《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（8）：1074.1077，2019cプロスタグランジン/b遮断薬配合点眼液による単回点眼の視神経乳頭血流に及ぼす影響芳賀聡＊1,2篠原和哉＊1山名智志＊1清水瑞己＊1海津美穂＊1能美典正＊1武田憲治＊1藤澤公彦＊1＊1地域医療機能推進機構九州病院眼科＊2福岡歯科大学医科歯科総合病院眼科CIn.uenceonOpticNerveHeadBloodFlowofSingleDoseInstillationofBeta-blockerAdditiontoProstaglandinSatoshiHaga1,2）,KazuyaShinohara1）,SatoshiYamana1）,TamamiShimizu1）,MihoKaizu1）,NorimasaNoumi1）,KenjiTakeda1）andKimihikoFujisawa1）1）DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthCareOrganizationKyushuHospital,2）DepartmentofOphthalmology,FukuokaDentalCollegeC目的：視神経乳頭の血流に及ぼす影響についてわが国で使用可能な抗緑内障薬のうち，プロスタグランジン製剤とCb遮断薬の合剤C4種類について単回点眼の効果について前向きな研究を行う．眼圧下降効果，視神経乳頭血流への影響，点眼による自覚的副作用について調べる．対象および方法：眼疾患を有しない健常者C21例・42眼（平均年齢C40.6歳±10.5歳）を対象として，プロスタグランジン/b遮断薬配合点眼液（A群：ラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼液，B群：ラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，C群：トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，D群：タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液）を片眼にC1剤，他眼に別剤を点眼し，点眼C1,2時間後に血圧・脈拍数・眼圧を測定，視神経乳頭血流量をレーザースペックル法で測定した．結果：トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（A群）において点眼前と点眼C2時間後の間に眼圧の有意な低下を認めた（p＝0.02CTurkeytest）．タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液（D群）において点眼前と点眼後C1,2時間ともに眼圧の有意な低下を認めた（p＝0.01,Cp＝0.01Turkeytest）．眼灌流圧・視神経乳頭血流量に関しては点眼後C1,2時間ともに有意な変化を認めなかった（眼灌流圧：p＝0.89,C0.61,C0.59,0.49，視神経乳頭血流：p＝0.64,C0.99,C0.42,0.92）．点眼後C1,2時間後の眼灌流圧と視神経乳頭血流量の相関は少ない結果となった（相関係数：1時間後A群：C0.240,B群：0.075,C群：0.090,D群：0.020,2時間後A群：0.002,B群：0.007,C群：0.018,D群：0.184）．結論：プロスタグランジン/b遮断薬配合点眼液による単回点眼の視神経乳頭血流に及ぼす血流変化は示さなかった．CPurpose：Weconductedaprospectivestudyregardingthein.uenceonopticnerveheadblood.owofsingledoseinstillationof4kindsofbeta-blockersaddedtoprostaglandin.Patientsandmethods：Subjectscomprised42eyesCofC21Chealthyvolunteers（meanage：40.6±10.5years）.COpticCnerveCbloodC.owCwasCmeasuredCbyCtheClaserspecklemethod；bloodpressure,pulserateandintraocularpressureweremeasuredat1and2hoursafterprosta-glandin/bblocker（latanoprost/carteololhydrochloridecombination,latanoprost/timololmaleatecombination,travo-prost/timololCmaleateCcombination,Cta.uprost/timololCmaleatecombination）inConeCeye,CandCotherCeye.CResults：CMeaningfuldropinintraocularpressurewasdetectedtwohoursafterinstillationoftimololmaleatecombination（p＝0.02CTurkeytest）,CandCtwoChoursCafterCinstillationCofCta.uprost/CtimololCmaleatecombination（p＝0.01,Cp＝0.01Turkeytest）.Intraocularpressureandopticnerveblood.owdidnotincreaseforoneortwohours（eyeperfusionpressure：p＝0.89,C0.61,C0.59,0.49；opticCnerveCblood.ow：p＝0.64,C0.99,C0.42,0.92）.CNoCsigni.cantCcorrelationCwasobservedbetweenintraocularpressureandopticnerveblood.owforoneortwohours（Correlationcoe.cient：CAfterC1ChourA：0.240,B：0.075,C：0.090,D：0.020,CAfterC2ChoursA：0.002,B：0.007,C：0.018,D：0.184）.CConclusion：Resultsindicatethatsingledoseinstillationofbeta-blockeradditiontoprostaglandinhasnoin.uence〔別刷請求先〕芳賀聡：〒814-0193福岡市早良区田村C2-15-1福岡歯科大学医科歯科総合病院眼科Reprintrequests：SatoshiHaga,DepartmentofOphthalmology,FukuokaDentalCollege,2-15-1Tamura,Sawara-ku,Fukuoka-shi,Fukuoka814-0193,JAPANC1074（104）0910-1810/19/\100/頁/JCOPY（104）C10740910-1810/18/\100/頁/JCOPYonopticnerveheadblood.ow.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（8）：1074.1077,C2019〕Keywords：レーザースペックルフローグラフィー（LSFG），視神経乳頭血流，ラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼液，ラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，前向き研究．laserspeckle.owgraphy（LSFG）C,opticnerveheadblood,latanoprost/carteololhydrochloridecombination,latanoprost/timololmaleatecombination,travo-prost/timololmaleatecombination,ta.uprost/timololmaleatecombination,prospectivestudy.Cはじめに緑内障の進行には眼圧の影響がもっとも大きい．そのため眼圧下降においてプロスタグランジン製剤，Cb遮断薬を第一選択として使用することが多い．眼圧以外の進行にかかわる要素の一つとして眼循環が指摘1）されている．プロスタグランジン製剤点眼が視神経乳頭の血流に及ぼす影響2），b遮断薬が視神経乳頭の血流に及ぼす影響3.5）に関しての報告はあるが，合剤に関しての報告は少ない．筆者らは，Cb遮断薬との合剤C4種類について視神経乳頭血流を検討した．