———————————————————————-Page1542あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（00）542（110）0910-1810/09/\100/頁/JCLS42回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科26（4）：542546，2009cはじめにブラウ症候群（Blausyndrome）は家族性全身性肉芽腫性炎症であり，主として眼・関節・皮膚に病変を認める．1985年にBlau1）らが報告したまれな疾患で，ぶどう膜炎による失明，関節炎による関節拘縮が高頻度でみられ，予後不良な疾患である．わが国での報告は数家系のみであり25），眼科領域からの臨床報告はさらにまれである2,5）．臨床病型は4歳以下で発症し，発疹・関節炎・ぶどう膜炎を3症状とする若年性サルコイドーシスと酷似しており，鑑別は家族集積の有無のみである3,4）．多くの症例で当初は若年性特発性関節炎（juvenileidiopathicarthritis：JIA）として経過観察されやすく，本疾患は潜在的には多いことが予想される．ブラウ症候群は常染色体優性遺伝で，16番染色体（16p21-q21）に責任遺伝子が存在し，2001年にNOD2（nucleotideoligomerizationdomain2）遺伝子変異が報告された6）．筆者らは，わが国で初めて，遺伝子検査にて確定診断に至ったブラウ症候群の一家系を報告した2）．難治性ぶどう膜炎とされるが，長期経過に関する詳細な治療報告はほとんどない．今〔別刷請求先〕太田浩一：〒399-0781塩尻市広丘郷原1780松本歯科大学眼科Reprintrequests：KouichiOhta,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,1780Gobara,Hirooka,Shiojiri399-0781,JAPANBlau症候群同胞例の長期経過太田浩一＊1,2黒川徹＊1今井弘毅＊1朱さゆり＊1菊池孝信＊3＊1信州大学医学部眼科学教室＊2松本歯科大学眼科＊3信州大学ヒト環境科学研究支援センターLong-TermFollow-upforSiblingswithBlauSyndromeKouichiOhta1,2）,ToruKurokawa1）,HirokiImai1）,SayuriShu1）andTakanobuKikuchi3）1）DepartmentofOphthalmolgy,ShinshuUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,MatsumotoDentalUniversity,3）DepartmentofInstrumentalAnalysisResearchCenterforHumanandEnvironmentalScience,ShinshuUniversityブラウ症候群（Blausyndrome）は発疹・関節炎・ぶどう膜炎を3主徴とする家族性全身性肉芽腫性疾患である．重症例では失明に至る．同胞例の長期経過につき報告する．症例1：10歳，男児．両眼に強い肉芽腫性ぶどう膜炎を認め，右眼はirisbombe，白内障により視力は右眼指数弁であった．右眼に白内障手術・周辺虹彩切除術および副腎皮質ステロイド薬（ステロイド）パルス療法，漸減投与を行った．6年に至る現在，右眼視力（0.9）であるが，プレドニゾロン（PSL）10mg/日を要している．症例2：12歳，女児．前房炎症および硝子体混濁が出現し，PSL40mg/日から漸減投与．経過中，両眼のirisbombeが生じ，虹彩切除術を行った．以降，視力は維持されているが，PSL15mg/日以上を必要としている．ブラウ症候群では強い肉芽腫性ぶどう膜炎が継続するため，長期的なステロイド投与が必要であった．