《原著》あたらしい眼科33（5）：735〜740，2016©ブリモニジン点眼薬とブナゾシン点眼薬の多剤併用治療における追加効果の比較中谷雄介＊1杉山和久＊2＊1厚生連高岡病院眼科＊2金沢大学眼科ComparisonofTopicalBrimonidineversusBunazosinHydrochlorideasAdjunctiveTherapyinPatientswithGlaucomaYusukeNakatani1）andKazuhisaSugiyama2）1）DepartmentofOphthalmology,KoseirenTakaokaHospital,2）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,KanazawaUniversityGraduateSchoolofMedicalScience目的：多剤治療中の緑内障眼に対しブリモニジン点眼液またはブナゾシン点眼液を投与し，眼圧下降効果についてプロスペクティブに検討した．対象および方法：プロスタグランジン関連薬，b遮断薬，および炭酸脱水酵素阻害薬を単剤または多剤点眼中の60例84眼を対象に，ブリモニジン点眼液またはブナゾシン点眼液を無作為に追加投与し，1，2，3カ月後の眼圧について検討した．結果：ブリモニジン追加群（40眼），ブナゾシン追加群（44眼）とも追加前眼圧より有意に低下した（ブリモニジン：追加前14.7±3.5mmHg，3カ月後12.1±2.6mmHg，ブナゾシン：追加前14.8±4.3mmHg，3カ月後13.4±3.8mmHg）．3剤併用例では，ブナゾシン群（16眼）では有意な低下はみられなかったが，ブリモニジン群（21眼）では1，3カ月で有意に低下していた．両群の比較では追加1カ月目にブリモニジンがブナゾシンより眼圧下降率が大きかった．結論：ブリモニジン点眼はブナゾシン点眼より追加効果で優れている可能性がある．Purpose：Weperformeda3-month,randomized,open-labelstudyinpatientswithglaucomatocomparetheintraocularpressure（IOP）-loweringeffectsof0.1％brimonidineversus0.01％bunazosinhydrochlorideophthalmicsolutionasanadjunctivetherapy.ObjectandMethod：Patientswererandomlyassignedtoreceivetopicalbrimonidin（n＝40）ortopicalbunazosin（n＝44）asadjunctivetherapy.IOPmeasurementsinthe2groupswererecordedonday0（baseline）andat1to3months.Results：BrimonidinereducedthemeanIOPby1.3-2.6mmHgat1to3months（p＜0.0001forall）.BunazosinreducedthemeanIOPby0.6-2.3mmHgat2and3months（p＜0.01）.Asfourthadjunctivetherapy,whilebrimonidinereducedIOPat1and3monthsby2.1-2.5mmHg（p＜0.01）,bunazosinshowednosignificantreduction.Incomparisonofthe2groups,brimonidineshowedagreaterIOPreductionratethanbunazosin,evenasfourthadjunctivetherapy.Conclusion：BrimonidinereducedIOPmorestronglythandidbunazosinasadjunctivetherapy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（5）：735〜740,2016〕Keywords：ブリモニジン点眼液，ブナゾシン点眼液，追加投与．brimonidine,bunazosin,adjunctivetherapy.はじめに緑内障に対しては通常プロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬を第1選択としさらに単剤での治療効果が不十分の際，2剤目あるいは3剤目としてb遮断薬（bblocker）あるいは炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）を選ぶことが多い．わが国ではこれら以外に作用機序の異なる点眼としてa2刺激薬ブリモニジン（アイファガン®）やa1遮断薬塩酸ブナゾシン（デタントール®）がある．ブリモニジンは，a2受容体を選択的に刺激することから，a1受容体刺激時に発現する散瞳や口腔内乾燥感などの副作用の頻度は低い．眼圧下降機序は，房水産生抑制に加え，ぶどう膜強膜経由の房水排出促進が関与している1）．ブナゾシンはアドレナリン受容体a1，a2受容体のうちa1に対する遮断薬であり，a1作用による毛様体筋収縮を阻害することによりぶどう膜強膜流出を増加させ眼圧を下降させる2）．これらの位置付けは第2，第3あるいは第4の追加点眼における選択薬とされている．そこで，今回多剤使用症例に対して，ブリモニジンまたはブナゾシン点眼薬の追加による眼圧下降効果について，オープンラベルによるプロスペクティブスタディで比較検討した．I対象および方法対象は平成25年7月〜平成26年7月に厚生連高岡病院に通院中の緑内障患者で，PG，b-blocker，CAIのいずれか，または多剤併用治療を3カ月以上行っているにもかかわらず，眼圧下降効果が不十分あるいは視野障害が進行している69例93眼を対象とした．