《第25回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科32（7）：1017.1021，2015cブリンゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼薬3カ月間投与の効果新井ゆりあ＊1塩川美菜子＊1石田恭子＊2井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科Efficacyofa3-MonthAdministrationofBrinzolamide/TimololMaleateFixedCombinationYuriaArai1）,MinakoShiokawa1）,KyokoIshida2）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：炭酸脱水酵素阻害点眼薬（CAI）とb遮断薬を，ブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬に変更した症例を検討する．対象および方法：CAIとb遮断薬を使用中の原発開放隅角緑内障37例37眼を対象とした．CAIとb遮断薬を，washout期間なしでブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬に変更した．眼圧を変更前と変更1，3カ月後に測定し，比較した．変更1カ月後にアドヒアランスのアンケートを施行した．結果：眼圧は変更前（17.1±2.5mmHg）と変更1カ月後（17.2±4.1mmHg），3カ月後（16.1±3.0mmHg）で同等だった（p＝0.143）．3例で投与中止となった．変更前後で点眼忘れに差はなく，60％が配合点眼薬を使い続けたいと答えた．結論：CAIとb遮断薬をブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬に変更したところ，3カ月間にわたり眼圧が維持でき，アドヒアランスや患者の満足感も良好だった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofswitchingfromcarbonicanhydraseinhibitor（CAI）plusb-blockerstobrinzolamide/timololfixedcombination（BTFC）inopen-angleglaucomapatients.PatientsandMethods：Inthisstudy,37eyesof37open-angleglaucomapatientsusingCAIplusb-blockerswereinvestigated.EachparticipantwasinstructedtodiscontinueuseoftheCAIplusb-blockersandbeginusingBTFCwithoutawashingperiod.Intraocularpressure（IOP）at1-and3-monthspostswitchingmedicationswascomparedwiththatofatbaseline.At1-monthpostswitching,anevaluationofparticipantadherencewasconducted.Results：At1-and3-monthspostswitching,themeanIOPwas17.2±4.1mmHgand16.1±3.0mmHg,respectively,andwasequivalenttothatofatbaseline（17.1±2.5mmHg）（p＝0.143）.Threepatientsultimatelydroppedoutofthestudy.Thefrequencyofomissionofocularinstillationpostswitchingwasfoundtobeequivalenttothatofbeforetheswitch.Ofthepatientswhocompletedthestudy,60％preferredthecontinuoususeofBTFCoverCAIplusb-blockers.Conclusions：Inopen-angleglaucomapatientswhoswitchedtoBTFCfromCAIplusb-blockers,IOPwaseffectivelymaintainedandocularinstillationwaswell-tolerated,morestronglyadheredto,andpreferredoverthepreviousmedication.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（7）：1017.1021,2015〕Keywords：ブリンゾラミド・チモロール配合点眼薬，炭酸脱水酵素阻害点眼薬，b遮断点眼薬，眼圧，変更．brinzolamide/timololfixedcombination,carbonicanhydraseinhibitor,b-blockers,intraocularpressure,switching.はじめにブリンゾラミドとマレイン酸チモロールの配合点眼薬がわが国で発売されてから約1年が経過した．治療の選択肢が増えた一方，逆に選択に難渋することも少なくない．選択の一助として，それぞれの点眼薬の特性を知っておくことは，治療に際して有用である．海外においては，既存の緑内障点眼薬からブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更，あるいは追加投与した際の有効性が報告されている1.3）が，日本人を対象とした報告は少ない4,5）．