Blausyndromeisararefamilialgranulomatoussystemicdiseasecharacterizedbyskinrash,arthritisanduveitis.Somepatientsbecomeblindinseverecases.Wereporttwosiblingswiththisdisease.Theproband,a10-year-oldmale,hadseverepan-uveitisbilaterallyandirisbombeandcataractintherighteye.Cataractsurgeryandperipheraliridectomywereperformedontheeye,andcorticosteroidpulsetherapywasadministered,followedbyoralprednisolone（PSL）.Thecorrectedvisualacuityoftherighteyeremainsat0.9after6years,althoughthepatientneedsPSL10mgdaily.Theproband’s12-year-oldsisteralsohadiritisandvitreousopacity.AlthoughoralPSL（startingat1mg/kgbodyweight）wasadministered,shelatersueredfromirisbombebilaterally.Peripheraliridectomywasperformed.Althoughhervisualacuitiesweremaintained,PSLover15mgdailyhasbeenrequired.Long-termadministrationoforalPSLwasrequiredforprolongedseveregranulomatousuveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（4）：542546,2009〕Keywords：ブラウ症候群，ステロイド，irisbombe，周辺虹彩切除術．Blausyndrome,corticosteroid,irisbombe,peripheraliridectomy.———————————————————————-Page2あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009543（111）回，6年にわたり，副腎皮質ステロイド薬（ステロイド）の全身投与を必要とした同胞例2）についてその後の経過を含めて報告する．I症例〔症例1〕10歳，男児．主訴：右眼痛および右眼視力低下．現病歴：6歳より，両眼の虹彩炎のため近医にて点眼治療を受けていた．母親は同時期より，手首の腫脹には気がついていた．2日前から主訴を自覚し，平成14年2月23日に近医を再診した．右眼眼圧上昇および虹彩炎の増悪がみられ，精査・加療目的に同年2月25日に信州大学医学部附属病院眼科に紹介．既往歴：上記以外は特になし．家族歴：父親；幼少期より関節変形．14歳で失明．46歳より歩行不能．母親；健康．初診時所見：初診時，視力は右眼指数弁（矯正不能），左眼0.6（矯正不能）．眼圧は右眼38mmHg，左眼20mmHg．両眼に毛様充血，角膜実質点状混濁，角膜後面沈着物を認めた．両眼に全周性の虹彩後癒着を認め，右眼は著明な角膜浮腫を伴う浅前房（irisbombe）（図1A）であった．右眼の隅角は閉塞していたが，左眼は広隅角で，3カ所にテント状の周辺虹彩前癒着を認めた．明らかな虹彩結節はみられなかった．左眼前房には3＋の炎症細胞を認めた（図1B）．右眼に白内障は認めたが，硝子体，眼底の詳細は不明であった．左眼は軽度の硝子体混濁，周辺部網膜に黄白色点状病変を認めた．全身所見：血液・生化学検査では異常なし．血清アンギオテンシン変換酵素（ACE）は正常範囲．胸部X線写真では肺門リンパ節腫脹なし．頬部，前腕に紅斑が認められた2）．手関節・足関節には軽度の腫脹を認め，手指関節は軽度の伸展障害も認めた2）．経過：リン酸ベタメタゾン（0.1％リンデロンRA），マレイン酸チモロール（0.5％リズモンRTG），塩酸ドルゾラミド（1％トルソプトR），ブナゾシン塩酸塩（0.01％デタントールR），ラタノプロスト（キサラタンR），アトロピン硫酸塩（アトロピンR点眼液1％），トロピカミド・塩酸フェニレフリン（ミAB1初診時の前眼部写真A：右眼．角膜浮腫，角膜実質点状混濁，irisbombe，白内障を認める．B：左眼．角膜後面沈着物および虹彩後癒着を認める．図2右眼の眼底スリット写真（倒像）（白内障術後）視神経乳頭発赤と黄白色網脈絡膜点状病変を認める．———————————————————————-Page3544あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（112）ドリンRP）の点眼およびアセタゾラミド（ダイアモックスR）内服を開始した．