《第32回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科39（7）：974.977，2022cブリンゾラミドとブリモニジン併用点眼からブリモニジン・ブリンゾラミド配合剤への切替え効果の検討丸山悠子＊1,2池田陽子＊2,3吉井健悟＊4森和彦＊2,3上野盛夫＊2木下茂＊5外園千恵＊2＊1京都第二赤十字病院眼科＊2京都府立医科大学眼科学教室＊3御池眼科池田クリニック＊4京都府立医科大学生命基礎数理学＊5京都府立医科大学感覚器未来医療学CComparisonoftheIntraocularPressureLoweringE.cacyandSafetyofBrinzolamide/BrimonidineFixed-DoseCombinationversusConcomitantUseofBrinzolamideandBrimonidineYukoMaruyama1,2）,YokoIkeda2,3）,KengoYoshii4）,KazuhikoMori2,3）,MorioUeno2）,ShigeruKinoshita5）andChieSotozono2）1）DepartmentofOphthalmology,JapaneseRedCrossKyotoDainiHospital,2）CUniversityofMedicine,3）Oike-IkedaEyeClinic,4）CDepartmentofOphthalmology,KyotoPrefecturalDepartmentofMathematicsandStatisticsinMedicalSciences,KyotoPrefecturalUniversityofMedicine,5）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineC1％ブリンゾラミド（BZM）とC0.1％ブリモニジン酒石酸塩（BMD）のC2剤併用からC0.1％ブリモニジン酒石酸/1％ブリンゾラミド配合剤（BBFC）点眼への切替え症例で眼圧下降効果と安全性の比較検討を行った．BBFC発売（2020年C6月）から半年間に御池眼科池田クリニック通院中の多剤併用患者でCBZM，BMDのC2剤をCBBFCに切替え後C3カ月以上経過観察できたC53例C53眼を対象とし，切替え前，1，3，6カ月後の眼圧，脈拍，血圧を比較した．点眼中止例はその理由を調べ，統計的検討はCDunnett検定を用いた．切替え前の点眼数はC4.4±1.2剤で，眼圧，脈拍，血圧すべてにおいて，切替え後1，3，6カ月のすべての時期で切替え前と比較して有意差を認めなかった．中止症例は，手術による中止C1例と眼掻痒感が原因による中止C1例であった．BZM，BMD点眼併用からCBBFC点眼への切替えでは眼圧下降効果は同等であり，中止となった症例はC2例であった．CThisCstudyCinvolvedC53CeyesCofC53CglaucomaCpatientsCusingCmultipleCanti-glaucomaCeye-dropsCwhoCswitchedCfromconcomitantuseof1％Cbrinzolamide（BZM）and0.1％Cbrimonidine（BMD）toBZM/BMD.xed-dosecombina-tion（BBFC）andcouldbeobservedformorethan3monthsatOike-IkedaEyeClinicfromJune2020toJanuary2021.Intraocularpressure（IOP）,heartrate（HR）,andbloodpressure（BP）betweenatbeforeswitchingtoBBFC（pre-BBFC）andat1-,3-,and6-monthsafterswitchingtoBBFCinstillation（post-BBFC）wascomparedandthereasonforBBFCdiscontinuationwasinvestigated.Atall3post-BBFCtime-points,nosigni.cantdi.erenceinIOP,HR,CandCBPCwasCfoundCcomparedCwithCthatCatCpre-BBFC.CInC2Ccases,CBBFCCinstillationCwasCdiscontinuedCdueCtoCpainfulCitchinessCandCrequiredCsurgery.COurC.ndingsCrevealedCthatCalthoughCBBFCCdiscontinuationCoccurredCinC2Ccases,therewasnodi.erenceinsafetyande.cacybetweenBBFCandconcomitantuseofBZMandBMD.