《第3回日本涙道・涙液学会原著》あたらしい眼科32（10）：1459.1462，2015c抗癌剤使用例におけるチューブ留置前後の角膜所見五嶋摩理＊1,2亀井裕子＊2三村達哉＊2山本英理華＊1尾碕憲子＊1川口龍史＊1村上喜三雄＊1松原正男＊2＊1がん・感染症センター都立駒込病院眼科＊2東京女子医科大学東医療センター眼科EffectofLacrimalTubeIntubationonCornealLesionsinChemotherapy-relatedLacrimalDrainageObstructionMariGoto1,2）,YukoKamei2）,TatsuyaMimura2）,ErikaYamamoto1）,NorikoOzaki1）,TatsushiKawaguchi1）,KimioMurakami1）andMasaoMatsubara2）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanCancerandInfectiousDiseasesCenterKomagomeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoWomen’sMedicalUniversityMedicalCenterEast目的：抗癌剤のおもな眼合併症として，涙道閉塞と角膜障害が知られている．抗癌剤投与中に涙道閉塞と角膜障害を合併した症例に対し，導涙改善による角膜所見の変化を調べた．方法：抗癌剤開始後の涙道閉塞に対して涙管チューブ留置術を施行し，術後経過良好であった症例のうち，術前から角膜障害を認めた16例32側，年齢50.75歳について，術前後の角膜所見を比較検討した．結果：使用中のおもな抗癌剤は，S-1が13例，ドセタキセル，パクリタキセル，カペシタビンが各1例であった．チューブ留置後に角膜所見が改善した症例は，S-1投与例1例2側とカペシタビン投与例1例2側で，悪化した症例は，S-1投与例3例5側であった．角膜障害は，抗癌剤中止後，全例改善した．結論：抗癌剤による角膜障害は，チューブ留置後も悪化する可能性がある．Purpose：Toreportontheeffectofintubationoncorneallesionsinlacrimaldrainageobstructionassociatedwithchemotherapy.Method：Investigatedwere32sidesof16caseswithcorneallesionsandlacrimaldrainageobstructionrelatingtochemotherapythatunderwentsuccessfulintubation.Result：ThirteencaseswereassociatedwithS-1；theremainderwereassociatedwitheitherdocetaxel,paclitaxelorcapecitabin.Followingintubation,thecorneallesionsimprovedintwocases,oneeachwithS-1andcapecitabin,whereasthelesionsworsenedin5sidesof3casesreceivingS-1.Thecorneaimprovedinallcasesaftercessationofchemotherapy.Conclusion：Cornealsideeffectduringchemotherapymayworsenevenafterintubation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（10）：1459.1462,2015〕Keywords：抗癌剤，涙道閉塞，合併症，角膜障害，チューブ留置．chemotherapy,lacrimaldrainageobstruction,complication,corneallesion,tubeintubation.はじめにS-1は，5-FUのプロドラッグに5-FU分解阻害薬と消化器毒性軽減薬を配合した経口抗癌剤で，その有効性と簡便性から，消化器癌を中心に幅広く用いられている．一方で，S-1を中心とした抗癌剤の普及とともに，涙道閉塞や角膜障害などの眼副作用が指摘されているが1.8），涙道閉塞と角膜障害発生の因果関係は明らかでない．Christophidisらは，5-FU使用例における流涙症状は，涙液中の5-FU濃度と相関するものの，血清中の5-FU濃度とは相関しないことを報告しており6），このことから涙道閉塞例では5-FUが涙液中に貯留していることが示唆され，貯留した涙液を介して角膜障害が起こる可能性が考えられる．そこで，筆者らは，S-1を含めた抗癌剤投与例において，導涙障害改善による角膜障害の改善の有無を調べるため，涙管チューブ留置術を施行した症例における角膜所見の変化について検討を行ったので報告する．