《原著》あたらしい眼科31（9）：1379.1383，2014c糖尿病患者でのトラボプロスト点眼液の点状表層角膜症と結膜充血に対する影響湯川英一＊1,2坂ノ下和弘＊3大萩豊＊4志水敏夫＊5緒方奈保子＊2＊1ゆかわ眼科クリニック＊2奈良県立医科大学眼科学教室＊3坂ノ下眼科＊4おおはぎ眼科クリニック＊5志水眼科EffectsofTraboprostOphthalmicSolutiononSuperficialPunctateKeratopathyandConjunctivalHyperemiainDiabeticPatientsEiichiYukawa1,2）,KazuhiroSakanoshita3）,YutakaOhagi4）,ToshioShimizu5）andNahokoOgata2）1）YukawaEyeClinic,2）DepartmentofOphthalmology,NaraMedicalUniversity,3）SakanoshitaEyeClinic,4）5）ShimizuEyeClinicOhagiEyeClinic,塩化ベンザルコニウムを含有するプロスタグランジン製剤が単独で投与されている糖尿病を有する緑内障および高眼圧症患者36例36眼に対し，塩化ベンザルコニウムを含有しないトラボプロスト点眼液へ変更することにより，点状表層角膜症と結膜充血に変化がみられるかを検討した．点眼変更後の評価は変更後1カ月目，2カ月目，3カ月目，6カ月目に行った．点状表層角膜症の評価はAD分類を用いてスコア化を行い，また結膜充血に対しては充血の程度に合わせて4段階で評価したところ，点状表層角膜症においては点眼変更後に有意な改善が認められ，結膜充血には有意差は認めなかった．また，同時に測定した眼圧値については点眼変更前と比べて有意差は認めなかったものの，点眼変更前後でのADスコア差とHbA1Cとの間には負の相関関係が認められた．Weinvestigatedwhetherswitchingtotraboprostophthalmicsolutionnotcontainingbenzalkoniumchloridecausesanychangesinsuperficialpunctatekeratopathyandconjunctivalhyperemia.Thestudyinvolved36diabeticpatients（36eyes）whohadglaucomaandocularhypertension,andwhoreceivedasmonotherapyprostaglandinpreparationscontainingbenzalkoniumchloride.At1,2,3and6monthsafterswitching,thepatientswereevaluatedbasedonscoringwithanADclassificationforsuperficialpunctatekeratopathyandwithhyperemiaseverityratingona1.4scaleforconjunctivalhyperemia.Theresultsdemonstratedasignificantimprovementinsuperficialpunctatekeratopathyafterswitching,andnosignificantchangeinconjunctivalhyperemia.Additionally,althoughafterswitchingtherewasnosignificantdifferenceinintraocularpressurelevelsasmeasuredconcomitantly,negativecorrelationwasobservedbetweendifferencesinADscoresandHbA1Caftertheswitch.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（9）：1379.1383,2014〕Keywords：トラボプロスト点眼液，糖尿病，点状表層角膜症，ADスコア，HbA1C．Travoprostophthalmicsolution,diabetes,superficialpunctatekeratopathy,ADscore,HbA1C.はじめに緑内障治療の目的は視野を維持することにある．そして，視野維持には眼圧下降が重要な因子であることがこれまでの多くの論文で示されており1.8），わが国ではより大きな眼圧下降効果を期待してプロスタグランジン製剤の点眼薬が多く使用されている．そのなかでもトラボプロスト点眼液は防腐剤として塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：BAC）を使用せず，塩化亜鉛を含有するため，これまでに角膜上皮細胞に対する障害がBAC含有の点眼液よりも少ないことが報告されている9.11）．一方で，糖尿病患者においては潜在的に角膜上皮の異常が存在し，内眼手術やレーザー手術などを契機として糖尿病角膜上皮症が発症することがあるこ〔別刷請求先〕湯川英一：〒635-0825奈良県北葛城郡広陵町安部236-1-1ゆかわ眼科クリニックReprintrequests：EiichiYukawa,M.D.,YukawaEyeClinic,236-1-1Abe,Koryo-cho,Kitakatsuragi-gun,Nara,635-0825,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（131）1379 表1患者の背景データ（36例36眼）年齢（歳）＊67.0±9.9（48.85）性別（男/女）20/16HbAlc（国際標準値）（％）＊6.7±0.7（5.4.8.2）インスリン投与（例数）5糖尿病罹病期間別（例数）5年未満45年以上.10年未満710年以上.20年未満1320年以上12変更前PG製剤（眼数）ラタノプロスト24タフルプロスト10ビマ卜プロスト2併用点眼薬（眼数）ヒアルロン酸ナトリウム7ジクアホソルナトリウム2ピレノキシン3＊数値は平均値±標準偏差（最小値.最大値）を示す．HbA1Cは観察開始時の値を示す．PG：プロスタグランジン．とや12），さらには抗緑内障点眼薬を長期にわたり使用することにより，高頻度に角膜上皮障害が発生することが報告されている13,14）．そこで今回筆者らは抗緑内障点眼薬としてトラボプロスト以外のプロスタグランジン製剤が単剤で投与されている糖尿病を有する緑内障患者に対して，トラボプロストに切り替えることで点状表層角膜症（superficialpunctatekeratopathy：SPK）と結膜充血に対し，どの程度の影響がみられるかを検討したので報告する．I対象および方法対象は平成24年9月から平成25年5月までに坂ノ下眼科，おおはぎ眼科，志水眼科，ゆかわ眼科のうち，いずれかを受診した糖尿病を有する緑内障および高眼圧症患者のうち，抗緑内障点眼薬としてBAC含有プロスタグランジン製剤が単剤で少なくとも3カ月以上投与され，SPKを認めた36例36眼（男性20例，女性16例，平均年齢67.0歳）とした．ただし，1年以内に内眼手術の既往歴がある症例は対象から除外し，両眼が条件に合った場合は右眼を対象とした．また，抗緑内障点眼薬以外の併用薬の継続使用は可とした．今回の対象となった症例の背景データを表1に示す．これらの症例について，インフォームド・コンセントを得たうえでトラボプロスト点眼液へ変更し，点眼変更前と点眼変更後1カ月目，2カ月目，3カ月目，6カ月目でSPKと結膜充血の程度および眼圧を評価した．