《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：899.902，2014cブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果山本智恵子＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EffectofBrimonidineAdditiontoProstaglandinAnalogsChiekoYamamoto1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬のプロスタグランジン（PG）関連点眼薬への追加投与による眼圧下降効果と安全性を検討する．対象および方法：PG関連点眼薬を単剤使用中で眼圧下降効果が不十分なためにブリモニジン点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障24例24眼を対象とした．ブリモニジン点眼薬を追加投与し，投与3カ月後までの眼圧，血圧，脈拍数を投与前と比較した．副作用を調査した．結果：眼圧は投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて投与1カ月後（15.4±2.9mmHg），3カ月後（16.0±3.3mmHg）に有意に下降した．血圧と脈拍数は投与前後で変化はなかった．副作用は5例（20.8％）で出現し，そのうち2例（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感）が投与中止となった．結論：ブリモニジン点眼薬をPG関連点眼薬に追加投与した際に眼圧は3カ月間にわたり下降し，安全性もほぼ良好であった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofaddingbrimonidineeyedropstoprostaglandinanalogs.Subjectsandmethods：In24cases（24eyes）ofopen-angleglaucomawhowereusingprostaglandinanalogs,butwhoseintraocularpressure（IOP）decreasewasinsufficient,brimonidinewasadditionallyadministered.Intraocularpressure,bloodpressureandpulserateforupto3monthsofbrimonidineadministrationwerecomparedwithpre-administrationlevels.Adversereactionswereinvestigated.Results：IOPat1month（15.4±2.9mmHg）and3months（16.0±3.3mmHg）afteradministrationdecreasedsignificantlyfrompre-administrationlevel（18.0±2.7mmHg）.Therewasnodifferenceinbloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafteradministration.Adversereactionsappearedin5cases（20.8％）；ofthe5,2（bloodpressurereduced＋bradycardia；headache＋feelingofstimulation）werediscontinued.Conclusion：Withbrimonidineadministeredinadditiontoprostaglandinanalogs,IOPdecreasedandsafetywasalmostsatisfactoryfor3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：899.902,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼薬，プロスタグランジン関連点眼薬，追加投与，眼圧，安全性．brimonidineeyedrops,prostaglandinanalogs,additionaladministration,intraocularpressure,safety.はじめにブリモニジン酒石酸塩点眼薬（以下，ブリモニジン点眼薬）は，交感神経のa2受容体アゴニストで，眼圧下降機序として房水産生抑制とぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進の両者を併せ持っている．わが国で使用可能な従来からの抗緑内障点眼薬とは眼圧下降の機序が異なり，そのため従来からある抗緑内障点眼薬との併用効果が期待されている．プロスタグランジン関連点眼薬はその強力な眼圧下降作用，全身性の副作用が少ないこと，1日1回点眼の利便性により近年緑内障治療の第一選択薬となっている1）．プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性に関しては多数の報告がある2.10）．海外でのブリモニジン点眼薬は当初は0.2％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムが使用されていた．その後0.15％製剤，さらに0.1％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムではなくPuriteR（亜塩素酸ナトリウム）が使用されるようになり，わが国ではこの製剤が2012年から使用可能となった．そのためプロスタグランジン関連点眼薬への〔別刷請求先〕山本智恵子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：ChiekoYamamoto,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（125）899 0.1％ブリモニジン点眼薬（PuriteR含有）の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性の報告は少ない2.5）．今回，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障に，0.1％ブリモニジン点眼薬を3カ月間追加投与した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2012年5月.2013年6月に井上眼科病院に通院中で，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中に眼圧下降が不十分なためにブリモニジン点眼薬が追加投与された原発開放隅角緑内障（広義）24例24眼（男性6例6眼，女性18例18眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は65.9±8.7歳（平均±標準偏差，52.82歳）であった．使用していたプロスタグランジン関連点眼薬はラタノプロスト点眼薬13例，トラボプロスト点眼薬5例，ビマトプロスト点眼薬4例，タフルプロスト点眼薬2例であった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）19例，正常眼圧緑内障5例であった．ブリモニジン点眼薬投与前のHumphrey視野のmeandevia-tion（MD）値は.6.4±4.5dB（.17.82.0.71dB）であった．ブリモニジン点眼薬投与前の眼圧は18.0±2.7mmHg（13.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．プロスタグランジン関連点眼薬（1日1回夜点眼）はそのまま継続として，0.1％ブリモニジン点眼薬（1日2回朝夜点眼）を追加投与した．ブリモニジン点眼薬の投与前，投与1，25.03カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定した．投与前と投与1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．投与1，3カ月後を投与前と比較した眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．投与前と投与1，3カ月後に血圧（収縮期血圧，拡張期血圧）と脈拍数を自動血圧計（エルクエスト社，電子非観血式血圧計UDEXsuperTYPE）で測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．来院時毎に副作用を調査した．投与後3カ月以内に通院が中断した症例，ブリモニジン点眼薬が投与中止になった症例，他の薬剤が追加になった症例，手術が施行された症例は眼圧の解析からは除外した．統計学的有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は15.4±2.9mmHg，3カ月後は16.0±3.3mmHgで，投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001，図1）．眼圧下降幅はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は2.6±2.4mmHg，3カ月後は2.1±2.2mmHgで同等だった（p＝0.1089）．眼圧下降率はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は14.2±11.9％，3カ月後は11.8±11.4％で同等だった（p＝0.1208）．収縮期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は129.7±26.1mmHg，3カ月後は128.6±24.4mmHgで，投与前（130.6±21.9mmHg）と同等だった（p＝0.7907，図2）．拡12.8mmHg，3カ月後は73.0±11.7mmHgで，投与前（72.815.0±11.8mmHg）と同等だった（p＝0.7515）．脈拍数はブリモ10.0ニジン点眼薬投与1カ月後は74.5±10.5回/分，3カ月後は5.075.7±10.1回/分で，投与前（72.3±8.6回/分）と同等だった0.0＊＊投与前投与1カ月後投与3カ月後（p＝0.2620）．図1ブリモニジン点眼薬追加投与前後の眼圧ブリモニジン点眼薬投与3カ月以内に5例（20.8％）で副眼圧（mmHg）張期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は73.3±20.0＊p<0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．作用が出現した（表1）．その内訳は，ブリモニジン点眼薬投与1カ月後に血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感，結膜蒼白が各140.01例，投与3カ月後に傾眠，傾眠＋結膜充血が各1例であっNS収縮期血圧脈拍数拡張期血圧100.080.060.0眼圧（mmHg）120.0100.080.060.040.020.0脈拍数（回/min）表1ブリモニジン点眼薬追加投与後の副作用副作用発症時期転帰経過血圧低下・徐脈投与1カ月後中止消失0.0頭痛・刺激感投与1カ月後中止消失0.0投与前投与1カ月後投与3カ月後図2ブリモニジン点眼薬追加投与前後の血圧と脈拍数結膜蒼白投与1カ月後継続軽快傾眠投与3カ月後継続軽快NS：有意差なし，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．傾眠・結膜充血投与3カ月後継続軽快900あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（126） た．そのうち2例（8.3％）（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感の各1例）でブリモニジン点眼薬が投与中止となり，中止後に症状は消失した．他の3例も経過観察していたが症状は軽快した．III考按プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与の眼圧下降効果については，多数の報告がある2.10）．海外において当初発売されていた0.2％および0.15％ブリモニジン点眼薬では，眼圧下降幅は2.0.5.1mmHg，眼圧下降率は9.23％であった6.10）．わが国においては0.15％と0.1％ブリモニジン点眼薬が導入の際に検討されたが，眼圧下降効果や副作用発現頻度から0.1％ブリモニジン点眼薬が発売となった11）．0.1％ブリモニジン点眼薬追加投与では，眼圧下降幅は2.2.3.3mmHg，眼圧下降率は14.3.17.7％と報告されている2.5）．新家らは4週間追加投与2）で眼圧下降幅は2.9±1.8mmHg，眼圧下降率は15.2％，52週間追加投与3）で眼圧下降幅は2.7±1.7mmHg，眼圧下降率は14.3±8.5％と報告した．林らは4週間の追加投与で眼圧下降幅は2.2mmHg，眼圧下降率は17.7％と報告した4）．Dayらはラタノプロスト点眼薬への3カ月間追加投与で眼圧下降幅は3.3±2.82mmHg，眼圧下降率は16.8％と報告した5）．