《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：857.860，2013cドルゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼液1年間投与の効果井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科Twelve-MonthEvaluationofDorzolamideHydrochloride1％/TimololMaleate0.5％Fixed-CombinationEyedropsafterSwitchfromUnfixedCombinationKenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合（DTFC）点眼液の効果を長期的に検討する．対象および方法：炭酸脱水酵素阻害（CAI）点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者80例80眼を対象とした．CAI点眼液とb遮断点眼液を中止し，DTFC点眼液に変更した．眼圧を変更前と変更3，6，9，12カ月後に測定し，比較した．Humphrey視野検査を変更前と変更12カ月後に施行し，meandeviation（MD）値を比較した．結果：眼圧は変更前16.1±3.3mmHg，変更3.12カ月後は15.7.16.6mmHgで有意差はなかった．MD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった．4例（5.0％）で副作用が出現した．結論：CAI点眼液とb遮断点眼液をDTFC点眼液に変更することで12カ月にわたり眼圧と視野は維持でき，安全性も良好であった．Purpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-termefficacyofdorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combination（DTFC）eyedrops.SubjectsandMethods：In80patientsdiagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,concomitantuseofcarbonicanhydraseinhibitorandbeta-blockerswasswitchedtouseofDTFC.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredandcomparedbeforeandat3,6,9and12monthsafterthechange.Humphreyvisualfieldanalysiswasperformedbeforeandat12monthsafterthechange,andthevaluesofmeandeviation（MD）werecompared.Results：IOPdidnotsignificantlydifferbetweenbeforeand3.12monthsafterthechange（15.7.16.6mmHg）.MDvaluesbeforethechangedidnotsignificantlydifferfrom12monthsafterthechange.Adversereactionswereseenin4（5.0％）patients.Conclusion：Followingchangefromcarbonicanhydraseinhibitorsandbeta-blockerstoDTFCadministrationfor12months,IOPandvisualfielddefectwerepreserved.Thetherapywassafeandeffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：857.860,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，眼圧，視野，安全性．dorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,intraocularpressure,visualfield,safety.はじめにアドヒアランスの向上を目的として緑内障配合点眼液が開発された．日本では2010年4月からラタノプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（ザラカムR），6月からトラボプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（デュオトラバR），1％ドルゾラミド点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（コソプトR）が使用可能となった．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の患者では，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで点眼回数が減り，アドヒアランスが向上し，さらに眼圧が下降するのではないかと期待されている．しかし，1％ドルゾラミド点眼液は1日3回点眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は1日2回点眼なので，点〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（135）857 眼回数が減ることで眼圧下降効果が減弱することが懸念される．さらにb遮断薬では長期に使用すると眼圧下降効果が減弱する（long-termdrift）1）ことが知られている．1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液においてもb遮断薬であるチモロール点眼液が含まれているので長期使用での眼圧下降効果の減弱が懸念される．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者を対象にして，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の3カ月間の効果について筆者らは報告した2）が，今回対象を炭素脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を併用中の患者に広げ，さらに経過観察期間を12カ月間に延長して眼圧下降効果，視野維持効果，安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年6月から2011年3月までの間に井上眼科病院あるいは西葛西・井上眼科病院に通院中で，炭酸脱水酵素阻害点眼液，b遮断点眼液，プロスタグランジン関連点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障も含む）あるいは高眼圧症患者80例80眼（男性42例42眼，女性38例38眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は66.7±11.5歳（平均±標準偏差）（27.88歳）であった．病型は原発開放隅角緑内障64例，正常眼圧緑内障14例，高眼圧症2例であった．従来の緑内障点眼液の使用状況は3剤62例，4剤17例，5剤1例であった．