SPKの程度はAD分類を用い15），それぞれのポイントを加算（A＋D）し，ADスコアとして評価した．結膜充血の程度は充血なしを0ポイント，軽度を1ポイント，中等度を2ポイント，強度を3ポイントとしてスコア化し評価した．眼圧測定はGoldmann圧平式眼圧計を用い，点眼変更前と点眼変更後はすべて同じ時1380あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014間帯で測定した．また，SPKと結膜充血についてはそれぞれ点眼変更前と点眼変更後でのスコア差と，最終観察時でのHbA1C（国際標準値）との相関についても調べた．統計学的な処理については危険率5％未満を有意とした．II結果ADスコアのそれぞれの期間での度数分布を図1に示す．ADスコアは変更前に比べて有意に低下した（Kruskal-Wallis検定にてp＜0.001）．また，点眼変更前と点眼変更後6カ月目において，併用薬を使用していない群（21例21眼）と併用薬を使用していた群（12例12眼）に分けて検討した結果でも，それぞれの群で変更前に比べて有意な改善を認めた（併用薬なし群ではWilcoxon符号付順位和検定にてp＜0.01，併用薬あり群ではWilcoxon符号付順位和検定にてp＜0.05）．結膜充血スコアのそれぞれの期間での度数分布を図2に示す．充血スコアは点眼変更前後で有意差は認めなった（Kruskal-Wallis検定にてp＝0.9712）．眼圧に関しては点眼変更前15.3±2.5mmHgであり，点眼変更後1カ月目14.8±3.1mmHg，2カ月目14.8±2.5mmHg，3カ月目14.8±2.6mmHg，6カ月目14.8±2.2mmHgであり，変更前後で有意差は認めなった（一元配置分散分析にてp＝0.8834）（図3）．また，点眼変更前後でのADスコア差と最終観察時でのHbA1Cとの間には有意な負の相関関係が認められたが（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.030548，相関係数r＝.0.3656）（図4），点眼変更前後での結膜充血スコア差とHbA1Cとの間には有意な相関関係は認められなかった（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.424899，相関係数r＝0.134878）（図5）．III考按トラボプロストは，わが国においてラタノプロストについで2007年に販売が開始されたプロスト系プロスタグランジン製剤の抗緑内障点眼液である．その特徴の一つとして従来の防腐剤であるBACを含有せず，代わりに緩衝剤としてのホウ酸/ソルビトールの存在下で塩化亜鉛が殺菌作用を示すsofZiaTMを使用することで，これまでに角膜上皮に対する障害が少ないことが報告されている9.11）．そして，糖尿病患者では涙液分泌の量的質的低下，角膜知覚の低下，基底膜異常による上皮細胞と実質との接着低下などにより，角膜上皮障害が生じやすく16.18），さらには抗緑内障薬を含む点眼液を使用することで糖尿病患者では非糖尿病患者に比べて角膜上皮障害が生じやすいことも報告されている19,20）．井上ら20）は，角膜上皮障害発生に寄与する因子として，年齢，HbA1C，糖尿病罹病期間，涙液層の状態，角膜知覚，糖尿病網膜症の程度を検討した結果，涙液層の質的低下が上皮障害発生に関与（132） ：充血スコア1■：充血スコア0：ADスコア2■：ADスコア040■：ADスコア4■：ADスコア3■：充血スコア3■：充血スコア2403535303010105500変更前変更変更変更変更変更前変更変更変更変更1カ月後2カ月後3カ月後6カ月後1カ月後2カ月後3カ月後6カ月後図1ADスコアの度数分布図2結膜充血スコアの度数分布点眼変更後に角膜所見は有意に改善した．Kruskal-Wallis点眼変更前後で有意差は認めなかった．Kruskal-Wallis検定にてp＝2.3×10.4．検定にてp＝0.9712．例数（眼）例数（眼）252015眼圧（mmHg）20151050●は平均値を，バーは標準偏差を示す変更前変更変更変更変更HbA1c（％）（最終観察時）98.587.576.565.5－521カ月後2カ月後3カ月後6カ月後－10123（眼数）（36）（36）（33）（33）（33）ADスコア差（変更前スコア－変更後スコア）図3眼圧の推移図4変更前後でのADスコア差（変更前スコア.変更後点眼変更前後で有意差は認めなかった．一元配置分散分析スコア）とHbA1Cの相関にてp＝0.8834両者に有意な負の相関関係が認められた．Spearman順位相関係数検定にてp＝0.030548，相関係数r＝.0.3656．9HbA1c（％）（最終観察時）8.587.576.565.5－53－2－101結膜充血スコア差（変更前スコア－変更後スコア）していたことを報告している．そして，今回の症例をみると併用薬としてヒアルロン酸ナトリウム点眼液が7例に，ジクアホソルナトリウム点眼液が2例に使用されていることから，少なくともこれらの症例では涙液層の異常が生じていることが考えられ，今後引き続きトラボプロストを使用することで，このような点眼薬を中止できるのかは検討していく必要がある．また，角膜上皮障害の発生とHbA1Cについては関連がないことが報告されており20），今回も点眼変更前ADスコアと観察開始時でのHbA1Cとの間では相関関係は認め図5変更前後での結膜充血スコア差（変更前スコア.変更後スコア）とHbA1Cの相関両者に相関関係は認められなかった．Spearman順位相関係数検定にてp＝0.424899，相関係数r＝0.134878．（133）なかった（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.578721）．しかし，SPK改善の程度を示す指標であるADスコアの差（点眼変更前スコア.点眼変更後スコア）については最終観察時でのHbA1Cが低いほど，すなわち血糖コントロールが良好なほどSPKにより大きな改善がみられたことは興味深あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141381 い（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.030548，相関係数r＝.0.3656）．なお，今回の対象ついては糖尿病の罹病期間が5年未満の症例が36例中わずか4例であり，内科的にも治療内容は安定しており，観察開始時でのHbA1CとADスコア差の相関をみても有意差が認められた（Spearman順位相関係数検定にてp＝0.017829，相関係数r＝.0.3326）．ただ今回はSPKの程度評価にAD分類を用いたが，ADスコアは変動が大きく，変動前スコアは変更直前の1回のみで評価を行った．近年は角膜を5象限に分け，それぞれを0.3ポイントで評価するNEI（NationalEyeInstitute）分類21）がより詳細であり，今後検討の余地があるものと考える．結膜充血に関しては海外でBAC含有トラボプロストとラタノプロストでの比較が行われ，Netlandら22）は12カ月の投与にてそれぞれ38.0％と27.6％，Parrishら23）は3カ月の投与にてそれぞれ58.0％と47.1％で，ともにBAC含有トラボプロストのほうが結膜充血が強いことを報告している．一方でAiharaら11）は，ラタノプロスト続行群とラタノプロストからBAC非含有トラボプロストへの切り替え群では3カ月の投与で結膜充血には差がなかったことを報告しており，今回の筆者らの結果も同様であった．