今回の3カ月間追加投与の眼圧下降幅は2.1.2.6mmHg，眼圧下降率は11.8.14.2％で，過去の報告2.5）とほぼ同等かやや低値を示した．その理由として追加投与前の眼圧が今回（18.0±2.7mmHg）が過去の報告（12.4±3.4mmHg4），18.7±2.0mmHg3），19.1±1.4mmHg2），19.6±2.94mmHg5））に比べてやや低値だったためと考えられる．0.1％ブリモニジン点眼薬の副作用発現頻度は19.4％2），20％5），52.5％3）と報告されており，今回の20.8％はこれらの報告2,3,5）と同等だった．副作用として過去の報告ではアレルギー性結膜炎が比較的高頻度（0.23.7％）に報告されている2.5）が，今回は出現しなかった．アレルギー性結膜炎は長期投与により発現傾向が高くなると考えられている3）．今回副作用として出現した血圧低下，徐脈，頭痛，刺激感，結膜充血，傾眠，結膜蒼白は過去の報告2.12）と同様だった．血圧については新家ら2,3）は収縮期血圧および拡張期血圧が有意に低下した，林ら4）は収縮期血圧が有意に低下したと報告したが，今回は収縮期血圧，拡張期血圧ともに投与前後で変化はなかった．しかし副作用として血圧低下が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．脈拍数は，新家らは追加投与2週間後に有意に低下した2）と，しかし林ら4）と新家ら3）の52週間追加投与では投与前後に変化はなく，今回も同様に変化はなかった．しかし副作用として徐脈が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．結論として，ブリモニジン点眼薬は原発開放隅角緑内障に（127）対して，プロスタグランジン関連点眼薬に追加投与した際に3カ月間にわたり強力な眼圧下降作用を示し，安全性においても重大な副作用を認めなかった．正常眼圧緑内障を対象とした長期試験においてブリモニジン点眼薬はチモロール点眼薬よりも視野障害の進行を有意に抑制したとの報告12）もあり，ブリモニジン点眼薬には神経保護作用も期待されている．しかし今回は投与期間が3カ月間と短期間だったので，今後は長期的な投与により眼圧だけでなく視野障害維持効果を検討する必要がある．ブリモニジン点眼薬はプロスタグランジン関連点眼薬に次ぐ緑内障治療薬の第二選択薬として短期的には期待できる薬剤である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）vanderValkR,WebersCA,JanSAetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs.Ophthalmology112：1177-1185,20052）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20123）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障症または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20124）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,20135）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20086）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetybrimonidineasadjuncivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinlarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20017）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20098）KonstasAGP,KarabatsasCH,LallosFNetal：24-hourintraocularpressureswithbrimonidinepuriteversusdorzolamideaddedtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucomasubjests.Ophthalmology112：603-608,20059）MundorfT,NoeckerRJ,EarlM：Ocularhypotensiveefficacyofbrimonidine0.15％asadjunctivetherapywithlatanoprost0.005％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTher24：302-309,200710）ReisR,QueirozCF,SantosLCetal：Arandomized,investigator-masked,4-weekstudycomparingtimololmaleate0.5％,brinzolamide1％,andbrimonidinetartrateあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014901 0.2％asadjunctivetherapiestotravoprost0.004％in12）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-Presadultswithprimaryopen-angleglaucomaorocularsureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrihypertension.ClinTher28：552-559,2006monidineversustimololinpreservingvisualfieldfunc11）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液tion：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentの原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的Study.AmJOphthalmol151：671-681,2011試験．あたらしい眼科29：1303-1311,2012＊＊＊902あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（128）