CI対象および方法全身疾患および眼疾患・眼手術歴を有しない健常者C21人・42眼（平均年齢C40.6歳C±10.5歳）を対象としてプロスタグランジン/Cb遮断薬配合点眼液（A群：ラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼液，B群：ラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，C群：トラボプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液，D群：タフルプロスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液）を片眼にC1剤，他眼にC1剤点眼し，点眼C1,2時間後に血圧・脈拍数・眼圧を測定，視神経乳頭血流量をレーザースペックル法で測定した．右眼へ点眼CA，左眼へ点眼CBをC11人へ，右眼へ点眼CC，左眼へ点眼CD10人へ点眼した．視神経乳頭血流測定不能眼に関してはこれを除外し，38眼となった．血圧，脈拍測定は自動血圧計（エレマーノ，テルモ），眼圧測定はノンコンタクトトノメーター（NT-530，ニデック）を用い，視神経乳頭血流速度測定にはレーザースペックルフローグラフィー（LSFG-NAVI，ソフトケア）を用いた．視神経乳頭の血管血流（meanCvesselCblood.ow：MV）についてCmeanCblurCrate（MBR）の値を求めた．全例に対して無散瞳下で測定した．平均血圧は拡張期血圧＋1/3（収縮期血圧C.拡張期血圧），眼灌流圧は（2/3平均血圧C.眼圧）とした．すべての測定は同一検者が施行した．統計学的検討にはCanalysisCofCvari-ance（ANOVA）を用い，ANOVAで群間に有意差がある場合はCTurkeyの多重比較を施行した．p＜0.05を統計学的に有意とした．また，今回の研究では点眼施行後にアンケート調査を行った項目は結膜充血，眼刺激症状，眼痛，霧視，掻痒感，眼脂，結膜浮腫，羞明，眼重感，乾燥感で，各項目についてC0：なし，1：軽度，2：重度で評価してもらい，平均値を比較した．当臨床試験は地域医療機能推進機構九州病院倫理委員会の承認（申請番号C555）を得たあとに，試験参加全員からの文書での参加同意を得て施行した．本研究はヘルシンキ宣言に従って施行され，被験者に対して本研究の趣旨・内容に関して説明し同意を得たうえで施行した．CII結果被験者の内訳を表1に示した．4群の点眼前の年齢・平均血圧・脈拍・眼圧・MVに有意差を認めなかった（p＝0.90,Cp＝0.99,Cp＝0.86,Cp＝0.61,Cp＝0.45ANOVA）．C1.眼圧点眼前の眼圧はCA群C15.7C±3.7CmmHg（meanC±SD）であった．点眼C1時間後はC12.8C±3.7mmHg，点眼2時間後はC13.1±3.2CmmHgとなった（p＝0.19）．B群では点眼前C15.9C±4.1CmmHg，点眼C1時間後C13.4C±3.4CmmHg，点眼C2時間後でC12.0C±3.4CmmHgとなった（p＝0.07）．C群では点眼前C14.3±2.3mmHg，点眼C1時間後C10.4C±2.3mmHg，点眼C2時間後はC9.5C±2.9CmmHgとなった（p＝0.01）．C群点眼前に表1内訳とその背景A群B群C群D群p値（ANOVA）9C10C9C10年齢（歳）C39.6±9.8C39.6±9.3C40.5±12.5C40.9±9.9C0.90平均血圧（mmHg）C96.7±12.4C96.1±11.8C95.9±7.3C97.3±6.7C0.99脈拍（/min）C80.4±14.6C81.4±14.1C80.2±9.1C76.9±10.4C0.86眼圧（mmHg）C15.7±3.7C15.9±4.1C14.3±2.6C14.2±3.2C0.61CMVC47.0±7.3C43.6±6.0C47.6±7.2C45.9±6.9C0.45C（105）あたらしい眼科Vol.36，No.8，2019C10751.61.41.41.21.211眼灌流圧変化比眼圧変化比眼灌流圧変化比眼圧変化比0.80.80.60.60.40.40.20.20A群0.82B群0.84C群0.82D群0.680A群0.84B群0.75C群0.84D群0.71点眼施行群（眼圧変化比平均値）点眼施行群（眼圧変化比平均値）図1点眼前に対する点眼1時間後の眼圧変化比図2点眼前に対する点眼2時間後の眼圧比1.41.41.21.2110.80.80.60.60.40.40.20.20A群1.02B群1.00C群1.03D群1.060A群1.04B群1.07C群1.05D群1.04点眼施行群（眼灌流圧変化比平均値）点眼施行群（眼灌流圧変化比平均値）図3点眼前に対する点眼1時間後の眼灌流圧変化比図4点眼前に対する点眼2時間後の眼灌流圧変化比1.61.6視神経血流量変化比1.41.210.80.60.40.2視神経血流量変化比1.41.210.80.60.40.20A群0.98B群1.01C群1.02D群0.92点眼施行群（視神経血流量変化比平均値）図5点眼前に対する点眼1時間後の視神経血流量変化比対して点眼C1時間後で有意に下降した．