ただし変更後1カ月目には3例が脱落しており，その原因として1例は眼圧が20mmHgから23mmHgへと上昇したため，患者の希望により元の点眼へと戻したが，他の2例はともにADスコアに変化はなかったものの，結膜充血スコアが1例は0から2へ，もう1例は1から2へと悪化し，点眼時の刺激感が強いとの訴えにより中止となっている．また，眼圧下降効果についてはラタノプロストからトラボプロストへの変更による臨床研究では，眼圧は下降あるいは同等であるとの報告が多く22.24），今回はラタノプロスト24眼，タフルプロスト10眼，ビマトプロスト2眼からの切り替えであったが眼圧下降に有意差は認めなかった．以上のことから糖尿病を有する緑内障患者のうち，BAC含有抗緑内障点眼薬使用によりSPKが認められる症例に対しては選択肢の一つとしてトラボプロスト点眼薬に変更することも考慮に入れ，さらには比較的血糖コントロールが良好である症例に対しては積極的な変更がSPKの改善にはより有効であると考えられた．文献1）GrantWN,BurkeJF：Whydosomepeoplegoblindfromglaucoma?Ophthalmology89：991-998,19822）MaoLK,StewartWC,ShieldsMB：Correlationbetweenintraocularpressurecontrolandprogressiveglaucomatousdamageinprimaryopen-angleglaucoma.AmJOphthalmol111：51-55,19913）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Comparisonofglaucomatousprogressionbetween1382あたらしい眼科Vol.31，No.9，2014untreatedpatientswithnormal-tensionglaucomaandpatientswiththerapeuticallyreducedintraocularpressures.AmJOphthalmol126：487-497,19984）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19985）BergeaB,BodinL,SvedberghB：Impactofintraocularpressureregulationonvisualfieldsinopen-angleglaucoma.Ophthalmology106：997-1005,19996）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7：Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20007）HeijlA,LeskeMC,BengtssonBetal：Reductionofintraocularpressureandglaucomaprogression：resultsfromtheearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol120：1268-1279,20028）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,20039）湖崎淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200910）山崎仁志，宮川靖博，目時友美ほか：トラボプロスト点眼液の点状表層角膜症に対する影響．あたらしい眼科27：1123-1126,201011）AiharaM,OshimaH,AraieMetal：EffectsofSofZiapreservedtravoprostandbenzalkoniumchloride-preservedlatanoprostontheocularsurface─amulticentrerandomizedsingle-maskedstudy.ActaOphthalmol91：e7-e14,201312）大橋裕一：糖尿病角膜症．日眼会誌101：105-110,199713）高橋奈美子，.福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,199914）宮崎正人，青山裕美子，落合恵蔵ほか：抗緑内障薬の角膜上皮バリアー機能への影響に対する検討．眼紀49：811816,199815）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,199416）小川葉子，鴨下泉，真島行彦ほか：糖尿病における涙液クリアランスと角結膜知覚の関係．臨眼47：991-994,199317）片上千加子：糖尿病の神経眼科：角膜知覚，涙液．眼紀46：109-114,199518）小川葉子，鴨下泉，吉野健一ほか：糖尿病患者におけるドライアイ．あたらしい眼科9：1867-1870,199219）InoueK,OkugawaK,KatoSetal：Ocularfactorsrelevanttokeratoepitheliopathyinglaucomapatientswihandwithoutdiabetesmellitus.JpnJOphthalmol47：287-290,200320）井上賢治，加藤聡，大原千佳ほか：点眼薬使用中の糖尿病患者における角膜上皮障害．あたらしい眼科18：14331437,200121）LempMA：Reportofthenationaleyeinstitute/industry（134） workshoponclinicaltrialsindryeyes.CLAOJ21：221232,199522）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientwithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,200123）ParrishRK,PalmbergP,SheuWPetal：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,200324）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypotensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOptin21：1341-1345,2004＊＊＊（135）あたらしい眼科Vol.31，No.9，20141383
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糖尿病患者でのトラボプロスト点眼液の点状表層角膜症と結膜充血に対する影響
2014年9月30日 火曜日トラボプロスト点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への変更