眼所見に著明な改善はみられないため，ぶどう膜炎の消炎を目的に，小児科にて，翌日よりステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン600mg/日を3日間）を開始した．炎症軽減は得られたが，右眼のirisbombeの改善は認められず，3月8日右眼超音波白内障手術＋眼内レンズ挿入術＋隅角癒着離術＋周辺虹彩切除術を施行．同日よりパルス療法を行い，以降はプレドニゾロン（PSL）25mg/日より漸減投与とした．炎症の改善がみられたため，さらに漸減（PSL2.55mg/日）したところ再燃し，術後4カ月間に2回の増量（25および30mg/日）を必要とした．以降はPSL1520mg/日の隔日内服として，平成17年からは1015mg/日の連日内服にて炎症は軽度になっている．6年の経過となる平成20年3月の時点での総投与量はPSL換算26,245mgとなった．なお，平成16年6月には右眼の後発白内障切開術を行い，現在まで右眼視力0.2（0.9×6.0D），左眼視力1.0（矯正不能）が維持されている．しかし，両眼眼圧が1540mmHgと変動しており，4剤の眼圧下降薬の点眼に加え，3040mmHgに至る場合にアセタゾラミドを一時的に使用している．右眼は後発白内障，左眼は虹彩後癒着により，十分な眼底の観察が困難だが，視神経乳頭の明らかな陥凹（図2）やGoldmann視野検査上の緑内障性暗点拡大はみられていない．眼圧上昇の原因としてステロイド緑内障も疑われたが，低濃度のステロイド点眼薬に変更後も眼圧下降を得られず，高濃度ステロイド点眼薬をつけても10mmHg台後半の眼圧のこともあり，不明である．初診から6年経過した現在の前眼部写真を示す（図3）．長期に及ぶステロイド薬の全身投与により，関節炎の増悪はなく，通常の学生生活を送っている．初期にみられた手関節の腫脹や発疹は消失している．なお，骨密度を含めたステロイド薬の副作用は小児科にて確認をしているが，明らかな副作用は認められない．経過中はステロイド薬内服による副作用の予防のため，フェモチジン（ガスターR），リセドロン酸ナトリウム（アクトネルR）〔初期はアルファカルシドール（アルファロールR）〕の内服を併用した．〔症例2〕12歳，女児（症例1の姉）．主訴：自覚症状なし．既往歴：なし．初診時所見：初診時（平成14年3月）視力は右眼1.5（矯正不能），左眼1.5（2.0×0.5D）．眼圧は右眼20mmHg，左眼18mmHg．両眼に軽度の睫毛内反症，びまん性表層角膜炎を認めた．両眼とも前房に炎症細胞は認めなかった．両眼とも広隅角で，左眼のみ，小さな周辺虹彩前癒着と虹彩後癒着を認めた．両眼とも水晶体は透明で，硝子体にわずかの細胞がみられた．右眼眼底周辺部に点状の網脈絡膜病変がみられた．全身所見：皮膚病変と関節病変を認めた2）．経過：活動性が乏しく，経過観察としていたが，平成14年10月に左眼の霧視を自覚し，受診．両眼視力は矯正1.2にて，左眼に角膜裏面沈着物と前房炎症2＋を認め，リン酸ACBD3症例1の現在の前眼部写真A：右眼．上方の虹彩切除部，眼内レンズ，後発白内障を認める．B：左眼．虹彩後癒着を認める．C：右眼．角膜実質点状混濁とわずかの角膜後面沈着物を認める．D：左眼．角膜実質点状混濁とわずかの角膜後面沈着物を認める．———————————————————————-Page4あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009545（113）ベタメタゾンナトリウム（リンデロンRA），トロピカミド・塩酸フェニレフリン（ミドリンRP），アトロピン硫酸塩（アトロピンR点眼液1％）点眼を開始した．しかし，反応が悪く，硝子体混濁が増悪したため，12月よりPSL40mg/日からの漸減投与を追加した．反応がよいことから，漸減したところ，再燃したため，PSL1520mg/日の隔日投与での維持とした．しばらく炎症は軽微であったが，平成16年3月に両眼の前房炎症が増悪したため，ステロイド点眼薬に加え，トロピカミド・塩酸フェニレフリン（ミドリンRP）を両眼に点眼していた．しかし，虹彩後癒着が進行し，左眼のirisbombeが生じた．3月26日に左眼に周辺虹彩切除術，さらには5月30日に右眼に周辺虹彩切除術を施行した．