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）39（7）：974.977,C2022〕Keywords：ブリモニジン酒石酸塩/ブリンゾラミド配合剤点眼，ブリンゾラミドとブリモニジンの併用使用，緑内障．brinzolamide/brimonidine.xed-dosecombination,concomitantuseofbrinzolamideandbrimonidine,glaucoma.C〔別刷請求先〕丸山悠子：〒602-8026京都市上京区釜座通丸太町上ル春帯町C355-5京都第二赤十字病院眼科Reprintrequests：YukoMaruyma,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,JapaneseRedCrossKyotoDainiHospital,355-5Haruobi-cho,Kamanza-dori,Kamigyo-ku,Kyoto602-8026,JAPANC974（120）はじめに緑内障は慢性進行性の疾患であり，眼圧下降による治療が唯一エビデンスのある治療方法となっている1）．緑内障診療ガイドライン上は，点眼薬による治療は単剤から開始し，治療による眼圧下降効果や視野障害の進行抑制効果が乏しい場合には，点眼薬追加による多剤併用や配合剤の使用を行うこととなっている1）．わが国では，配合剤点眼は近年までプロスタグランジン製剤/b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬/b遮断薬の組み合わせのみが処方可能となっていた．2019年C12月にCa2作動薬/b遮断薬の配合点眼薬が上市され，配合剤の選択肢が増えた．しかし，すべての配合剤にCb遮断薬が使用されており，喘息や不整脈などを有する患者では配合剤を使用できなかった．2020年C6月にC0.1％ブリモニジン酒石酸塩（以下，BMD）とC1％ブリンゾラミド（以下，BZM）の配合剤である「ブリモニジン・ブリンゾラミド配合点眼液（bri-monidin/brinzolamide.xeddosecombination：BBFC）」（アラミド，千寿製薬）が上市され，わが国で初めて炭酸脱水酵素阻害薬/a2作動薬というCb遮断薬を含まない配合点眼薬が処方可能となった．これによりCb遮断薬を使用できない患者でも配合点眼薬を使用することが可能となり，多剤併用のために生じる副作用による角膜障害のリスクやコンプライアンスの低下の改善が見込めることとなった．BBFCは広義の原発開放隅角緑内障患者や高眼圧症患者においてCBZM単剤，もしくはCBMD単剤からの切替えにより，有意に眼圧が下降することが報告され2.4），BZM単剤からCBMD点眼を追加する際に，BZM単剤＋BMD単剤の併用またはCBBFCに切替えたところ，両群では眼圧下降に有意差がなかったことも報告されている2）．BZM単剤＋BMD単剤をCBBFCへと切替えて，眼圧に有意差がないことが海外からはすでに報告がされているが5），海外で発売されているCBMDはC0.2％と濃度が異なり，人種差も考えられる．わが国で発売されている0.1％CBMDを使用したCBZM単剤＋BMD単剤からのCBBFCへの切替えの報告は知りうる限りない．そこで，今回日本国内患者を対象として，1％CBZM，0.1％CBMDのC2剤併用からCBBFC点眼への切替え症例で眼圧下降効果と安全性の比較検討を行った．CI対象および方法本研究は，診療録から調査した後ろ向き研究である．ヘルシンキ宣言に従い，京都府立医科大学倫理委員会で承認を得て実施された．対象はCBBFC処方が開始されたC2020年C6月.2021年C1月に御池眼科池田クリニック通院中の多剤緑内障点眼併用患者のうち，BZMとCBMDのC2剤をCBBFCに切替え，3カ月以上経過観察ができた患者を診療録より抽出した．切替え前と比較して，切替え1，3，6カ月後の眼圧，脈拍，血圧の検討を行った．血圧に関しては収縮期血圧，拡張期血圧についてそれぞれ検討を行った．眼圧に関しては，切替えC3，6カ月後の眼圧変化について，切替え前眼圧よりC20％以上の眼圧上昇を認めたものを眼圧上昇群（切替え後眼圧─切替え前眼圧）/切替え前眼圧×100＝XとしてCX≧20％），切替え前眼圧よりC20％以上の眼圧下降を認めたものを眼圧下降群（X≦.20％），切替え前眼圧のC20％以内の眼圧の変化であったものを眼圧不変群（.20％＜X＜20％）として，それぞれ割合を調べた．また，切替え後にCBBFCの点眼が中止となった症例については，中止となった理由を調べた．両眼が対象となった場合は右眼データを用いた．なお中止症例については，点眼が継続できた期間の眼圧，脈拍，血圧のデータに関しては解析対象とした．経時変化の統計学的解析は，切り替え前の値を基準としたDunnett検定を行った．統計解析にはCTheRversion4.0.3（RCFoundationCforCStatisticalComputing社）を用い，統計的有意水準はC5％とした．データの表示は平均±標準偏差とした．