2012年11月30日 金曜日《原著》あたらしい眼科29（11）：1559.1562，2012cトラボプロスト点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への変更青木寧子＊1南雲はるか＊2井上賢治＊2富田剛司＊3＊1西葛西・井上眼科病院＊2井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTravoprost0.004％/TimololMaleate0.5％FixedCombination,SwitchedfromTravoprost0.004％Alonefor3MonthsYasukoAoki1）,HarukaNagumo2）,KenjiInoue2）andGojiTomita3）1）NishikasaiInouyeEyeHospital,2）InouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果と安全性を前向きに検討する．対象および方法：トラボプロスト点眼液を単剤使用し，眼圧下降が不十分な原発開放隅角緑内障患者33例33眼を対象とした．トラボプロスト点眼液を中止し，washout期間なしでトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した．変更前と変更1，3カ月後の眼圧を比較した．副作用を来院時ごとに調査した．結果：眼圧は変更前16.9±3.3mmHg，変更1カ月後15.2±3.0mmHg，変更3カ月後14.8±3.0mmHgで，変更後に有意に下降した．4例（12.1％）で副作用が出現した．結論：トラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼回数を増やすことなく眼圧が下降し，安全性も良好であった．Purpose：Weprospectivelyinvestigatedtheintraocularpressure（IOP）-decreasingeffectandsafetyoftravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops.SubjectsandMethods：Subjectscomprised33patients（33eyes）diagnosedwithprimaryopenangleglaucoma,forwhomtheIOP-decreasingefficacyoftravoprosteyedropmonotherapywasinsufficient.Thetravoprosteyedropswerediscontinued,withnowashoutperiod,andreplacedbytravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops.IOPat1and3monthsafterthechangewascompared.Adversereactionswereinvestigatedateachcheck-up.Results：IOPwas16.9±3.3mmHgatthetimeofthechange,15.2±3.0mmHgat1monthafterthechangeand14.8±3.0mmHgat3monthsafterthechange,thepost-changedecreasebeingsignificant.Adversereactionsappearedin4cases（12.1％）.Conclusion：Afterswitchingfromtravoprosteyedropstotravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,IOPdecreasedwithoutincreasingadministrationfrequency,andsafetywassatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（11）：1559.1562,2012〕Keywords：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，トラボプロスト点眼液，眼圧，副作用，変更．travoprost/timololmaleatefixedcombination,travoprosteyedrops,intraocularpressure,adversereaction,switch.はじめに緑内障治療の最終目標は残存する視野の維持である．視野維持効果が高いエビデンスで示されているのは眼圧下降療法のみである1,2）．眼圧下降のために通常は点眼液治療が第一選択である．プロスタグランジン関連点眼液はその強力な眼圧下降作用，全身性副作用が少ない点，および1日1回点眼の利便性により近年緑内障点眼液治療の第一選択薬となっている3）．緑内障診療ガイドラインでは，眼圧下降が不十分な症例では点眼液を変更するか，他の点眼液の追加投与を行うことを推奨している4）．しかし，多剤併用症例では点眼回数が増えるに伴ってアドヒアランスが低下することが問題である5）．そのため同じ1日1回点眼の配合点眼液への変更が最適と考えられる．日本では2010年6月にトラボプロスト点眼液とマレイン酸チモロール点眼液の配合点眼液（デュオト〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）1559 ラバR）が発売された．25.0そこで今回，トラボプロスト点眼液を単剤使用中の原発開20.0放隅角緑内障患者を対象に，トラボプロスト・チモロールマ＊＊眼圧（mmHg）15.010.05.00.0レイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果と安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年7月から2012年5月までの間に井上眼科病院に変更前変更1カ月後変更3カ月後通院中で，トラボプロスト点眼液を単剤使用中で眼圧下降効図1トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液果が不十分な原発開放隅角緑内障（広義）33例33眼（男性変更前後の眼圧14例14眼，女性19例19眼）を対象とし，前向きに研究を（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet検定，＊p＜0.0001）行った．平均年齢は63.2±12.9歳（平均±標準偏差）（26.82歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）5.0右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のトラボプロスト点眼液（1日1回夜点眼）を中止0.0NS変更1カ月後変更3カ月後し，washout期間なしでトラボプロスト・チモロールマレ図2トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液イン酸塩配合点眼液（1日1回夜点眼）に変更した．点眼液変更後の眼圧下降幅（NS：nonsiginificant）変更前と変更1，3カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGold14例，正常眼圧緑内障19例であった．Humphrey視野の4.0眼圧（mmHg）meandeviation値（MD値）は.8.6±6.5dB（.22.1.0.2dB）3.0であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点2.0眼液変更前の眼圧は16.9±3.3mmHg（12.25mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は1.0mann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した25.0NS（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet検定）．