今回，炭酸脱水酵素阻害点眼薬（carbonicanhydraseinhibitor：CAI）とb遮断点眼薬を使用中の症例に対して，〔別刷請求先〕新井ゆりあ：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：YuriaArai,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（95）1017 ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更を行い，短期間（3カ月間）の眼圧下降効果，アドヒアランスを前向きに検討した．I対象および方法2013年11月.2014年9月に井上眼科病院を受診した原発開放隅角緑内障で，CAIとb遮断点眼薬を使用中の37例37眼（男性13例，女性24例）を対象とした．CAIとb遮断点眼薬は各々3カ月間以上継続して使用している症例としたが，平均使用期間は66.8±41.9カ月（平均値±標準偏差）（15.173カ月）であった．平均年齢は71.1±10.4歳（40.88歳）であった．片眼該当症例は患眼を，両眼該当症例は右眼を対象とした．白内障手術以外の内眼手術を過去に施行した症例は除外した．白内障手術は11例で施行していたが，全例で手術後12カ月間以上経過していた．緑内障のレーザー治療は2例で施行していたが，全例でレーザー後12カ月間以上経過していた．その他に眼圧測定が正確に行うことができないと考えられる角膜疾患を有する症例やステロイド使用症例は除外した．CAIとb遮断点眼薬を，washout期間なしでブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬（1日2回朝・夜点眼）に変更した．CAIとb遮断点眼薬以外の点眼薬は継続使用とした．眼圧を点眼薬変更前と変更1カ月後，3カ月後にGoldmann圧平眼圧計で測定した．眼圧測定時間は症例ごとにほぼ同一の時間とした．変更前2回の平均眼圧と，変更1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．さらに点眼薬変更前の使用薬剤数が3剤以下と4剤以上に分けて各々変更前後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．点眼薬変更前に使用していたb遮断点眼薬の1日の点眼回数により1回群（イオン応答ゲル化チモロール，熱応答ゲル化チモロール，持続性カルテオロール，レボブノロール）と2回群（カルテオロール，水溶性チモロール，ニプラジロール）に分けて各々変更前後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．なお，1日1回点眼のb遮断点眼薬の点眼時間は朝で統一した．眼圧測定時間は午前と午後に分けて各々変更前後の眼圧を比較した（ANOVA，Bonferroni/Dunn検定）．眼圧測定日の点眼は通常どおりに問1．①変更後に点眼を忘れたことはありますか？②変更前の点眼薬（どれか1つでも）を忘れたことはありますか？問2．①変更前の点眼薬と比較してどちらが良いですか？②その理由を聞かせてください。（複数回答可）図1点眼変更1カ月後のアンケート調査決められた時間に行ってもらった．変更1カ月後に，アドヒアランスについてのアンケートを施行し，点眼変更前後で比較した（Fisherの直接法検定）（図1）．アンケートは検査員が文書を患者に渡し，記載してもらった．点眼薬変更前のCAIとb遮断点眼薬の使用期間と点眼薬変更前後の点眼忘れに関連があるかを調査した（Spearmanの順位相関係数）．また，眼圧下降幅（2mmHg以上の下降，2mmHg未満の下降あるいは上昇，2mmHg以上の上昇）とアンケート結果の関連を調査した（c2検定）．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．副作用，脱落例を来院時ごとに調査した．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．なお，本研究はオープンラベル，盲検なしの前向き研究である．II結果1.点眼変更前の使用薬剤数点眼薬変更前に使用していた緑内障点眼薬数は，2剤1例（2.7％），3剤19例（51.4％），4剤14例（37.8％），5剤3例（8.1％）で平均3.5±0.7剤であった．2.点眼変更前の使用薬剤点眼薬変更前に使用していた緑内障点眼薬の内訳は，b遮断点眼薬では，イオン応答ゲル化チモロール（0.5％）13例（35.1％），持続性カルテオロール（2％）6例（16.2％），熱応答ゲル化チモロール（0.5％）6例（16.2％），カルテオロール（2％）5例（13.5％），水溶性チモロール（0.5％）5例（13.5％），ニプラジロール1例（2.7％），レボブノロール1例（2.7％）であった．CAIでは，ブリンゾラミド28例（75.7％），ドルゾラミド（1％）9例（24.3％）であった．3.眼圧（全症例）変更前2回の平均眼圧は17.1±2.5mmHgであった．変更1カ月後は17.2±4.1mmHg，3カ月後は16.1±3.0mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.3835）（図2）．眼圧変化の内訳は，変更1カ月後では2mmHg以上の下降が10例（27.8％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が20例（55.6％），2mmHg以上の上昇が6例（16.7％）であった（図3）．変更3カ月後では，2mmHg以上の下降が12例（35.3％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が19例（55.9％），2mmHg以上の上昇が3例（8.8％）であった．なお，1例は変更直後に眼瞼浮腫が出現し，点眼が中止となったため変更1カ月後の眼圧はこの症例を除外した36例で検討した．さらに2例は変更1カ月後に眼圧が上昇し，点眼が中止となったため変更3カ月後の眼圧はこれら2例を除外した34例で検討した．4.