CII結果対象となった緑内障患者はC53例C53眼で，男性C30例，女性C23例，平均年齢はC70.1±12.9歳であった（表1）．緑内障病型としては正常眼圧緑内障が最多であった（表1）．切替え前の緑内障治療薬の成分数はC4.4±1.2剤であった．切替え前眼圧はC12.0±2.3CmmHg，1，3，6カ月後の眼圧はC13.0±3.2，12.3±2.3，13.1±2.5mmHgであり，すべての時点において切替え前後で有意差を認めなかった（p＝0.493，p＝0.915，p＝0.189，図1）．切替えC3，6カ月後の眼圧変化についてみたところ，眼圧不変群が切替えC3カ月後，6カ月後ともに最多となりC70％を超えていた（表2）．脈拍に関しては，切替え前脈拍はC76.2±11.8Cbpm，1，3，6カ月後はそれぞれC69.1±9.8，73.9±13.0，78.1±8.9Cbpmであり，すべての時点において切替え前後で有意差を認めなかった．（p＝0.361，p＝0.782，p＝0.922，図2）血圧に関しては，切替え前収縮期血圧，拡張期血圧はC122.5±19.9，68.7±16.1CmmHg，1カ月後の収縮期血圧，拡張期血圧はC118.4±13.6，63.7±9.5CmmHg，3カ月後の収縮期血圧，拡張期血圧はC127.3±19.0，69.2±14.3CmmHg，6カ月後の収縮期血圧，拡張期血圧はそれぞれC117.5±11.9，C67.3±14.6CmmHgであり，すべての時点において切替え前後で収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意差を認めなかった（収縮期血圧Cp＝0.924，p＝0.596，p＝0.740図3a，拡張期血圧Cp＝0.782，p＝0.999，p＝0.982図3b）．BBFC切替え後に中止となった症例はC2例であり，1例は手術加療に伴いC6カ月後に中止した症例であり，1例は眼.年齢（歳）表1患者背景p＝0.189p＝0.91570.1±12.9歳20性別（男性：女性）30：23解析眼（右眼：左眼）45：8緑内障病型［n（％）］正常眼圧緑内障27眼（C50.9％）原発開放隅角緑内障13眼（C24.5％）続発緑内障（落屑緑内障を除く）5眼（C9.4％）落屑緑内障4眼（C7.6％）その他4眼（7.6％）n＝症例数．表2切替え3，6カ月後の眼圧変化の割合眼圧変化（n（％））3カ月後6カ月後眼圧上昇群（X≧20％）9眼（17.0％）4眼（16.7％）眼圧不変群（C.20％＜X＜20％）39眼（73.6％）20眼（83.3％）眼圧下降群（X≦C.20％）5眼（9.4％）0眼（0％）n＝症例数．X＝（切替え後眼圧C.切替え前眼圧）/切替え前眼圧C×100C01M3M6Mn＝53115324図1眼圧の比較切替え前と切替え1，3，6カ月後のすべての時点において切替え前後で有意差を認めなかった．グラフは平均±標準偏差を示す．Cp＝0.922眼圧（mmHg）15105p＝0.782p＝0.740a100p＝0.596p＝0.92401M3M6Mn＝37632150pre1M3M6Mn＝3763215図2脈拍の比較切替え前と切替え1，3，6カ月後のすべての時点において切替え前後で有意差を認めなかった．グラフは平20015010050収縮期血圧（mmHg）脈拍（bpm）50bp＝0.982均±標準偏差を示す．p＝0.999100拡張期血圧（mmHg）5001M3M6Mn＝3763215図3血圧の比較a：収縮期血圧の比較．Cb：拡張期血圧の比較．切替え前と切替痒感が原因でC3カ月後に中止となった症例であった．CIII考按海外で発売されているCBBFCに関してはCBMDがC0.2％のみの検討であり4.9），0.1％CBMDを使用したCBBFCでの使用報告は知る限り国内治験の報告のみである2,3）．実際にBBFCを使用する場面として，多剤併用の場合にCBZM単剤＋BMD単剤をCBBFCへと切替えて使用することも十分に想定される状況である．しかし，現時点ではそういった切替えの報告はわが国では見受けられないこともあり，今回，緑内え1，3，6カ月後のすべての時点において切替え前後で有意差を障点眼を多剤併用中の患者において，BZM単剤＋BMD単認めなかった．グラフは平均±標準偏差を示す．剤のC2剤併用をCBBFCへと切替えた際の眼圧変化と副作用について調べた．眼圧変化に関しては，切替え後C6カ月まで有意差を認めず，BMDとCBZMの併用治療から配合剤C1剤へと変更しても同等の治療効果が得られることがわかった．これは，海外でのC0.2％CBMDを用いた使用経験にはなるが，同様の結果が報告されており5），配合剤でも遜色ない眼圧下降効果が得られるとわかった．また，循環器系の有害事象に関して，血圧，脈拍といった全身状態への影響は配合剤への切替え後も変化を認めず，安全に使用できると考えられた．今回はCBBFCへの切替えにより，中止となった症例はC2例のみであり，手術のため中止になった症例と，眼掻痒感が原因による中止症例であった．