変更後に来院時ごとに副作用を調査した．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．眼圧下降率（％）20.015.010.05.0II結果眼圧は変更1カ月後15.2±3.0mmHg，3カ月後14.8±3.0mmHgで，変更前16.9±3.3mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後1.9±1.7mmHg，3カ月後2.1±1.7mmHgで同等であった（図2）．眼圧下降率は変更1カ月後10.5±9.9％，3カ月後11.9±9.6％で同等であった（図3）．副作用は4例（12.1％）で出現し，変更1カ月後に霧視が2例，光視症が1例，変更3カ月後に角膜上皮障害の悪化が1例であった（表1）．霧視の1例で患者の希望によりトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を中止した．III考按トラボプロスト点眼液単剤で眼圧下降効果が不十分な場合にはb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の追加，他のプロスタグランジン関連点眼液あるいはプロスタグラン1560あたらしい眼科Vol.29，No.11，20120.0変更1カ月後変更3カ月後図3トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更後の眼圧下降率（NS：nonsiginificant）表1トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更後の副作用副作用発症時期転帰霧視霧視光視症角膜上皮障害悪化1カ月後1カ月後1カ月後3カ月後中止継続継続継続ジン関連薬/チモロール配合点眼液への変更が考えられる．他のプロスタグランジン関連点眼液への変更は，トラボプロスト点眼液に対するノンレスポンダーの症例では効果が期待できる．配合点眼液は併用療法に比べて点眼回数が減り，ア（110） ドヒアランスが向上し，眼圧がさらに下降することが期待される．しかし，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の点眼回数は1日1回で，本来チモロール点眼液は1日2回点眼なので，眼圧下降効果の減弱が懸念される．つまり，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液単剤とトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液併用との眼圧下降効果が同等なのかが懸念される．筆者らはプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障43例に対してトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，6カ月間投与した6）．眼圧は変更前15.7±2.9mmHgと変更1カ月後15.5±2.7mmHg，3カ月後15.3±3.6mmHg，6カ月後15.8±3.2mmHgで同等であった．大橋らはトラボプロスト点眼液とb遮断点眼液（チモロール点眼液あるいはカルテオロール点眼液）を併用中の原発開放隅角緑内障17例32眼をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，3カ月間投与した7）．眼圧は変更前13.8±2.5mmHgと変更1カ月後13.6±2.7mmHg，2カ月後14.0±2.7mmHg，3カ月後13.9±2.4mmHgで同等であった．佐藤らはプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障40例78眼をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，6カ月間投与した8）．炭酸脱水酵素阻害点眼液使用症例は継続使用とした．眼圧は，変更前は15.2±3.7mmHg，変更2カ月後は14.3±3.4mmHg，4カ月後は15.0±3.4mmHg，6カ月後は14.1±3.4mmHgで，変更2，6カ月後は変更前に比べて有意に下降した．Hughesらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）151例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）142例に振り分けた9）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が32.37％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が36.38％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（12.4％），不快感（5.6％），掻痒感（3.7％），乾燥感（2.5％），角膜炎（2.5％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．Schumanらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）155例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）148例に振り分けた10）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が29.1.33.2％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が31.5.34.8％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（14.3％），不快感（9.9％），異物感（6.2％），掻痒感（4.3％），乾燥感（3.1％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．Grossらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）322例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）313例に振り分けた11）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が32.37％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が36.38％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（13.7％），不快感（9.3％），乾燥感（4.3％），異物感（4.0％），掻痒感（4.0％），視力低下（3.1％），霧視（2.5％），角膜炎（2.2％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．これらの切り替え試験6.8）や二重盲検並行試験9.11）よりトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液の併用とトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の単剤との眼圧下降効果と安全性は同等と考えられる．