あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科32（10）：1487.1491，2015c硝子体手術後に残存，再燃した糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニド（マキュエイドR）硝子体内注射についての検討川原周平＊1江内田寛＊2石橋達朗＊3＊1国立病院機構小倉医療センター眼科＊2佐賀大学医学部附属病院眼科＊3九州大学大学院医学研究院眼科学分野IntravitrealInjectionofMaQaidR,aNewTriamcinoloneAcetonide,forDiabeticMacularEdemaRemainingorRecurringafterVitreousSurgeryShuheiKawahara1）,HiroshiEnaida2）andTatsuroIshibashi3）1）DepartmentofOphthalmology,KokuraMedicalCenter,2）DepartmentofOphthalmology,SagaUniversityHospital,3）DepartmentofOphthalmology,KyushuUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences目的：硝子体手術後に残存，再燃した糖尿病黄斑浮腫に対し，トリアムシノロンアセトニド（マキュエイドR）を硝子体内注射し，その経時変化を検討した．対象および方法：対象は5名8眼で，1回の投与を1件とし，計15件について検討した．薬剤は眼灌流液に懸濁し27ゲージ針で硝子体内注射した．結果：中心窩平均網膜厚（CRT）が減少したのは13件（86.6％）で，2件は無効であった．CRTが減少しはじめる時期は1週間以内が11件，1週間以上が2件であった．薬剤の硝子体内平均滞留期間は28日（7.56日）で，黄斑浮腫の再燃を11件（84.6％）に認めた．2件（15％）で軽度の眼圧上昇を認めたが，眼内炎の発生はなかった．結論：硝子体手術後の糖尿病黄斑浮腫に対しマキュエイドR硝子体内注射は安全で有効な治療法となるが，高率で再燃するため繰り返し投与する必要がある．Purpose：ToinvestigatetheresultsofMaQaidR（MaQ）,thenewlyreleasedtriamcinoloneacetonide,injectedintothevitreousofeyeswithdiabeticmacularedema（DME）remainingorrecurringaftervitreoussurgery.PatientsandMethods：Eighteyesof5DMEpatientswereadministereda4mgintravitrealinjectionofMaQusinga27-gaugeneedle.Atotalof15injectionswereinvestigatedrespectively.Results：Centralretinalthickness（CRT）decreasedin13injections（86.6％）.CRTstartedtodecreasewithin1weekin11injectionsandwithin2weeksin2injections.VisibletracesofMaQpostintravitrealinjectionlastedforanaverageof28days（range：7-56days）.DMErecurredin11injections（84.6％）.Twoinjections（15％）experiencedmildintraocularpressureelevation,andnopatientsshowednon-infectiousendophthalmitis.Conclusion：IntravitrealinjectionofMaQintoDMEeyespostvitreoussurgerywasfoundtobesafeandeffective.However,repeatinjectionsmightbeneededinDMEeyeswithahighrecurrence.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（10）：1487.1491,2015〕Keywords：トリアムシノロンアセトニド（マキュエイドR），糖尿病黄斑浮腫，硝子体内注射，硝子体手術．