（p＝0.02CTurkeytest）．D群では点眼前C14.2C±3.2mmHg，点眼C1時間後C9.3C±2.7mmHg，点眼C2時間後C9.6C±2.1mmHgとなった（p＝0.01）．D群点眼前に対して点眼C1時間後・2時間後で有意に下降した．（p＝0.01,Cp＝0.01Turkeytest）．点眼前に対する眼圧比は点眼C1時間後ではCA群：0.82,CB群：0.84,C群：0.82,D群：0.68，点眼C2時間後ではCA群：0.84,CB群：0.75,CC群：0.84,CD群C0.71となった（図1,2）．C2.血圧点眼前の平均血圧はCA群C96.7C±12.4CmmHgであった．点眼C1時間後はC93.7C±15.2mmHg，点眼C2時間後はC95.7C±0A群0.99B群0.99C群1.00D群1.02点眼施行群（視神経血流量変化比平均値）図6点眼前に対する点眼2時間後の視神経血流量変化比17.7mmHgとなった（p＝0.91）．B群では点眼前C96.1C±11.8mmHg，点眼C1時間後C92.9C±14.5mmHg，点眼C2時間後でC95.0±16.8mmHgとなった（p＝0.88）．C群では点眼前C95.9C±7.3mmHg，点眼C1時間後C93.7C±4.8CmmHg，点眼C2時間後はC94.0C±5.2mmHgとなった（p＝0.71）．D群ではC97.3C±6.7mmHg，点眼C1時間後C95.5C±6.2CmmHg，点眼C2時間後C94.5±5.6mmHgとなった（p＝0.60）．C3.眼.灌.流.圧点眼前の眼灌流圧はCA群C48.8C±5.2mmHgであった．点眼C1時間後はC49.7C±8.7CmmHg，点眼C2時間後はC52.0C±10.1mmHgとなった（p＝0.89）．B群では点眼前48.1C±5.5mmHg，（106）点眼C1時間後C48.1C±8.9mmHg，点眼C2時間後でC51.4C±8.8mmHgとなった（p＝0.61）．C群では点眼前49.7C±7.2mmHg，点眼C1時間後C51.3C±3.1mmHg，点眼C2時間後はC52.1C±4.9mmHgとなった（p＝0.59）．D群ではC51.4C±6.7CmmHg，点眼C1時間後C53.4C±4.6mmHg，点眼C2時間後C52.6C±4.6CmmHgとなった（p＝0.49）．点眼前に対する眼灌流圧比は点眼C1時間後ではCA群：1.02,B群：1.00,C群：1.03,D群：1.06，点眼2時間後ではA群：1.04,B群：1.07,C群：1.05,D群1.04となった（図3,4）．C4.視神経乳頭血流点眼前に対する視神経乳頭血流比は点眼C1時間後ではCA群：0.98,B群：1.01,C群：1.02,D群：0.92（図5），点眼C2時間後ではCA群：0.99,CB群：0.99,CC群：1.00,CD群C1.02（図6）となった．MVについてCMBRは点眼前CA群：47.0C±8.7,B群：43.6C±6.0,C群：47.6C±7.2,D群：45.9C±6.9，点眼C1時間後ではCA群：44.3C±7.1,B群：43.6C±5.8,C群：44.1C±5.1,D群：47.3C±8.2，点眼C2時間後ではCA群：43.7C±7.0,CB群：43.5C±5.5,C群：44.8C±5.1,D群：46.9C±8.8となった．点眼C1・2時間後ともに有意な変化を認めなかった（p＝0.64,C0.99,C0.42,0.92）．眼灌流圧比と視神経乳頭血流量比の相関関係に関して，相関係数はC1時間後CA群：0.240,B群：0.075,C群：0.090,CD群：0.020,C2時間後CA群：0.002,CB群：0.007,C群：0.018,D群：0.184であった．いずれにおいても相関係数はC0.0.0.25の間となった．プロスタグランジン/Cb遮断薬配合点眼液による副作用に関してはCA群・B群・C群・D群で結膜充血（0.3,C0.6,C0.7,0.3）（平均値），眼刺激症状（0,C1.0,C0.1,0.2），眼痛（0,0.1,0,0），霧視（0,0,0,0），掻痒感（0.1,C0.1,C0.1,0.1），眼脂（0,0,0,0），結膜浮腫（0,0,0,0），羞明（0,C0,C0,0），眼重感（0.2,C0.3,C0.1,0.1），乾燥感（0.2,0.4,C0.3,C0.3）となった．CIII考按b遮断薬とプロスタグランジン製剤の合剤はC4種類いずれも視神経乳頭血流への影響はなかった．