つぎに，今回の研究と同様にトラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果についても報告がある12）．Pfeifferらは原発開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障51例に対してトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，12週間投与した12）．眼圧は変更前22.1±2.7mmHgに比べて変更4週間後16.2±2.6mmHg，12週間後15.8±2.4mmHgに有意に下降した．変更12週間後の眼圧下降幅は6.3±2.5mmHgであった．副作用は9例（18％）に出現した．今回の眼圧下降幅と眼圧下降率は1.9.2.1mmHgと10.5.11.9％で，過去の報告12）に比べて低値であったが，変更前眼圧が今回（16.9±3.3mmHg）のほうが過去の報告（22.1±2.7mmHg）に比べて低値であったためと考えられる．一方，トラボプロスト点眼液にチモロール点眼液（1日2回点眼）を追加投与した際の眼圧下降効果についても報告されている13,14）．Holloらは高眼圧症，原発開放隅角緑内障，色素性緑内障95例に対してチモロール点眼液を12週間追加した13）．眼圧下降幅は3.2±2.4mmHgであった．副作用は28.4％で出現し，睫毛伸長7.4％，充血6.3％，睫毛剛毛5.3％などであった．重篤な副作用として肺炎，丹毒が出現した．Pfeifferらは高眼圧症，原発開放隅角緑内障，色素性緑内障90例に対してチモロール点眼液を12週間追加した14）．眼圧下降幅は4.2±2.8mmHg，眼圧下降率は19.6±12.7％であった．副作用は12.9％に出現し，充血5.4％，掻痒感2.2％などであった．今回の研究と過去の報告13,14）を比較すると，眼圧下降幅は今回（1.9.2.1mmHg）のほうが過去の報告（3.2.4.2mmHg）より低値であった．これは今回の変更前眼圧（16.9±3.5mmHg）が過去の報告の追加前眼圧（21.2.21.3mmHg）に比べて低値であった，あるいはチモ（111）あたらしい眼科Vol.29，No.11，20121561 ロール点眼液の点眼回数が異なっていたためと考えられる．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，不快感，異物感，掻痒感，乾燥感，角膜炎，視力低下，霧視などが報告されている6.14）．また，重篤な副作用は出現しなかったという報告6.12,14）が多く，今回も同様であった．しかし，今回はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に含まれるb遮断点眼液による血圧や脈拍の変化は評価しておらず，b遮断点眼液による循環器系や呼吸器系の全身性副作用を考慮する必要がある．結論として，日本人の原発開放隅角緑内障に対してトラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼回数を増やすことなく眼圧を下降させることができ，安全性も良好であった．しかし，b遮断点眼液が追加されることから循環器系や呼吸器系の全身性副作用の出現に注意する必要がある．本稿の要旨は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20114）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20125）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20096）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,20127）大橋秀記，嶋村慎太郎：2剤併用緑内障治療患者に対するトラボプロスト/チモロールマレイン酸点眼剤への切り替え効果の検討．臨眼66：871-874,20128）佐藤出，北市伸義，広瀬茂樹ほか：プロスタグランジン製剤・b遮断薬からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合液への切替え効果．臨眼66：675-678,20129）HughesBA,BacharachJ,CravenRetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200510）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200511）GrossRL,SullivanEK,WellsDTetal：Pooledresultsoftworandomizedclinicaltrialscomparingtheefficacyandsafetyoftravoprost0.004％/timolol0.5％infixedcombinationversusconcomitanttravoprost0.004％andtimolol0.5％.ClinOphthalmol1：317-322,200712）PfeifferN,ScherzerML,MaierHetal：Safetyandefficacyofchangingtothetravoprost/timololmaleatefixedcombination（DuoTrav）frompriormono-oradjunctivetherapy.ClinOphthalmol4：459-466,201013）HolloG,ChiselitaD,PetkovaNetal：Theefficacyandsafetyoftimololmaleateversusbrizolamideeachgiventwicedailyaddedtotravoprostinpatientswithocularhypertensionorprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmol16：816-823,200614）PfeifferN：Timololversusbrizolamideaddedtotravoprostinglaucomaorocularhypertension.GraefesArchClinExpOphthalmol249：1065-1071,2011＊＊＊1562あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（112）
トラボプロスト点眼液の臨床使用成績眼表面への影響