炭酸脱水酵素阻害点眼液の内訳は1％ドルゾラミド50例，ブリンゾラミド30例であった．b遮断点眼液の内訳はイオン応答ゲル化チモロール24例，水溶性チモロール23例，カルテオロール11例，持続性カルテオロール10例，熱応答ゲル化チモロール7例，レボブノロール3例，ベタキソロール2例であった．プロスタグランジン関連点眼液の内訳はラタノプロスト64例，トラボプロスト8例，タフルプロスト4例，ビマトプロスト4例であった．Humphrey視野のmeandeviation（MD）値は.11.79±8.91dB（.30.91..1.25dB）であった．変更前眼圧は変更前2回の眼圧の平均値とした．1％ドルゾラミド塩析対象とした．使用中の炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を中止し，washout期間なしで1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液（1日2回朝夜点眼）に変更した．他の点眼液は継続とした．プロスタグランジン関連点眼液以外の点眼液の使用状況は，ブナゾシン点眼液16例，ジピベフリン点眼液2例，アセタゾラミド1例であった．点眼変更前と変更3，6，9，12カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）．点眼変更前と変更12カ月後にHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITA-Standardを行い，MD値を比較した（Friedmann検定）．副作用を来院時ごとに調査した．有意水準はいずれもp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は変更3カ月後16.3±3.5mmHg，6カ月後16.6±3.8mmHg，9カ月後16.1±3.2mmHg，12カ月後15.7±3.1mmHgで，変更前16.1±3.3mmHgと有意差はなかった（p＝0.2053）（図1）．変更6カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は15例（22.4％），1mmHg以内の症例は21例（31.3％），2mmHg以上上昇した症例は31例（46.3％），変更12カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は11例（19.3％），1mmHg以内の症例は31例（54.4％），2mmHg以上上昇した症例は15例（26.3％）であった．Humphrey視野のMD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった（p＝0.7717）（図2）．副作用による中止例は4例（5.0％）で，内訳は変更2カ月後，3カ月後に1例ずつ霧視が，変更2カ月後，9カ月後に1例ずつ刺激感が出現した．眼圧下降効果不十分による中止NS：notsignificant16.6±3.825.016.3±3.516.1±3.316.1±3.220.015.7±3.1眼圧（mmHg）NS15.0酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前の眼圧は16.1±3.3mmHg（11.26mmHg）であった．除外基準は緑内障手術既往歴のある眼，白内障手術から3カ月以内の眼，副腎皮質ホルモン点眼液使用眼，眼圧測定に影響を及ぼす角膜疾患を有する眼とした．脱落基準は副作用が出現して患者が点眼液投与の中止を希望した場合あるいは医師が中止10.05.00.0変更前変更3カ月後変更6カ月後変更9カ月後変更12カ月後を妥当と判断した場合，眼圧下降効果が不十分と医師が判断80例76例67例64例57例図11％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配した場合，selectivelasertrabeculoplasty，白内障手術，緑合点眼液変更前後の眼圧（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）内障手術を施行した場合とした．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解変更前と変更3,6,9,12カ月後の眼圧に有意差はなかった．858あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（136） Meandeviation値（dB）（dB）0.0変更前80例変更12カ月後57例－5.0NS－10.0－15.0－10.2±7.6－20.0－11.8±8.9－25.0NS：notsignificant図21％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前後のmeandeviation値（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）変更前と変更12カ月後のmeandeviation値に有意差はなかった．例は10例，通院中断による中止例は6例，白内障手術施行による中止例は3例であった．III考按欧米でのドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のドルゾラミドは2％製剤で，日本では1％製剤である．炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液をドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果については短期間（3.6カ月間）では1％製剤でも報告されている3.5）が，長期間（7カ月間以上）では2％製剤でしか報告されていない6）．1％製剤による短期間（3.6カ月間）の報告3.5），2％製剤による9カ月間の報告6）では変更前後の眼圧あるいは眼圧下降率に有意差はなかった．今回の結果と過去の報告3.6）からb遮断点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用とドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は同等の眼圧下降効果を有すると考えられる．2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の長期投与についても報告されている7）．Pajicらは原発開放隅角緑内障89例を対象に2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液を4年間投与した7）．眼圧は投与前（22.6±3.0mmHg）に比べて投与4年後（13.8±1.9mmHg）まですべての観察時点で有意に下降し，4年後の眼圧下降率は39.2±11.1％であった．Strohmaierら6），Pajicら7）の報告から，b遮断薬におけるlong-termdriftはみられず，ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果は長期にわたり持続すると考えられる．今回は全体症例では変更前と変更12カ月後の眼圧に有意差はなかったが，眼圧下降効果不十分のために点眼中止となった症例も多数存在し，それらの症（137）例ではlong-termdriftがみられた可能性もある．併用療法から配合点眼液へ変更した際の眼圧下降幅について筆者らは日本で使用可能な他の配合点眼液について報告した8,9）．