BMD点眼の副作用として眼掻痒感10）はすでに報告されており，今回の中止症例でもBMD点眼をC6年と長期間継続していたことから，BMDの長期曝露による可能性も考えられるが，一方でCBBFCへ切替えたことで，基剤は同じだが添加物などの違いにより眼掻痒感が生じた可能性も否定はできない．ただし，現時点では症例数がC53例と少ないため，有害事象については今後症例数を増やして検討していく必要がある．配合剤の使用に関しては，薬剤数や点眼回数を減らすことができることから，アドヒアランスの向上が期待できる11）．今回は眼表面については，後ろ向きの研究のため検討していないが，緑内障治療薬点眼の多剤併用により角膜上皮障害をきたしている患者においては，防腐剤への曝露の軽減などにより角膜障害の軽減が期待される12）ことが報告されており，今後は角膜の状態についても評価を行っていく必要がある．以上よりCBBFCはC2剤併用からの切替えとして点眼数の軽減につながり，安全に使用でき，有用性の高い配合点眼薬であると考えられる．文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第C4版．日眼会誌122：5-53,C20182）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第III相臨床試験C.ブリンゾラミドとの比較試験．あたらしい眼科37：1299-1308,C20203）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第CIII相臨床試験C.ブリモニジンとの比較試験．あたらしい眼科37：1289-1298,C20204）RealiniCT,CNguyenCQH,CKatzCGCetal：Fixed-combinationCbrinzolamide1％/brimonidine0.2％CvsmonotherapywithbrinzolamideCorCbrimonidineCinCpatientsCwithCopen-angleCglaucomaCorCocularhypertension：resultsCofCaCpooledCanalysisoftwophase3studies.Eye（Lond）C27：841-847,C20135）JinCSW,CLeeSM：TheCe.cacyCandCsafetyCofCtheC.xedCcombinationofbrinzolamide1％Candbrimonidine0.2％CinnormalCtensionglaucoma：AnC18-monthCretrospeciveCstudy.JOculPharmacolTherC34：274-279,C20186）KatzCG,CDubinerCH,CSamplesCJCetal：Three-monthCran-domizedCtrialCofC.xed-combinationCbrinzolamide,1％,andbrimonidine,0.2％.JAMAOphthalmolC131：724-730,C20137）Gandol.CSA,CLimCJ,CSanseauCACCetal：RandomizedCtrialCofbrinzolamide/brimonidineversusbrinzolamideplusbri-monidineforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTherC31：1213-1227,C20148）NguyenCQH,CMcMenemyCMG,CRealiniCTCetal：PhaseC3Crandomized3-monthtrialwithanongoing3-monthsafe-tyCextensionCofC.xed-combinationCbrinzolamide1％/bri-monidine0.2％.JCOculCPharmacolCTherC29：290-297,C20139）WangN,LuDW,PanYetal：Comparisonoftheintraoc-ularCpressure-loweringCe.cacyCandCsafetyCofCtheCbrinzol-amide/brimonidineC.xed-doseCcombinationCversusCcon-comitantCuseCofCbrinzolamideCanCbrimonidineCforCmanagementCofCopen-angleCglaucomaCorCocularChyperten-sion.ClinOphthalmolC14：221-230,C202010）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,C201211）兵頭涼子，林康人，鎌尾知行：緑内障点眼患者のアドヒアランスに影響を及ぼす因子．あたらしい眼科C29：993-997,C201212）内野裕一：点眼薬による角結膜障害：その危険信号を察知する！あたらしい眼科34：1263-1267,C2017＊＊＊