triamcinoloneacetonide（MaQaidR）,diabeticmacularedema,intravitrealinjection,vitreoussugery.はじめに糖尿病黄斑浮腫は糖尿病網膜症のなかでも治療抵抗性の病態で，網膜症進行の程度とは無関係に進行することがある．したがって，一見軽度の網膜症でも，黄斑浮腫があるだけで視力の低下をきたしてしまうことがあり，注意が必要である．糖尿病黄斑浮腫の治療は網膜光凝固術にはじまり，さらに技術の進歩とともに硝子体手術もその治療法の一つとなった．そして近年ではそうした侵襲的治療によらない薬物療法，つまりステロイドや血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬を用いた比較的侵襲の少ない治療が注目されるようになって〔別刷請求先〕川原周平：〒812-8582福岡市東区馬出3-1-1九州大学大学院医学研究院眼科学分野Reprintrequests：ShuheiKawahara,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyushuUniversityGraduateSchoolofMedicine,3-1-1Maidahi,Higashi-ku,Fukuoka-shi,Fukuoka812-8582,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（115）1487きている1,2）．しかし，いずれをもってしても，糖尿病黄斑浮腫に対する絶対的治療法とはなりえないのが現状である．これまでは最初の治療として適応外の使用にはなるが比較的侵襲の少ないトリアムシノロンTenon.下注射を行ったり，局所性の黄斑浮腫であれば，原因となる毛細血管瘤の直接光凝固，びまん性であれば格子状光凝固を行ったりしていたが，最近ではVEGF阻害薬硝子体内注が第一選択となりつつある1）．そして，それらの治療に反応しない症例に対し，硝子体手術が選択されることがある3）．また，硝子体の黄斑部への牽引や黄斑上膜の合併が確認される場合には，初めから硝子体手術が選択されることもある．ところが最終的に硝子体手術を行ったとしても，黄斑浮腫が残存したり，しばらくして再燃することが少なからずあるため，そうなるとつぎの治療がなくなることが多い．硝子体手術後のVEGF阻害薬は眼内滞留期間が短いため効果が期待できず，またその分血中濃度上昇も大きくなることが予想されるため全身合併症が危惧される4）．それに対し，トリアムシノロンアセトニドは難溶性ステロイドであり，比較的効果が長期間持続するため有効な治療になりうる．しかし，これまでもっともよく使用されていたトリアムシノロンアセトニドであるケナコルト-AR（ブリストル社）には添加物が含まれているため，それが原因と推測される非感染性眼内炎がたびたび報告された5,6）．そのため投与前に添加物を十分に洗浄，除去して投与を行うのだが，それでも非感染性眼内炎が起こることがあった．したがって，硝子体手術後に再燃した黄斑浮腫に対してトリアムシノロンアセトニドを硝子体内注射することに多くの眼科医は抵抗があり，そのような症例にはもはや打つ手がないという状況であった．そんななか，硝子体内注用のマキュエイドR（わかもと製薬）が承認を得た．このマキュエイドRは添加物を含まないトリアムシノロンアセトニドであるため，無菌性眼内炎のリスクがなく安全に硝子体内注射を行えると考えられた．そこで，筆者らは硝子体手術後に残存もしくは再燃した糖尿病黄斑浮腫に対しマキュエイドRを硝子体内注射し，その経過についての検討を行った．I対象および方法平成24年5月.平成25年3月に糖尿病黄斑浮腫に対し当院で硝子体手術を施行し，術後1カ月以上経っても黄斑浮腫が消失しなかった，もしくは再燃した5名8眼を対象とした．内訳は男性4名，女性1名，平均年齢69.3歳．中心窩平均網膜厚（CRT）の測定はZeiss社のCirrusHD-OCTを用いた．黄斑浮腫再燃の定義として，OCTで治療前のCRTと同等，またはそれ以上になったものを再燃とした．マキュエイドR硝子体内注射前の平均CRTは690.0μmであった．