ブリモニジン点眼液またはブナゾシン点眼液を無作為に追加投与し，1，2，3カ月後の眼圧について検討した．また，追加前に3剤併用されていた症例（4剤目としてブリモニジン点眼液またはブナゾシン点眼液を追加）をサブ解析した．両眼点眼追加した例はすべて左右同じ点眼を追加した．角膜屈折矯正手術，角膜疾患，ぶどう膜炎，6カ月以内に緑内障手術などの内眼手術の既往のある症例，心疾患，腎疾患，呼吸器疾患や副腎皮質ステロイド薬で治療中の症例は対象から除外した．点眼追加前，追加後1カ月後，2カ月，3カ月後に眼圧をGoldmann圧平式眼圧計で測定した．眼圧は午前中の外来診療における時間帯に同一検者が測定した．配合剤は2剤として分類した．点眼追加後1，2，3カ月後の眼圧下降率（％）はそれぞれ（追加前眼圧-追加1，2，3カ月後の眼圧）/追加前眼圧×100とした．本研究は厚生連高岡病院倫理委員会の承認を事前に受けた．解析方法はMedcalc®，version11.1.1.0を用いて投与前と投与1，2，3カ月後の眼圧の比較にはRepeatedANOVA，Post-hoctestとしてBonferroni法を用いた．ブリモニジン点眼群，ブナゾシン点眼群間の眼圧の比較には眼圧下降率を用いunpairedt-testで比較した．点眼前の眼圧値と追加3カ月目における眼圧下降率の相関関係をPearsonの相関係数によって検討した．追加前点眼数と追加3カ月目眼圧下降量をプロット表示した．危険率5％以下を有意な差ありとした．II結果全症例の内訳は，男性34例，女性33例，93眼であった．年齢は74.4±8.9（平均値±標準偏差）歳であった．病型は，原発開放隅角緑内障（広義）78眼，落屑緑内障10眼，続発緑内障5眼である．67例93眼中，6例9眼が脱落，理由は1例が痒みで中断（ブナナゾシン），3眼は経過観察中に緑内障手術施行で中断，5眼は点眼忘れで中断した．最終的に61例84眼を対象とした．対象の内訳はブリモニジン点眼群40眼（75.6±7.9歳，男性21眼，女性19眼，追加前点眼：1剤；9眼，2剤；15眼，3剤；16眼），ブナゾシン点眼群44眼（75.2±9.1歳，男性23眼，女性21眼，追加前点眼：1剤；17眼，2剤；6眼3剤；21眼）であった（表1）．年齢，性別に有意な差はなかった．全症例を対象にした比較において眼圧値はブリモニジン群では追加前14.7±3.5mmHg（平均値±標準偏差），1カ月後12.2±2.8mmHg，2カ月後12.5±2.9mmHg，3カ月後12.1±2.6mmHgで，追加前に比較して追加後はすべて有意に低下していた（p＜0.0001）（図1）．ブナゾシン群では追加前14.8±4.3mmHg，1カ月後14.2±4.1mmHg，2カ月後13.4±3.4mmHg，3カ月後13.4±3.8mmHgで，追加前に比較して2,3カ月で有意に低下していた（p＝0.24，0.0026，0.0013）（図2）．4剤目として点眼追加した場合，ブリモニジン群では追加前14.8±4.1mmHg，1カ月後12.7±3.4mmHg，2カ月後12.7±2.9mmHg，3カ月後12.3±2.9mmHgで，追加前に比較して1，3カ月で有意に低下していた（p＝0.0036，0.15，0.01）（図3）．ブナゾシン群では追加前15.5±5.2mmHg，1カ月後15.5±4.8mmHg，2カ月後14.3±3.5mmHg，3カ月後14.9±4.2mmHgで追加後に有意な低下はみられなかった（p＝1.0，0.16，1.0）（図4）．眼圧下降率によるブリモニジン追加群とブナゾシン追加群の比較では全症例では追加1カ月目にブリモニジン群がブナゾシン群より下降率が大きかった（p＝0.0003）（図5）．4剤目として点眼追加した場合でも，追加1カ月目にブリモニジン群がブナゾシン群より下降率が大きかった（p＝0.01）（図6）．追加前眼圧値と追加3カ月目における眼圧下降率の相関では，ブリモニジン，ブナゾシン群とも追加前眼圧値と眼圧下降率の間にはほぼ同等の相関関係が認められ（ブリモニジン：r＝0.4823，p＝0.0016，ブナゾシン群：r＝0.412，p＝0.0054），追加前眼圧が高いほど眼圧下降率も大きい傾向にあった（図7）．追加前点眼数と追加後眼圧下降量についてのプロット図からブリモニジン点眼で5例，ブナゾシン点眼で9例，とくに4剤併用において5例に追加後眼圧下降量が0mmHg未満の症例がみられた（図8）．副作用の内訳は，ブリモニジン点眼45例中霧視1例，点状表層角膜炎の悪化2例，ブナゾシン点眼48例中点状表層角膜炎の悪化1例，眼掻痒感1例であった．III考按ブリモニジン点眼は追加効果においてブナゾシン点眼より有意な眼圧下降率を示し，4剤目の追加としても有用であった．ブリモニジン点眼は追加効果として3カ月目まで平均1.3〜2.6mmHgまで下降し，4剤目の追加処方としても1，3カ月目で2.1〜2.5mmHgの有意な低下を維持した．一方ブナゾシン点眼も2，3カ月目まで0.6〜2.3mmHgまで有意に下降したが，4剤目としては有意な下降はみられなかった．わが国においてこれらの追加効果について直接比較した検討はない．ブリモニジンについての報告は単剤ではチモロールと比較したものとしてピークで6.7mmHg，トラフで4.3mmHg低下し，ピークではチモロールより下がっていたとされる3）．追加効果としては平均17.9％（4.26mmHg）の眼圧下降効果があり，追加前にラタノプロストを含む場合，15.5％から20.1％（3.63〜6.62mmHg）の眼圧低下効果があるとされ4,5），各種PGに対しては平均3mmHg前後の追加効果が得られたとされる6）．海外での4剤目としての報告では4.6mmHg（20％）7）や6.62mmHg（20.1％）下がった8）などの報告がある．