以降平成20年3月までの4年近くの間はPSL1020mg/日の連日内服として，増悪時に2530mg/日に増量（合計2回）し，消炎を目指した（総量；PSL換算20,130mg）．この間も前房炎症が残存，ときに増悪した．右眼視力0.5（1.5×1.25D（cyl0.5DAx160°），左眼視力0.4（1.2×1.75D）を保っていたが，平成19年10月より，左眼視力は0.4（0.7×1.75D）（0.9×1.75D）と若干低下した．原因として，全周性の虹彩後癒着にて小瞳孔かつ水晶体前面への炎症産物の沈着が疑われた（図4）．両眼の眼圧は1525mmHgと変動し，塩酸カルテオロール（2％ミケランR）の点眼を継続している．視神経乳頭所見およびGoldmann視野検査では明らかな緑内障性変化はみられていない．全身的には発疹および関節障害の進行はなく，ステロイド薬の長期内服による副作用は認めていない．経過中，症例1と同様のステロイド薬による副作用予防薬も投与した．平成20年3月進学のため，他院に紹介となった．なお，両症例とも皮膚生検にて肉芽腫性炎症所見を証明するとともに，末梢血からの遺伝子診断にてNOD2遺伝子変異（R334W）を確認し，父親の臨床経過と併せ，ブラウ症候群の確定診断に至った2）．II考按ブラウ症候群はぶどう膜炎・関節炎・皮膚炎を3主徴とする遺伝性の疾患であるが，わが国における眼科からの報告がきわめて少ない2,5）．臨床像が若年性サルコイドーシスと酷似しており，家族歴を聴取して遺伝の有無を確認しないと診断はつかないことが一因と考えられる．また，ぶどう膜炎も併発しうる若年性関節リウマチと診断されている症例も多く4），確定診断に至っていないだけで，日常診療のなかで本疾患に遭遇している可能性がある．本症例の臨床的な特徴となるぶどう膜炎・関節炎・皮膚炎であるが，進行性で，失明や関節拘縮に至る例がまれではない110）．Kurokawaらが検討したところ，既報告76例中，ぶどう膜炎症状が61％（46例），関節症状が91％（69例），皮膚症状が54％（41例）であった2）．若年性サルコイドーシスと併せた17例の検討では最初に皮膚病変，つぎに関節病変，最後に眼病変が出現することが多いとされている4）．本ACBD4症例2の現在の前眼部写真A：右眼．上方の虹彩切除部，全周性虹彩後癒着を認める．B：左眼．上方の虹彩切除部，全周性虹彩後癒着を認める．C：右眼．前房炎症は軽微．D：左眼．前房炎症は軽微も，水晶体前面への沈着物が著明．———————————————————————-Page5546あたらしい眼科Vol.26，No.4，2009（114）症例でもぶどう膜炎にて眼科を受診した際にはすでに皮膚症状・関節症状を認めていた．ぶどう膜炎に関しては虹彩毛様体炎，虹彩後癒着，網脈絡膜炎の記載が多く，汎ぶどう膜炎を呈する．白内障および緑内障が合併しやすく，失明原因は緑内障のことが多い．本2症例も同様に白内障および緑内障を合併した汎ぶどう膜炎を認めた．症例1では角膜実質に点状の混濁がみられ，本疾患の特徴である可能性があり，今後の症例の蓄積に期待したい．病理学的には肉芽腫性炎症を呈し，本症例でも皮膚病変からは非乾酪性肉芽腫病変が証明された2）．なお，症例1および症例2の虹彩切除術で得られた虹彩組織には明らかな巨細胞や類上皮細胞はみられなかった．病理学的には同様の肉芽腫性病変を呈するサルコイドーシス（成人）とは異なり，本疾患は進行性で予後が不良である．その理由の一つにCARD15（caspase-activatingandrecruitmentdomain15）/NOD2（nucleotide-bindingoligomerizationdomain2）遺伝子異常が考えられる．ブラウ症候群にみられるR334Wなどの遺伝子変異はNOD領域の異常で，リガンド非依存性にNF-kB活性を増強させる3,4）．関連して，強い肉芽腫性炎症が生ずると推測されるが，詳細なメカニズムはまだ明らかにはなっていない．文献的にもステロイドの局所治療で改善をみない場合にステロイドの全身投与が行われている3,4,7,8）．本症例では小児であり，ステロイドの全身投与から早期に離脱させるために，消炎傾向があった時点で，漸減・中止とした．しかし，再燃をきたし，PSL10mg/日の長期投与に至った．症例2ではさらに，ときに2530mg/日への増量が必要であった．