手術はAlcon社のコンステレーションRの25ゲージシス1488あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015テムで行い，有水晶体眼は白内障の同時手術も行った．マキュエイドRの硝子体内注射に際しては，まず，マキュエイドR1バイアルにオペガードMA眼灌流液R（千寿製薬）1mlを注入しトリアムシノロンアセトニド濃度が40mg/mlになるように懸濁した．つぎにイソジンで眼瞼の消毒を行い，希釈したPAヨードで眼表面を洗浄，消毒した．角膜を穿刺し0.1ml程度前房水を除去した後，角膜輪部から3.5mmの部位より27ゲージ針でマキュエイドR懸濁液0.1ml（トリアムシノロンアセトニドとして4mg）を硝子体内に注射した．注射後は綿棒でしばらく穿刺部位を圧迫し眼内液の漏出がないことを確認し，最後に細隙灯顕微鏡と倒像鏡を用いて眼表面，眼内の観察を十分に行った．経過観察は眼圧測定，OCTによるCRT測定，眼底検査を行い，黄斑浮腫が減少しはじめる時期，眼内のマキェイドRが消失する時期，黄斑浮腫が再燃する時期，合併症について検討を行った．また，マキュエイドR硝子体内注射後，黄斑浮腫が再燃した症例に対して薬剤の再投与を複数回行ったものが5眼あり，各投与に関して検討を行ったため1回の投与を1件と数え，計15件に対して検討を行った．実際には1回のみの投与が4眼，2回投与が4眼，3回投与が1眼であった．II結果投与前の平均CRTは690.0μmであったが，マキュエイドRの硝子体内注射後1週間で509.3μm，1カ月で449.1μmと有意に減少した（図1）．投与後2カ月の平均CRTは557.4μmと投与前と比較して減少してはいたが，再燃傾向があり，有意な低下は認められなかった．2眼については単回の投与で著明に黄斑浮腫の改善がみられ，その後再燃することがなかった（図2）．投与を行った15件のうち，実際にCRTが減少したのは13件（86.6％）で，2件は無効であった．投与後6カ月間経過観察ができたのは7件であり，それらの6カ月後の平均CRTは投与前678.6μmから投与後512.1μmと投与前に比べて有意に減少したが，徐々に再燃傾向であった（図3）．CRTが減少しはじめる時期は1週間以内が12件（92％），2週間以内が1件（8％）で，効果のあったすべての症例で2週間以内に効果が認められた．眼内のマキェイドRは，硝子体内注射直後は後極一帯に認めたが，翌日以降の診察では硝子体腔の下方に沈殿しているのが観察された（図4）．この眼内のマキェイドRが肉眼的に消失する時期は，1週間が1件（6.7％），3週間が2件（13.3％），1カ月が10件（66.7％），2カ月が2件（13.3％）であり，平均滞留期間は28日であった．投与回数ごとに検討すると，初回投与後は平均27.5日，2回目投与後は平均28日，3回目投与後は28日であった．黄斑浮腫が再燃するまでの期間は1カ月が1件（10％），2（116）8001,2009008001,000700CRT（μm）＊＊CRT（μm）6005006004004003002002001000投与前1W1M2M0投与前1W1M2M経過期間経過期間図1マキュエイドR投与後のCRT経時変化（2カ月）左：全15件の経時変化．右：平均CRTの経時変化．投与後1週間，1カ月までは有意に減少．＊＊＊＊＊＊＊CRT（μm）図2OCT像左：マキュエイドR投与前．著明な黄斑浮腫を認める．右：投与後1週間で黄斑浮腫は消失．9001,000800900700800700600500600CRT（μm）500400400300300200200100100投与前1W01M2M3M4M5M6M0投与前1W1M2M3M4M5M6M経過期間経過期間図3マキュエイドR投与後のCRT経時変化（6カ月）左：6カ月経過観察できた7件のCRT経時変化．右：平均CRTの経時変化．6カ月間にわたり有意な低下がみられた．カ月が4件（36％），3カ月が3件（27％），4カ月が3件（27％）であった．さらに，投与回数ごとに再燃までの期間を検討すると，初回投与後は平均2.25カ月，2回目投与後は平均3.0カ月，3回目投与後は2カ月であった．また，眼内のマキェイドRが消失する前に黄斑浮腫が再燃したものはなかった．合併症として眼圧上昇を認めたものが2件（15％）あり，（117）1件は2回投与眼で2回目の投与後に，2件目は3回投与眼の2回目投与後に生じた．同症例の3回目投与後には眼圧上昇は認めなかった．いずれの眼圧も25mmHg以下であり，ラタノプロスト点眼薬で眼圧は20mmHg以下にコントロールが可能であった．