経時的変化をみたものでは，1週目，1カ月，3カ月の順に15.2，12.6，12.7，12.8mmHgと有意に眼圧は下降し，今回の結果と同程度の下降値であった9）．また，治療前ベースライン眼圧が15mmHg以下の症例は，16mmHg以上の症例より眼圧下降効果は少なかったとあり追加前眼圧が高いと下降率が大きいという同様の結果であった．わが国で4剤目としてブリモニジンを追加した場合の報告に19.5mmHgから16.3mmHgへと下降したとあり10），眼圧下降値が本報告より大きいが，追加前眼圧が異なり単純に比較はできない．一方，ブナゾシンの報告では，単剤では2％ドルゾラミドと同等だが0.5％チモロールよりは劣るとされている11）．追加効果ではラタノプロストに併用した場合1.6〜2.8mmHg降下したとする報告12,13）や，チモロールに追加した場合2.8mmHg13）降下したとする報告などがある．わが国では1.3〜2.7mmHgの追加効果を認め，投与開始時眼圧値が高いほど眼圧変化値は大きかった14,15）などや眼薬数に反比例して眼圧下降率が減少する16）などがある．これらは本報告と傾向が一致する．4剤目としてブナゾシン点眼薬を追加した報告では，3.5mmHg15）下降したとするものがあり，本報告と比べ下降しているが，本報告では追加前点眼数と追加後眼圧下降量の関係からブナゾシン点眼は4剤目で下降率0％未満の症例が多くみられ，フル点眼においてブナゾシン点眼は追加による反応が少ないことが一因かと思われた．副作用ではブリモニジン点眼，ブナゾシン点眼ともアレルギー性結膜炎，充血，点状表層角膜炎などの報告がみられるが，今回はブナゾシン点眼1例のみ掻痒感で中断したが，全体的に軽度であり，どちらも安全に使用できると思われた3,16,17）．今回の報告では症例数が限られており，併用点眼薬の種類による眼圧下降効果の違いについては検討できなかった．また，緑内障病型による追加効果についても検討できなかった．また4剤目の追加として検討した場合，アドヒアランスの低下が問題となる場合があり18），今回の検討にも影響している可能性があると思われたが詳細な検討は行わなかった．以上，ブリモニジン点眼，ブナゾシン点眼は多剤併用において眼圧下降効果があり，追加点眼薬として検討する価値があると考えられた．さらにブリモニジン点眼は4剤目としての追加効果もあり，デタントールより優れている可能性があると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）TorisCB,CamrasCB,YablonskiME：Acuteversuschroniceffectsofbrimonidineonaqueoushumordynamicsinocularhypertensivepatients.AmJOphthalmoll28：8-14,19992）NishimuraK,KuwayamaY,MatsugiTetal：Selectivesuppressionbybunazosinofalpha-adrenergicagonistevokedelevationofintraocularpressureinsympathectomizedrabbiteyes.lnvestOphthalmolVisSci34：：1761-1766,19933）KatzLJ：Brimonidinetartrate0.2％twicedailyvstimolol0.5％twicedaily：1-yearresultsinglaucomapatients.BrimonidineStudyGroup.AmJOphthalmol127：20-26,19994）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetyofbrimonidineasadjunctivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinalarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20015）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20126）LeeDA,GornbeinJ,AbramsC：Theeffectivenessandsafetyofbrimonidineasmono,combination,orreplacementtherapyforpatientswithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension：aposthocanalysisofanopenlabelcommunitytrial.GlaucomaTrialStudyGroup.JOcularPharmacolTher6：3-18,20007）ThoeSchwartzenbergGW,BuysYM：Efficacyofbrimonidine0.2％asadjunctivetherapyforpatientswithglaucomainadequatelycontrolledwithotherwisemaximalmedicaltherapy.Ophthalmology106：1616-1620,19998）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetyofbrimonidineasadjunctivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinalarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20019）俣木直美，齋藤瞳，岩瀬愛子：ブリモニジン点眼液の追加による眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科31：1063-1066,201410）松浦一貴，寺坂祐樹，佐々木慎一：プロスタグランジン薬，bブロッカー，炭酸脱水酵素阻害剤の3剤併用でコントロール不十分な症例に対するブリモニジン点眼液の追加処方．