2009年1月31日 土曜日———————————————————————-Page1（101）1010910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（1）：101104，2009cはじめに緑内障の治療は薬物療法が基本であり，最近では，プロスタグランジン（PG）製剤点眼が主流である．しかし，PGは水に溶けにくいという性質をもっている．そのため，溶解補助剤を使用しなければならない．塩化ベンザルコニウム（BAC）は防腐剤としての作用があるが，溶解補助剤としての作用ももっている．そのため，ラタノプロスト点眼液には0.02％のBACが使用されており，BACの有効濃度0.0020.01％の倍以上の濃度である．しかし，BACには角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性があり，長期連用により，障害がまれに遷延化されることがある1,2）．そこで，BACのかわりに，防腐剤として塩化亜鉛を用いたPG製剤点眼液，トラボプロスト点眼液（トラバタンズR点眼液0.004％）が開発された．このトラボプロスト点眼液の臨床使用成績，特に眼表面への影響を検討したので報告する．〔別刷請求先〕湖淳：〒545-0021大阪市阿倍野区阪南町1-51-10湖崎眼科Reprintrequests：JunKozaki,M.D.,KozakiEyeClinic,1-51-10Hannan-cho,Abeno-ku,Osaka-city,Osaka545-0021,JAPANトラボプロスト点眼液の臨床使用成績眼表面への影響1大谷伸一郎＊2鵜木一彦＊3竹内正光＊4宮田和典＊2＊1湖崎眼科＊2宮田眼科病院＊3うのき眼科＊4竹内眼科医院ClinicalEcacyofTravoprostOphthalmicSolution：EectOnOcularSurfaceJunKozaki1）,SinichiroOhtani2）,KazuhikoUnoki3）,MasamitsuTakeuchi4）andKazunoriMiyata2）1）KozakiEyeClinic,2）MiyataEyeHospital,3）UnokiEyeClinic,4）TakeuchiEyeClinic目的：緑内障点眼液は多剤を長期にわたり使用する可能性が高く，眼表面への安全性が望まれる．今回筆者らは，塩化ベンザルコニウム（BAC）非含有トラボプロスト点眼液（トラバタンズR点眼液0.004％）の眼表面への影響を調査した．対象および方法：ラタノプロスト点眼液を3カ月以上単剤使用している緑内障患者114名を対象とし，BAC非含有トラボプロスト点眼液に変更して1カ月後の，眼圧，結膜，角膜への影響を調査した．結果：眼圧は変更前が15.4±3.5mmHgで，変更後が14.8±3.6mmHgとほぼ同等であった．約30％の症例では2mmHg以上の眼圧下降がみられた．結膜充血は変更前は23.7％にみられたが，変更後は21.1％であり，悪化した症例はなかった．点状表層角膜症（SPK）は変更前には114眼中67眼にみられたが，変更後は20眼となった．AD分類（Area-Densityclassication）によるSPKスコアの評価では，変更後有意に改善した（p＜0.0001，Wilcoxonsigned-ranktest）．結論：短期成績ではあるが，BAC非含有トラボプロスト点眼液の眼表面への安全性が確認できた．Glaucomaophthalmicsolutionsaregenerallyusedinlong-termmulti-drugtherapy,andareexpectedtocauselittleharmtotheocularsurface.Weinvestigatedtheocularsurfaceeectoftravoprostwithoutbenzalkoniumchlo-ride（BAC）（TravatanzR0.004％）.In114glaucomapatientswhoreceivedlatanoprostmonotherapyover3months,weinvestigatedtheeectonintraocularpressure（IOP）,conjunctivaandcorneaatonemonthafterswitchingtotravoprostwithoutBAC.IOPwerealmostequivalent,at15.4±3.5mmHgbeforeswitchingand14.8±3.6mmHgafterswitching.Conjunctivalhyperemiawasobservedin23.7％beforeswitchingand21.1％afterswitching.Supercalpunctatekeratopathy（SPK）wasobservedin67eyesbeforeswitchingandin20eyesafterswitching.TheevaluationofSPKscorebyArea-Densityclassicationwasimprovedsignicantly（p＜0.0001,Wilcoxonsignedrank-test）.Regardingeectontheocularsurface,theshort-termsafetyoftravoprostwithoutBACwasconrmed.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（1）：101104,2009〕Keywords：塩化ベンザルコニウム（BAC），プロスタグランジン製剤，ラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液．benzalkoniumchloride（BAC）,prostaglandinanalogous,latanoprostophthalmicsolution,travoprostophthalmicsolution.———————————————————————-Page2102あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（102）I対象および方法1.対象参加4施設で通院中の，眼圧の安定している緑内障および高眼圧症患者で，3カ月以上ラタノプロスト点眼液を単剤で投与されている114名を対象とした．男性は36名，女性は78名であった．評価対象眼は眼圧の高いほうの眼とし，同じ眼圧であれば右眼を対象とした．内訳は原発開放隅角緑内障44眼，正常眼圧緑内障58眼，高眼圧症12眼であった．なお，本研究はヘルシンキ宣言の趣旨に則り，共同にて設置した倫理委員会の承認の後，患者より参加の同意を得て実施した．2.方法現在使用しているラタノプロスト点眼液をトラボプロスト点眼液に変更し，変更前および変更1カ月後に視力を測定し，結膜を観察した．その後，フルオレセインで角膜を染色し，コバルトブルーフィルターまたは，ブルーフリーフィルターを用いて角膜を観察し，眼圧を測定した．結膜の充血は正常範囲，軽度，中等度，重度の4段階で評価し，角膜所見は点状表層角膜症（SPK）をAD分類3,4）を用いて評価した．II結果変更前の矯正視力の平均は0.96で変更後も0.96と変更前後で有意差はなかった．眼圧は，変更前が15.4±3.5mmHg，変更後が14.8±3.6mmHgで有意差がみられた（p＜0.01，pairedt-test）．眼圧が2mmHg以上上昇した症例は17眼14.9％，2mmHg以上低下した症例は36眼31.6％であった．結膜充血は変更前が，軽度が24眼，中等度が3眼，重度は0眼で，23.7％に充血がみられた．変更後は軽度が21眼，中等度が3眼，重度が0眼と変化はなかった．SPKは114眼中，A0D0が47眼，A1D1が50眼，A1D2が2眼，A1D3が1眼，A2D1が7眼，A2D2が5眼，A3D2が2眼にみられ，67眼（58.8％）でSPKが認められた．変更後1カ月にはA0D0が94眼に増加，A1D1が15眼に，A1D2が1眼に，A1D3が0眼に，A2D1が2眼に，A2D2が2眼に，A3D2が0眼に減少し，20眼（17.5％）にSPKが認められた．ADスコア（A＋D）の評価では変更後有意に改善した（p＜0.0001，Wilcoxonsigned-ranktest）（表1）．全体では67眼中52眼（77.6％）で角膜所見は改善し，47眼（70.1％）でSPKは消失した．個々の変化は図1のごとくであった．悪化はA1D1からA1D2へ1眼，A1D1からA2D2へ1眼の計2眼であった．