〔別刷請求先〕五嶋摩理：〒113-8677東京都文京区本駒込3-18-22がん・感染症センター都立駒込病院眼科Reprintrequests：MariGoto,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanCancerandInfectiousDiseasesCenterKomagomeHospital,3-18-22Honkomagome,Bunkyo-ku,Tokyo113-8677,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（87）1459 I対象および方法対象は，2011年3月.2014年1月に，抗癌剤開始後の流涙を主訴に東京女子医科大学東医療センターまたは都立駒込病院を受診した症例のうち，涙道閉塞ならびに角膜障害を認め，涙管チューブ留置後通水良好であった16例32側（男性9例18側，女性7例14側），年齢50.75（平均67.2±標準偏差7.0）歳で，いずれもチューブ留置後3カ月以上経過観察できた症例である．対象症例は，涙点拡張後，涙道内視鏡，五嶋式ブジー型涙管洗浄針または三宅式ブジーで閉塞部の開放を行い，涙管チューブを挿入留置した9）．抗癌剤投与中はチューブ留置を継続し，抗癌剤終了後2カ月の時点でチューブを抜去した．経過中は，全例，2.4週ごとに通水洗浄し，角膜障害を含めた細隙灯顕微鏡所見を確認した．点眼薬は，基本的に，初診時から，全例で防腐剤無添加の人工涙液の頻回点眼を勧めたが，前医からの点眼継続希望例では，他剤使用可とした．また，チューブ留置後1カ月間は，0.1％フルオロメトロンと0.5％レボフロキサシン点眼を1日3回行った．抗癌剤の種類と投与期間，チューブ留置前の角膜所見，涙道閉塞の部位と程度，チューブ留置後の角膜所見，抗癌剤中止後の角膜所見について，診療録から後ろ向きに検討した．角膜所見は，フルオレセイン染色範囲により，A0（染色なし），A1（角膜下方のみ染色），A2（角膜中央まで染色）A3（角膜全体染色），A4（角膜潰瘍合併例）に分類した（図(，)1）．II結果（表1）投与中のおもな抗癌剤は，S-1が13例26側で，受診までのS-1使用期間は1.10（4.6±3.1）カ月であった．その他の抗癌剤使用例は，いずれも1例2側ずつで，受診までの使用期間は，カペシタビンとパクリタキセルが8カ月，ドセタキセルが3カ月であった．チューブ留置前の角膜所見は，A1が22側，A2が6側，A3が4側で，全例左右差がなかった．涙道閉塞は，涙点狭窄が全例に認められた．涙小管閉塞は，総涙小管に限局したもの（矢部・鈴木分類でgrade1）が24側，涙点から7mm以降で閉塞したもの（同grade2）が8側であった．2側に鼻涙管上部の閉塞も認めた．涙.炎合併例はなかった．癌以外の全身合併症としては，糖尿病を2例に認め，角膜所見は，それぞれA2とA3であった．留置した涙管チューブは，LACRIFASTR（カネカメディックス，東京）12側，PFカテーテルR（東レ，東京）10側，ヌンチャク型シリコーンチューブR（カネカメディックス，東cbad図1角膜所見の分類（フルオレセイン染色）a：A1．角膜下方のみ染まる．b：A2．角膜中央まで染まる．c：A3．角膜全体が染まる．d：A4．角膜潰瘍を認める．1460あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015（88） 表1症例と結果性別年齢抗癌剤投与涙小管鼻涙管留置前留置後中止後全身抗癌剤期間閉塞★閉塞チューブ#角膜所見角膜所見角膜所見点眼薬合併症（月）右/左右/左右/左右/左右/左71男S-17gr1/gr1なし/ありLFA3/A3A2/A2A1/A1ヒアルロン酸ナトリウム75男S-15gr2/gr2なしNSA3/A3A3/A3A0/A1ソフトサンテイア糖尿病65男S-17gr2/gr2なしNSA2/A2A2/A2A0/A0生理食塩水71男S-11gr1/gr1なしNSA1/A1A1/A1（投与中）レボカバスチン塩酸塩69男S-15gr1/gr1なしNSA1/A1A1/A1A0/A0ソフトサンテイア59男S-18gr1/gr1なしNSA2/A2A3/A4＊A2/A2生理食塩水糖尿病72男S-110gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1A0/A0ヒアルロン酸ナトリウム（A2/A4＊）レバミピド59男S-17gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1（投与中）ソフトサンテイア67男S-11gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1A0/A0ソフトサンテイア72女S-11gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1（投与中）ソフトサンテイア61女S-13gr1/gr1なしPFA1/A1A1/A1（投与中）ヒアルロン酸ナトリウム73女S-14gr1/gr1なしLFA1/A1A1/A1A0/A0ヒアルロン酸ナトリウム75女S-11gr1/gr1なし/ありLFA1/A1A1/A2（投与中）レバミピド72女ドセタキセル3gr2/gr2なしLFA1/A1A1/A1（投与中）生理食塩水64女パクリタキセル8gr1/gr1なしLFA1/A1A1/A1（投与中）レバミピド50女カペシタビン8gr2/gr2なしLFA2/A2A2/A1A0/A0生理食塩水★矢部・鈴木分類でのgrade，#LF：LACRIFASTR，NS：ヌンチャク型シリコーンチューブR，PF：PFカテーテルR，＊全身状態悪化時，角膜所見の分類は図1参照．ab右眼左眼図2抗癌剤中止前後の角膜所見a：S-1投与中．両眼A3．b：S-1中止後3カ月．