23，32％とほぼ同様の割合であったが，変更前16mmHg以上の症例では，それぞれ3％，50％，47％と眼圧下降の割合が高かった（図1）．結膜充血は，変更前：軽度5例，5.0％であった．変更後は1カ月：軽度6例，5.9％，3カ月：軽度7例，6.9％であり，変化はなかった（表1）．SPKは，変更前にA1D1：34例，A1D2：1例，A2D1：2例と36.6％にみられた．変更後には，1カ月にA1D1：25例，A1D2：3例と27.7％にみられた．3カ月にはA1D1：18例，A1D2：1例，A2D1：1例，A3D2：1例と20.8％にみられた（表2）．結膜充血およびSPKで問題となる所見は認められず，これら副作用による中止例はなかった．使用感アンケートについて，注し心地は，刺激感，ゴロゴロ感，掻痒感，霧視，乾燥感，充血の項目に関する質問の結果，LATに比べTAFが良い事例もみられるが，大きな違いはなかった．使いやすさは，保存性，持ちやすさ，点眼しやすさ，開封しやすさ，デザイン性のよさの項目に関する質問の結果，総じてTAFのほうが使いやすかった（表3）．特にTAFの便利な点の問い（複数回答可）に対し，保存のしやすさ，点眼しやすさ，持ちやすさ，開封しやすさ，デザイン性の順に印象が良かった．III考按LATから他のPG関連薬への切り替えによる報告はいくつかある9.13）が，今回のようにLATからTAFへ切り替えた場合の報告はない．本試験は，正常眼圧緑内障を対象としたLATからTAFへの切り替え試験である．本試験の結果，眼圧は，変更前に対し，変更1カ月後および3カ月後に有意に下降した．変更前眼圧が15mmHg以下と16mmHg以上に分けた場合，15mmHg以下では眼圧はほとんど変わらなかったのに対し，16mmHg以上では眼圧は，変更前に比べ有意に下降した．変更前の眼圧が15mmHg以下の場合，LATにより十分な眼圧下降が得られている患者が多いと考えられ，その結果，TAFに変更しても眼圧下降が得られなかった可能性が推察される．一方，変更前の眼圧が16mmHg以上の場合，LATによる眼圧下降が十分でない，あるいはさらに眼圧が下降する患者が含まれる可能性があり，その結果，TAFへの変更によって眼圧が下降した可能性が考えられる．安全性として，結膜充血およびSPKについて評価したが，SPKの認める症例が減少傾向であった以外に変化はなかった．SPKの減少が認められた理由として，LATに比べて主薬の濃度が低いことや，ベンザルコニウム塩化物の濃度がLATは0.02％，TAFが0.01％と低いことなどが考えられる．使用感について，注し心地はTAFとLATで大きな違いはなかったが，TAFの保存性の良さが患者にとって最も印象が良く，ついで点眼しやすさや容器の持ちやすさが良かった．昨今，アドヒアランスに配慮した治療の必要性が求められているが，長期管理を必要とする緑内障治療においても例外ではない．患者の点眼液に対する使用感は，緑内障治療への表3注し心地と利便性のアンケート結果（変更後3カ月時）（LATと比べたTAFについての結果）注し心地少ない同じ多い刺激感41％49％11％ゴロゴロ感40％55％5％掻痒感33％63％4％霧視31％59％10％乾燥感26％70％4％充血29％64％7％利便性そう思うわからない思わない保存しやすい83％6％11％持ちやすい68％18％14％点眼しやすい69％17％14％開封しやすい81％11％8％デザインが良い53％30％17％表1変更前から変更後1，3カ月での視力，角結膜所見（n＝101）変更前1カ月3カ月矯正視力1.101.111.06点状表層角膜炎（SPK）37例37％28例28％21例21％結膜充血なし96例95％95例94％94例93％軽度5例5％6例6％7例7％中等度から重度0例0例0例表2点状表層角膜症（SPK）の変化（変更前→変更後1カ月→3カ月）A0A1A2A3D064→73→80D134→25→182→0→10→0→0D21→3→10→0→00→0→1D30→0→00→0→00→0→0（数値：各時期の例数）830あたらしい眼科Vol.27，No.6，2010（116）患者の積極的な参加が重要な要素と考えられることから，TAFの使用感の良さがアドヒアランスの向上や維持に期待できるものと考えられる．今回の検討は，TAFの点眼期間が3カ月と短期間の成績であるが，その眼圧下降効果は，LATと同等かそれ以上であることが確認できたと思われる．今後，長期的な経過観察やTAFとLATとの直接比較，LATで効果不十分例へのTAFの効果などの検討が必要である．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetweenuntreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19982）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19983）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン（第2版）：日眼会誌110：777-814,20064）NakajimaT,MatsugiT,GotoWetal：NewfluoroprostaglandinF2aderivativeswithprostanoidFP-receptoragonisticactivityaspotentocular-hypotensiveagents.BiolPharmBull26：1691-1695,20035）TakagiY,NakajimaT,ShimazakiAetal：PharmacologicalcharacteristicsofAFP-168（tafluprost）,anewprostanoidFPreceptoragonist,asanocularhypotensivedrug.ExpEyeRes78：767-776,20046）桑山泰明，米虫節夫：0.0015％DE-085（タフルプロスト）の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした0.005％ラタノプロストとの第III相検証的試験．あたらしい眼科25：1595-1602,20087）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20038）日本眼科学会アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン．日眼会誌110：100-140,20069）BourniasTE,LeeD,GrossRetal：Ocularhypotensiveefficacyofbimatoprostwhenusedasareplacementforlatanoprostinthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.JOculPharmacolTher19：193-203,200310）KumarRS,IstiantoroVW,HohSTetal：Efficacyandsafetyofasystematicswitchfromlatanoprosttotravoprostinpatientswithglaucoma.JGlaucoma16：606-609,200711）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,200812）湖.淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200913）McKinleySH,SinghR,ChangPTetal：IntraocularpressurecontrolamongpatientstransitionedfromlatanoprosttotravoprostataVeteransAffairsMedicalCenterEyeClinic.JOculPharmacolTher25：153-157,2009＊＊＊