また，眼圧上昇発現時期はともにマキュエイドR硝子体内注射後2カ月半であった．いずれも1カ月以内に正常眼圧に低下し緑内障点眼は不要となった．さらあたらしい眼科Vol.32，No.10，20151489図4眼底写真左：マキュエイドR投与直後．右：投与翌日．下方に沈殿している．に，マキュエイドR硝子体内注射直後に硝子体出血を認めたものが1件（7％）あったが，出血の程度は視力に影響するほどのものではなかった．この出血は翌日には消失していた．経過中，感染性眼内炎および非感染性眼内炎は認めなかった．最終経過観察期間は異なるが，8眼中6眼で最終的に黄斑浮腫が改善している．III考按糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニドの硝子体内注射は，非感染性眼内炎，眼圧上昇，白内障などの副作用のために敬遠される傾向にあった．そのため近年は副作用が比較的少ないVEGF阻害薬が薬物療法の中心となっているが，その一方でさまざまなスタディにおいてトリアムシノロンアセトニドの有効性が証明されている7.9）．糖尿病黄斑浮腫を対象としたマキュエイドR硝子体内注の第II/III相試験では，有硝子体眼において有意に最高矯正視力とCRTの改善が認められている8）．本研究ではマキュエイドRを有硝子体眼ではなく無硝子体眼に投与し，糖尿病黄斑浮腫に対する治療効果および経過について検討した．マキュエイドR硝子体注後，多くの症例で黄斑浮腫の改善がみられ，しかもそのほとんどで効果の発現が投与後1週間と早かった．黄斑浮腫改善効果は1カ月目まで続いたが，効果は短期的であり，2.4カ月の間にほとんどが徐々に再燃した．なかには初回投与時には効果がなかったものの2回目の投与では浮腫の改善がみられた症例や，逆に初回は効果があったものの2回目には効果を認めなかった症例もあり，その違いが何によるものかは不明であった．また，すべての症例において初回投与後と2回目投与後で眼内の薬剤滞留期間にはほとんど差がなかったにもかかわらず，2回目の投与後のほうがわずかだが効果が長く持続した．投与回数を重ねるごとに効果の持続期間が長くなっていくのかは今回の検討ではわからないので，今後検討していく必要がある．他のトリアムシノロンアセトニド4mgの有硝子体眼での眼内滞留期間は93±28日（半減期18.7日）と報告されている10）が，マキュエイドRでは52.9％の症例で84日後にも眼内にマキュエイドRの粒子が観察され，大多数が56.168日で消失する8）．無硝子体眼においては同様に他のトリアムシノロンアセトニド4mgの半減期は3.2日であり，それから計算すると眼内滞留期間は約16日と考えられるが，本研究でマキュエイドRの平均眼内滞留期間は28日と長かった．その差が何によるものかは今回は具体的に検討していないが，粒子形状の違いがその差を生み出している可能性がある（図5）．ケナコルトRは表面が平滑な部分が多いのに対しマキュエイドRは表面がかなり凸凹している．実際にケナコルトRに比べてマキュエイドRは粒子径が大きいため，溶解に時間がかかり眼内滞留時間が長くなっているのかもしれない．2011年に日本網膜硝子体学会主導で行われた調査では，ケナコルトRを硝子体内注射した後の非感染性眼内炎の発症率は1.6％であり，海外での報告（0.2.1.6％）と大差がなかった5）．実際には感染性眼内炎と非感染性眼内炎の鑑別が困難なこともあり，一度眼内炎を経験してしまうとそれ以降の投与は躊躇してしまうことが多い．しかし，非感染性眼内炎の原因となりうる添加物を含まないマキュエイドRであれば発症のリスクは低いと考えられる．マキュエイドR硝子体内注の第II/III相試験では有硝子体眼に投与されたが，感染性眼内炎または非感染性眼内炎の発症はなかった8）．本研究でも対象数が少ないが眼内炎を起こした症例はなく，マキュエイドR硝子体内注では眼内炎の発生頻度が非常に少ないことが予想される．トリアムシノロンアセトニド硝子体内注の副作用として白1490あたらしい眼科Vol.32，No.10，2015（118）図5電子顕微鏡像左：ケナコルトR．Bar：2μm．右：マキュエイドR．Bar：5μm．マキュエイドRのほうが粒子が大きい．内障の進行があるが，マキュエイドR硝子体内注後の白内障進行率は35.5％であると報告されている8）．今回検討した症例のように眼内レンズ挿入眼であれば白内障進行の心配が不要である．