眼圧が2mmHg以上下降した症例はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では21.8％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では16.7％9）で，今回の22.4％（変更6カ月後），19.6％（変更12カ月後）と同等であった．眼圧が2mmHg以上上昇した症例は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では23.3％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では30.0％9）で，今回の46.3％（変更6カ月後），26.3％（変更12カ月後）とほぼ同等であった．今回の眼圧が2mmHg以上上昇した症例が変更12カ月後に変更6カ月後よりも減少した理由として，変更6カ月後から12カ月後の間に眼圧下降効果不十分のために脱落となった症例が8例含まれていたことが影響していた．個々の症例で検討すると併用療法から配合点眼液へ変更した際に眼圧が上昇あるいは下降する症例が多いことが判明した．これらの眼圧の変化は，眼圧が下降した症例はアドヒアランスが向上したため，眼圧が上昇した症例はチモロール点眼液あるいはドルゾラミド点眼液の点眼回数が減少したあるいはlong-termdriftのためと考えられる．ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の視野維持効果について報告されている7）．Pajicらは，Octopus101視野計プログラムG2を用いて4年間投与の結果を報告した7）．投与前のmeandefectは.6.2±5.2dBで，slopeはmeandefectが.1.24±0.25dB/y，lossvarianceが.3.59±3.45dB/y，meansensitivityが1.14±0.17dB/yであった．さらに4年後にmeandefectが改善した症例が70.9％，進行した症例が5％であった．今回はHumphrey視野検査における視野障害の改善あるいは進行の検討は行わなかったが，変更前後のMD値に有意差はなかった．ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液は長期にわたる視野維持効果を有すると考えられる．1％または2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，刺激感，掻痒感，異物感，結膜炎，点状角膜炎，頭痛，苦味，霧視などが報告されている3.6）．今回の副作用（霧視，刺激感）も同様であった．副作用出現により1％あるいは2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液が中止となった症例は0％3.5），3.9％7），6％6）で，今回の5.0％とほぼ同等であった．日本人の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対して炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液の2剤を1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液にあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013859 変更することで，点眼回数を減らすことができ，さらに副作用出現，通院中断，白内障手術施行による中止例を除いた症例の検討では62.7％の症例で12カ月間にわたり眼圧を維持できた．中止例を除いた全症例の検討では12カ月間にわたり視野を維持できた．重篤な副作用も出現せず，安全性も良好であった．しかし，37.3％の症例では眼圧が上昇したので注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BogerWP,PuliafitoCA,SteinertRFetal：Long-termexperiencewithtimololophthalmicsolutioninpatientswithopen-angleglaucoma.Ophthalmology85：259-267,19782）InoueK,ShiokawaM,SugaharaMetal：Three-monthevaluationofocularhypotensiveeffectandsafetyofdorzolamidehydrochloride1％/timololmaleate0.5％fixedcombinationdropsafterdiscontinuationofcarbonicanhydraseinhibitorandb-blockers.JpnJOphthalmol56：559-563,20123）武田桜子，村上文，松原正男：b遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬配合点眼液に切り替えた緑内障患者の効果および安全性．あたらしい眼科29：253-257,20124）嶋村慎太郎，大橋秀記，河合憲司：アドヒアランス不良な多剤併用緑内障治療眼に対する配合剤への切り替え効果の検討．眼臨紀5：549-553,20125）NakakuraS,TabuchiH,BabaYetal：Comparisonofthelatanoprost0.005％/timolol0.5％＋brinzolamide1％versusdorzolamide1％/timolol0.5％＋latanoprost0.005％：a12-week,randomizedopen-labeltrial.ClinOphthalmol6：369-375,20126）StrohmaierK,SnyderE,DubinerHetal：Theefficacyandsafetyofthedorzolamide-timololcombinationversustheconcomitantadministrationofitscomponents.Ophthalmology105：1936-1944,19987）PajicB,Pajic-EggspuehlerB,HafligerIO：Comparisonoftheeffectsofdorzolamide/timololandlatanoprost/timololfixedcombinationsuponintraocularpressureandprogressionofvisualfielddamageinprimaryopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin26：2213-2219,20108）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：Assessmentofocularhypotensiveeffectandsafety12monthsafterchangingfromanunfixedcombinationtoalatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombination.ClinOphthalmol6：607-612,20129）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,2012＊＊＊860あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（138）