眼圧（サブ解析）点眼薬変更前の使用薬剤数が3剤以下の20症例では，眼圧は変更前16.3±2.1mmHg，変更1カ月後15.7±2.7mmHg，1018あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（96） 眼圧（mmHg）25201510NS50点眼変更眼変更1カ月後変更3カ月後図2点眼薬変更前後の眼圧あり，3例，8.1％あり，8例，21.6％なし，なし，34例，91.9％78.4％29例，変更前変更後図4アンケート結果（点眼忘れ）3カ月後15.7±2.9mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.4393）．一方，4剤以上の17症例では，眼圧は変更前18.0±2.7mmHg，変更1カ月後18.9±4.8mmHg，3カ月後16.7±3.2mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.1002）．点眼薬変更前に使用していたb遮断点眼薬が1日1回製剤の26症例では，眼圧は変更前17.4±2.3mmHg，変更1カ月後17.2±4.1mmHg，3カ月後16.5±2.7mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.2020）．1日2回製剤の11症例では，眼圧は変更前16.4±3.1mmHg，変更1カ月後17.2±4.4mmHg，3カ月後15.2±3.7mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.3598）．眼圧測定時間が午前の9症例では，眼圧は変更前17.3±2.1mmHg，変更1カ月後17.2±5.2mmHg，3カ月後16.3±3.2mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.3898）．午後の28症例では，眼圧は変更前17.0±2.7mmHg，変更1カ月後17.2±3.8mmHg，3カ月後16.1±3.0mmHgで，変更前後で変化はなかった（p＝0.0906）．5.中止症例中止症例は3例（8.1％）であった．変更直後に眼瞼浮腫が出現した1例と変更1カ月後に眼圧が上昇した2例であった．眼瞼浮腫が出現した症例は，従来のイオン応答ゲル化チモロールとブリンゾラミドに戻したところ眼瞼浮腫は速やかに消退した．眼圧が上昇した症例は，1例は点眼変更前眼圧2mmHg以上下降，12例，35.3％2mmHg以上下降，10例，27.8％2mmHg以上上昇，3例，8.8％2mmHg以上上昇，6例，16.7％2mmHg未満の下降あるいは上昇，19例，55.9％2mmHg未満の下降あるいは上昇，20例，55.6％変更1カ月後変更3カ月後図3点眼薬変更後の眼圧変化無回答，1例，2.7％変更前，5例，13.5％変更後，21例，56.8％どちらでも良い，10例，27.0％図5アンケート結果（どちらの点眼薬を続けたいか）は21.5mmHgだったが，変更1カ月後に30mmHgに上昇し，従来の熱応答ゲル化チモロールとブリンゾラミドに戻したところ，その1カ月後に21mmHgに下降した．もう1例は，点眼変更前眼圧は20.5mmHgだったが，変更1カ月後に26mmHgに上昇し，従来の水溶性チモロールとドルゾラミドに戻したところ，その2カ月後に22mmHgに下降した．6.アンケート（変更1カ月後に施行，全症例）a.点眼変更前後で点眼忘れの有無（図4）「点眼忘れがあった」と回答したのは，変更前は8例（21.6％），変更後は3例（8.1％）で，変更前後で同等だった（p＝0.1898）．b.点眼変更前後のどちらの点眼薬を今後続けたいか（図5）変更前の点眼薬（b遮断点眼薬とCAIの併用）を続けたい5例（13.5％），変更後の配合点眼薬を続けたい21例（56.8％），どちらでも良い10例（27.0％），無回答1例（2.7％）であった．変更前後で薬剤を比較し，変更後の点眼薬の良かった点は，点眼回数の少なさ17例，かすみの軽減1例，目の刺激感が少ない3例，点眼時の不快感が軽減された1例，価格面での負担が減った1例だった．一方，気になる点は，充血2例，眩しく見える1例，他の点眼薬とキャップの色が同じで紛らわしい1例であった．（97）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151019 c.CAIとb遮断点眼薬の使用期間と点眼忘れチモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更で，眼圧は変更点眼薬変更前のCAIとb遮断点眼薬の使用期間と点眼薬前18.7±3.5mmHgから変更後16.5±2.9mmHgと，いずれ変更前後の点眼忘れは点眼薬変更前（p＝0.4338，r＝.も有意に下降したと報告した．今回は，CAIとb遮断点眼0.133），点眼薬変更後（p＝0.6206，r＝0.085）ともに関連が薬からブリンゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼薬へなかった．の変更で，変更1カ月後では83.3％，3カ月後では91.2％のd.変更後の眼圧下降幅とアンケート結果症例で眼圧は維持，あるいは2mmHg以上の下降を示した．変更1カ月後の眼圧下降幅とアンケート結果の関連は，点配合点眼薬への変更により大多数の症例で眼圧下降効果を保眼忘れありでは変更前は2mmHg以上の下降が2例（25.0つことができると考えられる．％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が5例（62.5％），2アンケート調査によれば，変更前後で点眼忘れの有無に関mmHg以上の上昇が1例（12.5％）だった．3群で点眼忘れして有意差を認めなかったものの，「変更して良かった点」に差はなかった（p＝0.8936，c2検定）．変更後は2mmHgにはまず点眼回数の少なさがあげられた．また，今後も配合以上の下降が0例（0％），2mmHg未満の下降あるいは上昇点眼薬を使い続けたいと答えた患者が56.8％であった．