ステロイドの無効例でのメトトレキサートの有効性9），およびメトトレキサート抵抗性の2症例における抗TNF（腫瘍壊死因子）-a抗体治療の有効性10）などが報告されている．特に後者の有用性は高いと考えられるが，小児への長期投与の安全性が不明であり，医療費負担の問題もあり，現時点では導入していない．今後は選択肢として検討予定である．もう一つの問題は緑内障である．両症例ともirisbombeをきたしたことはブラウ症候群の強いぶどう膜炎を裏づけている．症例1では初診時より，症例2では炎症の増悪時より，散瞳薬の点眼を使用していたにもかかわらず，虹彩後癒着が進行した．これまで報告された失明例の多くは緑内障とされており，irisbombeに対する加療がうまくいっていなかった可能性がある．両症例に対し，速やかに周辺虹彩切除術を行ったことで，既報のような緑内障による失明が避けられたと考えられる．しかし，症例1ではときどき眼圧が上昇し，4剤の眼圧下降薬を必要としている．現在は明らかな視野障害に至っておらず，濾過胞感染のリスクや日常生活に制限が加わる線維柱帯切除術を施行していないが，将来的には必要となる可能性が高い．なお，ぶどう膜炎のコントロールのために長期にわたり，投与しているステロイド薬は関節病変にも好影響を与えている．両症例とも初診時に認められた手関節の腫脹は消失し，明らかな関節拘縮はなく，学校生活における運動も行えている．成長期に大量のステロイド薬の全身投与を必要としたが，骨粗鬆症など重篤な全身性の副作用は生じなかったことが幸いである．難治性ぶどう膜炎を呈するブラウ症候群同胞例の長期経過を報告した．続発緑内障を伴う強い肉芽腫性ぶどう膜炎が続くことが確認された．抗炎症のため，PSL1015mg/日のステロイド薬の全身投与が6年にわたって必要であった．外科的治療を含めた緑内障の治療も必要であった．小児において難治性の肉芽腫性ぶどう膜炎を診たら本疾患を鑑別にあげ，関節症状・皮膚症状に加え，家族歴を聴取することが診断には不可欠と考えられた．長期的にステロイド薬を全身投与する必要があることを十分理解のうえ，治療にあたる必要がある．文献1）BlauEB：Familialgranulomatousarthritis,iritis,andrash.JPediatr107：689-693,19852）KurokawaT,KikuchiT,OhtaTetal：Ocularmanifesta-tionsinBlausyndromeassociatedwithaCARD15/Nod2mutation.Ophthalmology110：2040-2044,20033）金澤伸雄：若年性サルコイドーシスとNOD2遺伝子変異．日小皮会誌25：47-51,20064）岡藤郁夫，西小森隆太：小児医学最近の進歩．若年性サルコイドーシスの臨床像と遺伝子解析．小児科48：45-51,20075）小豆澤宏明，壽順久，室田浩之ほか：Blausyndromeの母子例．日皮会誌115：2272-2275,20056）Miceli-RichardC,LesageS,RybojadMetal：CARD15mutationsinBlausyndrome.NatGenet29：19-20,20017）PastoresGM,MichelsVV,SticklerGBetal：Autosomaldominantgranulomatousarthritis,uveitis,skinrash,andsynovialcysts.JPediatr117：403-408,19908）ScerriL,CookLJ,JenkinsEAetal：Familialjuvenilesys-temicgranulomatosis（Blau’ssyndrome）.ClinExpDerma-tol21：445-448,19969）LatkanyPA,JabsDA,SmithJRetal：Multifocalchoroidi-tisinpatientswithfamilialjuvenilesystemicgranulomato-sis.AmJOphthalmol134：897-904,200210）MilmanN,AndersenCB,vanOvereemHansenTetal：FavourableeectofTNF-alphainhibitor（iniximab）onBlausyndromeinmonozygotictwinsadenovoCARD15mutations.APMIS114：912-919,2006