III代表症例〔症例1〕73歳，女性．両眼高眼圧症の左眼．図1切り替え前後のSPKスコア比較（p＜0.01，chi-squaretest）023451切り替え前1月後153250962（点）47SPKスコア（A+D）表1変更前後のAD分類の変化（眼数）A0A1A2A3D047→94D150→157→2D22→15→22→0D31→0図2症例1：両眼高眼圧症（73歳，女性，左眼）a：角膜全域に軽度のSPK（A3D1）を認める．b：下方にわずかにSPKを認める．ab———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009103（103）5年前から，ラタノプロスト点眼液を使用．自覚症状はないが，慢性的にSPK（A3D1）を両眼に認める（図2a）．ラタノプロスト点眼液を中止し，トラボプロスト点眼液に変更した．変更後約1カ月で下方にSPKをわずかに残すのみとなった（図2b）．眼圧は左眼＝17mmHgから19mmHgへと上昇したが，視神経乳頭と視野に異常がないため，トラボプロスト点眼液は続行した．〔症例2〕81歳，男性．両眼原発開放隅角緑内障の左眼．2年前から，ラタノプロスト点眼液を使用．最近，両眼にかすみを自覚するようになる．両眼の中央部付近に帯状のSPK（A2D2）がみられた（図3a）．ラタノプロスト点眼液を中止し，トラボプロスト点眼液に変更した．変更後12日でSPKは消失した（図3b）．眼圧は変更の前後とも16mmHgで不変であった．IV考按ラタノプロスト点眼液からトラボプロスト（BAC含有）点眼液への切り替えによる臨床研究では，眼圧は下降もしくは同等との報告が多い57）．BACは界面活性剤であるため，薬物の眼内移行を促進させる作用がある．そのため，BAC非含有のトラボプロスト点眼液（トラバタンズR点眼液0.004％）は眼圧下降効果への影響が懸念された．しかし，今回の調査で眼圧はほぼ同等であり，BAC非含有の影響はないものと思われた．また，Lewisら9）もBAC含有と非含有のトラボプロスト点眼液を比較して，眼圧は同等と報告している．今回，約30％の症例で2mmHg以上の眼圧下降がみられ，b遮断薬点眼液と同様にPG製剤内でもラタノプロスト点眼液との相互切り替えに使用できる可能性があると考える．充血については，無作為に抽出した症例での比較ではトラボプロスト点眼液のほうがラタノプロスト点眼液より強いとの報告がある5,6）．しかし，切り替え試験では充血の程度は同等とも報告されており8），今回の筆者らの調査でも切り替え試験であり充血に差はみられなかった．同じプロスタグランジン誘導体であるラタノプロスト点眼液からの切り替えの場合，充血の増悪は少ないものと思われた．BAC非含有トラボプロスト点眼液は，BACが含有されていないため，ヒト培養角膜細胞10），ヒト培養結膜細胞11），動物実験12）において安全性が報告されている．しかし，臨床上の安全性の報告はみられない．今回の筆者らの切り替え試験ではSPKスコアは変更後有意に改善されており，変更前にSPKを認めた67眼中52眼（77.6％）の症例で角膜上皮の障害は改善された．緑内障は複数の点眼を長期にわたって使用する可能性が高い疾患である．また，高齢者は角膜上皮の再生予備能が低く涙液の基礎分泌も低下している．そのため，緑内障点眼液には他の点眼液以上に安全性が求められる．日常診療では，臨床上問題がないと思われていた緑内障患者の角膜に軽度（A1D1程度）ではあるが，多数のSPKがみられた．そして，BAC非含有トラボプロスト点眼液に切り替えることで，高率にSPKが改善，消失した．今回の研究は短期成績ではあるが，BAC非含有トラボプロスト点眼液の臨床使用上，眼表面への安全性が確認できたと思われる．今後も長期的な経過観察が必要である．文献1）高橋奈美子，籏福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,19992）小室青，横井則彦，木下茂：ラタノプロストによる角膜上皮障害．日眼会誌104：737-739,20003）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19944）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsupercialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,2003図3症例2：両眼原発開放隅角緑内障（81歳，男性，左眼）a：角膜中央に帯状のSPK（A2D2）を認める．b：SPKはみられない．ab———————————————————————-Page4104あたらしい眼科Vol.26，No.1，2009（104）5）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOph-thalmol132：472-484,20016）ParrishRK,PalmbergP,SheuWP：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,20037）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypotensiveecacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOpin21：1341-1345,20048）KumarRS,IstiantoroVW,HohSTetal：Ecacyandsafetyofasystematicswitchfromlatanoprosttotravo-prostinpatientswithglaucoma.JGlaucoma16：606-609,20079）LewisRA,KatsGJ,WeissMJetal：Travoprost0.004％withandwithoutbenzalkoniumchloride：acomparisonofsafetyandecacy.JGlaucoma16：98-103,200710）YeeRW,NereomEG,ZhaoXC：Comparisonoftherela-tivetoxicityoftravoprost0.004％withoutbenzalkoniumchlorideandlatanoprost0.005％inanimmortalizedhumancorneaepithelialcellculturesystem.AdvanceinTherapy23：511-518,200611）BaudouinC,RianchoL,WarnetJMetal：Invitrostudiesofantiglaucomatousprostaglandinanalogues：travoprostwithandwithoutbenzalkoniumchlorideandpreservedlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci48：4123-4128,200712）KahookMY,NoeckerRJ：Comparisonofcornealandcon-junctivalchangeafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latonoprostwith0.02％benzalkonoumchlo-ride,andpreservative-freearticialtears.Cornea27：339-343,2008＊＊＊