したがって，眼内レンズ挿入眼であれば有硝子体眼の症例でも積極的に投与を検討してよいと思われる．もう一つのトリアムシノロンアセトニド硝子体内注の副作用として眼圧上昇が重要である．有硝子体眼におけるマキュエイドR硝子体内注では29.4％に24mmHg以上の眼圧上昇を認めたが外科的手術に至った症例はなく，いずれも点眼で眼圧のコントロールは可能であったと報告されている8）．本研究では眼圧上昇を認めた症例は15％と少なく，比較的軽度の眼圧上昇であり眼圧コントロールも容易であった．これは無硝子体眼のほうが有硝子体眼に比べ薬剤の滞留時間が短いためと考えられる．また，初回投与後と3回目投与後には眼圧上昇を認めず，2回目投与後のみ眼圧上昇を認めた症例があった．投与を繰り返すたびに眼圧上昇のリスクが増していくわけではないことを示唆するのかもしれないが，今回は1件だけなので今後投与症例を重ねて観察していく必要がある．その他，眼圧上昇以外でも繰り返し投与することによって副作用発現が高くなるものはなかった．糖尿病黄斑浮腫に対するVEGF阻害薬硝子体内注は初年度年間約8.9回の繰り返し投与が必要になる7）．マキュエイドRも効果は一時的であるが同様に繰り返しの投与を行うことで効果を持続させることが可能であると考えられ，そういう意味ではVEGF阻害薬と同様の使い方ができるかもしれない．さらに，再燃までの期間を考慮すると，マキュエイドRの場合は年間投与回数をVEGF阻害薬のそれ以下に抑えることができると考えられる．繰り返し投与した場合，副作用の発現頻度は増加する可能性があるが，今回は短期間に4回以上繰り返し投与を続けた症例はなかったため，さらに今後検討していく必要がある．今回，硝子体手術後の糖尿病黄斑浮腫に対しマキュエイドR硝子体内注を行ったが，大きな副作用はなく比較的安全（119）でかつ効果的な治療であることがわかった．これまでは硝子体手術後に残存した黄斑浮腫には安全かつ有効な治療法がなかったが，マキュエイドR硝子体内注は新たな治療の選択肢になるといえる．文献1）野崎実穂：糖尿病網膜症・黄斑浮腫の薬物治療（抗VEGF薬の効果）．あたらしい眼科32：349-356,20152）後藤早紀子：糖尿病網膜症・黄斑浮腫の薬物治療（ステロイド眼局所，全身治療）．あたらしい眼科32：357-360,20153）森實祐基：びまん性糖尿病黄斑浮腫に対する硝子体手術の現状．あたらしい眼科32：361-367,20154）MoisseievE,WaisbourdM,Ben-ArtsiEetal：Pharmacokineticsofbevacizumabaftertopicalandintravitrealadministrationinhumaneyes.GraefesArchClinExpOphthalmol252：331-337,20145）坂本泰二，石橋達朗，小椋佑一郎ほか：トリアムシノロンによる無菌性眼内炎調査．日眼会誌115：523-528,20116）MoshfeghiDM,KaiserPK,BakriSJetal：Presumedsterileendophthalmitisfollowingintravitrealtriamcinoloneacetonideinjection.OphthalmicSurgLasersImaging36：24-29,20057）DiabeticRetinopathyClinicalResearchNetwork（DRCR.net）：Randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema.Ophthalmology117：1064-1077,20108）小椋祐一郎，坂本泰二，吉村長久ほか：糖尿病黄斑浮腫を対象としたWP-0508（マキュエイドR硝子体内注用）の第II/III相試験．あたらしい眼科31：1876-1884,20149）杉本昌彦，松原央，古田基靖ほか：糖尿病黄斑浮腫に対するトリアムシノロンアセトニド製剤（マキュエイドR）の硝子体内注射の効果．あたらしい眼科30：703-706,201310）BeerPM,BakriSJ,SingerDMetal：Intraocularconcentrationandpharmacokineticsoftriamcinoloneacetonideafterasingleintravitrealinjection.Ophthalmology110：681-686,2003あたらしい眼科Vol.32，No.10，20151491