患が2例（66.7％），2mmHg以上の上昇が1例（33.3％）だっ者の満足感が高く，アドヒアランスの向上に繋がることを期た．3群で点眼忘れに差はなかった（p＝0.4660，c2検定）．待したい．今回点眼薬変更後にどのような症例で眼圧が下降一方，点眼忘れなしでは変更前は2mmHg以上の下降が8するかを各々の因子別（点眼薬変更前の使用薬剤数，点眼薬例（27.6％），2mmHg未満の下降あるいは上昇が15例（51.7変更前に使用していたb遮断点眼薬の点眼回数，眼圧測定％），2mmHg以上の上昇が5例（17.2％），中止が1例（3.4時間）に検討したが差はなかった．また，アンケート調査に％）だった．3群で点眼忘れに差はなかった（p＝0.8936，c2よる点眼忘れやどちらの点眼薬を今後続けたいかの項目と眼検定）．変更後は2mmHg以上の下降が10例（29.4％），2圧下降幅の関連を検討したが関連はなかった．つまり点眼薬mmHg未満の下降あるいは上昇が18例（52.9％），2mmHgの変更により全体では眼圧を維持できるが，個々の症例にお以上の上昇が5例（14.7％），中止が1例（2.9％）だった．3いては上昇したり，維持したり，下降したりする．しかし，群で点眼忘れに差はなかった（p＝0.4660，c2検定）．点眼変どのような症例で眼圧が下降するかについては明確な因子を更前後のどちらの点眼薬を今後続けたいかは，変更前の点眼検出することはできなかった．薬では2mmHg以上の下降が0例（0％），2mmHg未満の下Nagayamaら4）は，副作用として，点状表層角膜炎（1％），降あるいは上昇が1例（20.0％），2mmHg以上の上昇が3霧視（1％），眼刺激感（1％），眼掻痒感（1％），味覚異常（1例（60.0％），中止例が1例（20.0％）だった．変更後の配合％）を報告している．ブリンゾラミドおよびチモロールをそ点眼薬では2mmHg以上の下降が5例（23.8％），2mmHgれぞれ単剤で併用した際には霧視は3％，眼刺激感は2％で未満の下降あるいは上昇が15例（71.4％），2mmHg以上の出現した．今回の調査では，眼瞼浮腫，充血，羞明，眼掻痒上昇が1例（4.8％）だった．どちらでも良いでは2mmHg感などが副作用として出現した．CAIやb遮断点眼薬で報以上の下降が4例（40.0％），2mmHg未満の下降あるいは告されている徐脈や血圧の変動，眩暈などの全身性の副作用上昇が4例（40.0％），2mmHg以上の上昇が2例（20.0％）は出現しなかったが，変更により薬剤成分が変化していないだった．2mmHg以上の上昇が変更前点眼薬を有意に好んだためと考えられる．（p＝0.0088，c2検定）．以上より，CAIとb遮断点眼薬の併用症例に対してブリIII考按ンゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼薬へ変更することで，眼圧下降は維持され，全身性の副作用はみられなかっブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬の追た．しかし，今回は3カ月間と短期間の調査であった．引き加・変更による眼圧下降効果については国内外で報告されて続き，長期継続使用時における安全性や，眼圧下降効果の継いる1.5）．続的な検討が必要であろう．Kaback，Syedら1,2）によると，ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬は，ベースラインから8.0.8.7mmHgの眼圧下降を示し，ブリンゾラミドまたはチモロー利益相反：利益相反公表基準に該当なしル単独投与に対して優越性が認められた．Lanzlら3）は，ブリンゾラミドおよびチモロールの単剤併用からブリンゾラミ文献ド・チモロールマレイン酸塩配合点眼薬への変更で，眼圧は1）KabackM,ScoperSV,ArzenoG：Intraocularpressure変更前18.4±3.4mmHgから変更後16.6±2.9mmHg，ドルloweringefficacyofbrinzolamide1％/timolol0.5％fixedゾラミドおよびチモロールの単剤併用からブリンゾラミド・combinationcomparedwithbrinzolamide1％andtimolol1020あたらしい眼科Vol.32，No.7，2015（98） 0.5％.Ophthalmology115：1728-1734,20082）SyedMF,LoucksEK：Updateandoptimaluseofabrinzolamide-timololfixedcombinationinopen-angleglaucomaandocularhypertension.ClinOphthalmol5：1291-1296,20113）LanzlI,RaberT：Efficacyandtolerabilityofthefixedcombinationofbrinzolamide1％andtimolol0.5％indailypractice.ClinOphthalmol5：291-298,20114）NagayamaM,NakajimaT,OnoJ：Safetyandefficacyofafixedversusunfixedbrinzolamide/timololcombinationinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.ClinOphthalmol8：219-228,20145）YoshikawaK,KozakiJ,MaedaH：Efficacyandsafetyofbrinzolamide/timololfixedcombinationcomparedwithtimololinJapanesepatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertention.ClinOphthalmol8：389-399,2014＊＊＊（99）あたらしい眼科Vol.32，No.7，20151021