眼灌流圧が上昇すれば理論的には視神経乳頭血流は上昇すると考えられるが，症例ごとの眼灌流圧の変化と視神経乳頭血流量の間に明らかな相関関係はなかった．このことから視神経乳頭血流量は眼灌流圧に依存しないような調節機能6）があるか，または点眼薬の視神経乳頭血流に対する直接の減少作用6）で打ち消されているかいずれかであろうと推察された．今回の研究では点眼施行後の視神経乳頭血流の有意な増加は認めなかったが，正常眼と緑内障眼では結果が異なる可能性がある7,8）．正常眼に比較してすでに視神経乳頭血流量が減少している緑内障眼では異なる結果2）が起こりうる．Cb遮断薬としてカルテオール塩酸塩では視神経乳頭血流比のC2時間後にばらつきが多かった．カルテオール塩酸塩とチモロールマレイン酸塩では視神経乳頭血流に対する違いが指摘されているが4），カルテオール塩酸塩には内因性交感神経刺激様作用（intrinsicsympa-thomimeticactivity：ISA）があり，末梢血管抵抗を減少9,10）させ，眼血流への影響があったためにばらつきが大きくなった可能性も考えられた．点眼による副作用に関してはラタノプラスト/チモロールマレイン酸塩配合点眼液で眼刺激症状が他よりも多く，既報の（13例/473例）11）に比べて刺激症状が多い結果となった．今回の検討結果では健常人に対してCb遮断薬とプロスタグランジン製剤の合剤はC4種類いずれも視神経乳頭血流への影響を示さなかった．今後症例数を増やし，また緑内障症例での検討も必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）内藤哲郎，伊藤浩幸，安樂礼子ほか：プロスタグランジン関連薬点眼治療介入前後における視神経乳頭変化と乳頭周囲脈絡網膜萎縮との関連の解析．あたらしい眼科C34：734-739,C20172）梅田和志，稲富周一郎，大黒幾代ほか：正常眼におけるカルテオール塩酸塩（ミケランCRLA2％）の眼血流への影響．あたらしい眼科C30：405-408,C20133）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：E.ectoftopicalcar-teololConCtissueCcirculationCinCtheCopticCnerveChead.CJpnJOphthalmol42：27-32,C19984）TamakiCY,CAraieCM,CTomitaCKCetal：E.ectCofCtopicalCbeta-blockersConCtissueCbloodC.owCinCtheChumanCopticCnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,C19975）TamakiCY,CAraieCM,CTomitaCKCetal：E.ectCofCtopicalCtimololontissuecirculationinopticnervehead.JpnJOph-thalmol41：297-304,C19976）酒井麻夫，橋本りゅう也，出口雄三ほか：健常者におけるRhoキナーゼ阻害薬リスパジル塩酸塩水和物による視神経乳頭血流への影響．あたらしい眼科33：1226-1230,C20167）杉山哲也，柴田真帆，嶌祥太ほか：緑内障眼・視神経乳頭血流の波形変化：LSFG-NAVICTMによる解析．あたらしい眼科29：984-987,C20128）笠原正行，庄司信行，森田哲也ほか：緑内障治療薬配合剤の単回点眼による健常者視神経乳頭血流に及ぼす影響．あたらしい眼科29：1136-1140,C20129）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：ラタノプロスト・Cb遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化．あたらしい眼科28：1017-1021,C201110）JanczewskiCP,CBoulangerCC,CIqbalCACetal：Endothelium-dependente.ectsofcarteolol.JPharmacolExpTherC247：C590-595,C198811）吉田愛，森政美香，板東説也ほか：ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩（ザラカム配合点眼液）の使用実態下における安全性と有効性-特定使用成績調査中間解析結果報告．臨眼C68：574-580,C2014（107）あたらしい眼科Vol.36，No.8，2019C1077