あたらしい眼科31：1059-1062,201411）vanderValkR,WebersCA,SchoutenJSetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs：ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Ophthalmology112：1177-1185,200512）TsukamotoH,JianK,TakamatsuMetal：Additiveeffectofbunazosinonintraocularpressurewhentopicallyaddedtotreatmentwithlatanoprostinpatientswithglaucoma.JpnJOphthalmol47：526-528,200313）KobayashiH,KobayashiK,OkinamiS：Efficacyofbunazosinhydrochloride0.01％asadjunctivetherapyoflatanoprostortimolol.JGlaucoma13：73-80,200414）樋口直子，宮本悦代，神田佳子ほか：ブナゾシン塩酸塩点眼液（デタントール®0.01％点眼液）使用成績調査における安全性および有効性の検討．あたらしい眼科26：405-412,200915）花輪宏美，佐藤由紀，末野利治ほか：抗緑内障点眼薬多剤併用患者に対する塩酸ブナゾシン点眼薬の短期効果．あたらしい眼科22：525-528,200516）館野泰，柏木賢治：塩酸ブナゾシン点眼薬の併用眼圧下降効果．あたらしい眼科25：99-101,200817）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：塩酸ブナゾシン点眼の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科22：389-392,200518）DjafariF,LeskMR,HarasylnowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-243,2009表1対象症例の内容症例数年齢（歳）女性男性追加前点眼1剤追加前点眼2剤追加前点眼3剤ブリモニジン点眼40眼75.6±7.919眼21眼PG：6眼PG＋b-blocker：6眼PG＋b-blocker＋CAI：16眼b-blocker：2眼PG＋CAI：7眼CAI：1眼CAI＋b-blocker：2眼ブナゾシン点眼44眼75.2±9.121眼23眼PG：12眼PG＋b-blocker：1眼PG＋b-blocker＋CAI：21眼b-blocker：1眼PG＋CAI：4眼CAI：4眼CAI＋b-blocker：1眼平均値±標準偏差．PG：prostaglandin，CAI：carbonicanhydraseinhibitor.図1全症例を対象にブリモニジンを追加した場合の眼圧追加前に比較し追加後1，2，3カ月後で有意に低下していた．図2全症例を対象にブナゾシンを追加した場合の眼圧追加前に比較し追加後2，3カ月後で有意に低下していた．図34剤目としてブリモニジンを追加した場合の眼圧追加前に比較し追加後1，3カ月後で有意に低下していた．図44剤目としてブナゾシンを追加した場合の眼圧追加前に比較し追加後有意な眼圧低下はみられなかった．図5全症例を対象に追加した場合の眼圧下降率比較追加1カ月目に有意にブリモニジン群がブナゾシン群より下降率が大きかった．図64剤目として追加した場合の眼圧下降率比較追加1カ月目に有意にブリモニジン群がブナゾシン群より下降率が大きかった．図7追加前眼圧値と眼圧下降率の相関ブリモニジン，ブナゾシン群とも追加前眼圧値と眼圧下降率の間にはほぼ同等の相関関係が認められ，追加前眼圧が高いほど眼圧下降率も大きい傾向にあった．図8追加前点眼数と眼圧下降量についてのプロット図ブナゾシン群で追加後眼圧量が0mmHg未満の症例が多くみられた．〔別刷請求先〕中谷雄介：〒933-8555富山県高岡市永楽町5-10厚生連高岡病院眼科Reprintrequests：YusukeNakatani,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KoseirenTakaokaHospital,5-10Eirakucho,Takaoka,Toyama933-8555,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（111）735736あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016（112）（113）あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016737738あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016（114）（115）あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016739740あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016（116）