右眼A0，左眼A1．京）10側であった．チューブ留置後1カ月で，チューブのA2がA1となったカペシタビン投与例1例2側のみであっ種類にかかわらず，自覚症状（流涙）ならびに涙液メニスカた．角膜所見が悪化したのは，いずれもS-1投与例で，こス高が改善した．一方，角膜障害は20側で変化がなく，改のうち1例2側はA1からA2となり，2例4側で高度の貧善した症例は，A3がA2となったS-1投与例1例2側と，血と白血球減少を認めて全身状態が悪化した時期に，両眼（89）あたらしい眼科Vol.32，No.10，20151461 A1から右A2左A4，両眼A2から右A3左A4にそれぞれ悪化した．経過観察中に抗癌剤が中止できた症例は，9例18側で，中止後2カ月以降に全例角膜障害が改善した．S-1投与中，両側A3であった症例も，抗癌剤中止3カ月後には右A0左A1になった（図2）．全身状態悪化時にA4となった2例も，抗癌剤中止後に角膜所見は改善し，1例は両眼A0となったが，もう1例は，角膜所見がA2まで改善後，永眠された．なお，抗癌剤が中止できた9例18側で，中止2カ月後に涙管チューブを抜去したが，抜去後流涙や角膜所見に変化を認める症例はなかった．経過中，継続使用した点眼薬は，人工涙液（生理食塩水またはソフトサンテイアR）が9例，ヒアルロン酸ナトリウムやレパミピドが6例で，アレルギー性結膜炎合併例1例にはレボカバスチン塩酸塩を使用した．角膜障害が悪化した3例は，人工涙液，ヒアルロン酸ナトリウムとレパミピド，レパミピドとそれぞれ異なる点眼薬を使用しており，角膜所見の変化と，使用した点眼薬との相関はみられなかった．III考按S-1は，5-FUプロドラッグを含む経口抗癌剤であり，涙道閉塞と角膜障害をはじめとした眼副作用が知られている1.5）．抗癌剤による角膜障害の特徴としては，結膜充血や結膜上皮障害がなく，両眼性であることがあげられる．立花らは，S-1投与中の7例において，点状病巣，epithelialcracklineまたはハリケーン状，白色隆起病巣，半円状の白濁のいずれかの角膜障害を認めたとしている1）．一方，柴原らは，S-1投与10例における点状表層角膜症を報告しており2），本例と同様の角膜所見であった．涙道閉塞治療による角膜障害の変化に関しては，これまで検討した報告はない．今回の検討で，導涙機能改善後も，抗癌剤中止がない場合は，角膜障害の軽減がみられなかった理由は明確でないが，全身状態悪化時に角膜潰瘍を合併した症例が2例認められ，全身状態回復とともに角膜所見も改善したこと，そして，本検討では，対象施設の性格上，癌進行例が多数含まれていたことから，免疫能低下のため，角膜の創傷治癒力が阻害されていた可能性が考えられる．さらに，A2とA3の角膜障害を認めた5例のうち，糖尿病合併例が2例含まれていたことから，糖尿病患者で抗癌剤を使用する際は，角膜障害に注意する必要があると考えた．今回，S-1と同様のピリミジン拮抗薬であるカペシタビンのほか，涙道閉塞の副作用報告のある微小管阻害薬であるパクリタキセル7）とドセタキセル8）も1例ずつ検討したが，角膜障害はいずれも軽症で，経過中の悪化はなかった．抗癌剤の種類による副作用発生機序の相違を含め，今後，症例数を増やして検討する必要がある．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）立花敦子，稲田紀子，庄司純ほか：抗悪性腫瘍薬TS-1による角膜上皮障害の検討．眼科51：791-797,20092）柴原弘明，久世真悟，京兼隆典ほか：S-1療法により流涙がみられた症例における眼病変の検討．癌と化学療法37：1735-1739,20103）柏木広哉：抗がん剤による眼障害─眼部副作用─．癌と化学療法37：1639-1644,20104）SasakiT,MiyashitaH,MiyanagaTetal：Dacryoendoscopicobservationandincidenceofcanalicularobstruction/stenosisassociatedwithS-1,andoralanticancerdrug.JpnJOphthalmol56：214-218,20125）五嶋摩理：眼障害．改定版がん化学療法副作用対策ハンドブック（岡本るみ子，佐々木常雄編），羊土社，2015（印刷中）6）ChristophodisN,VajdaFJ,LucasIetal：Ocularsideeffectswith5-fluorouracil.AustNZJ-Med9：143-144,19797）SavarA,EsmaeliB：Upperandlowersystemnasolacrimalductstenosissecondarytopaclitaxel.OphthalPlastReconstrSurg25：418-419,20098）EsmaeliB,HidajiL,AdininRBetal：Blockageofthelacrimaldrainageapparatusasasideeffectofdocetaxeltherapy.Cancer98：504-507,20039）五嶋摩理：内視鏡を用いた鼻涙管手術．イラスト眼科手術シリーズV眼瞼・涙器手術（若倉雅登監修，山崎守成，川本潔編），p74-91，金原出版，2013＊＊＊1462あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015（90）