《原著》あたらしい眼科34（9）：1318.1322，2017c0.1％ブロムフェナクナトリウム点眼液のNd：YAGレーザー後.切開術後の炎症抑制効果小溝崇史＊1寺田裕紀子＊2森洋斉＊1子島良平＊1宮田和典＊1＊1宮田眼科病院＊2東京都健康長寿医療センターComparisonofAnti-in.ammatoryE.ectofTopical0.1％Bromfenacand0.1％BetamethasoneafterNd：YAGLaserCapsulotomyTakashiKomizo1），YukikoTerada2），YosaiMori1），RyoheiNejima1）andKazunoriMiyata1）1）MiyataEyeHospital,2）TokyoMetropolitanGeriatricHospitalandInstituteofGerontology目的：0.1％ブロムフェナク点眼液のCNd：YAGレーザー後.切開術後の抗炎症効果をC0.1％ベタメタゾン点眼液と比較する．方法：後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術施行例を対象とした無作為化比較試験．患者をC2群に分け，術後にブロムフェナクC1日C2回，またはベタメタゾンC1日C4回，各C1週間点眼した．眼圧，フレア値，視力，中心窩網膜厚を測定し，混合効果モデルで解析し比較した．結果：有効性解析対象はブロムフェナク群C43例C43眼，ベタメタゾン群C46例C46眼で，両群ともに，術前と比較して，眼圧，フレア値，中心窩網膜厚はほぼ増加せず，術後視力は著明に改善した．薬剤間の比較では，眼圧はブロムフェナク群で，中心窩網膜厚はベタメタゾン群で有意に減少した．両群に有害事象はなかった．結論：0.1％ブロムフェナク点眼液はCNd：YAGレーザー後.切開術後炎症に対しC0.1％ベタメタゾン点眼液と同等の効果を示す．CPurpose：ToCcompareCtheCanti-in.ammatoryCe.ectCofCtopicalC0.1％CbromfenacCandC0.1％CbetamethasoneCinpatientsCafterCNd：YAGClaserCcapsulotomy.CMethods：PatientsCwereCprospectivelyCrandomizedCintoCeitherCthebromfenac（n＝43）orCbetamethasone（n＝46）group.CAfterCcapsulotomy,CtheCrespectiveCgroupsCwereCadministered0.1％bromfenactwicedailyor0.1％betamethasonefourtimesdaily,for1week.Intraocularpressure（IOP）,ante-riorchamber.are,visualacuityandfovealthicknesswereevaluatedpreoperativelyandpostoperatively.Amixede.ectCmodelCwasCusedCforCanalysis.CResults：InCbothCgroups,CthereCwasCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCIOP,CanteriorCchamberC.areCorCfovealCthicknessCbetweenCpreoperativeCandCpostoperativeCvalues,CwhileCvisualCacuityCimprovedCsigni.cantly.Comparingthetwogroups,IOPwassigni.cantlylowerinthebromfenacgroup,andfovealthicknesswassigni.cantlylowerinthebetamethasonegroup.Conclusion：Theanti-in.ammatorye.ectof0.1％bromfenacwassimilartothatof0.1％betamethasoneinpatientsafterNd：YAGlasercapsulotomy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（9）：1318.1322,C2017〕Keywords：YAGレーザー後.切開術，眼圧，フレア値，中心窩網膜厚，ブロムフェナク．Nd：YAGlasercapsu-lotomy,IOP,anteriorchamber.are,fovealthickness,bromfenac.Cはじめに後発白内障は，比較的頻度の高い白内障手術後の合併症であり，術後に一部残存する水晶体上皮細胞の増殖，線維性物質の進展により引き起こされた後.面上の混濁である．海外のメタアナリシスによると，発生率は白内障術後C1年で11.8％，3年でC20.7％，5年でC28.4％と報告され1），国内でもほぼ同様の発生率となっている2）．後.混濁が瞳孔領に発生すると視機能に影響を及ぼすことから，その発生を予防するためにレンズ形状の改良や非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidalanti-in.ammatorydrugs：NSAIDs）の点眼などさまざまな対策が検討されている3）．しかしながら，後.混濁の発生を完全に抑制することはできず，発生した場合には，neodymium：YAG（Nd：YAG）レーザーによる後.切開が行われるのが一般的である．〔別刷請求先〕小溝崇史：〒885-0051宮崎県都城市蔵原C6-3宮田眼科病院Reprintrequest：TakashiKomizo,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojo-shi,Miyazaki885-0051,JAPAN1318（106）後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術後の合併症としては，眼圧上昇，黄斑浮腫，網膜.離などが知られている4）．なかでも眼圧上昇は良く知られた合併症であり，その発生頻度は，後.切開術後に眼圧下降薬を使用することで少なくなったものの，無水晶体眼や緑内障眼など眼圧上昇のリスクが高い症例も存在することから，注意すべき合併症の一つである．Altamiranoら5）は，眼圧上昇は切開時に飛散した後.の破片が線維柱帯を目詰まりさせることがおもな原因と報告したが，眼圧と術後のフレア値には弱いながらも相関があるとも報告しており，炎症反応が眼圧上昇に少なからず影響を及ぼしている可能性がある．また，これら合併症は，後.切開時の総エネルギー照射量が高いと発生率がより高まる6,7）ことから，手術侵襲に伴う炎症を抑制することは重要である．日常診療において，後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術後の炎症抑制にステロイド点眼薬が使用されている7）．しかし，ステロイド点眼薬は眼圧上昇の副作用が報告されており，眼圧上昇の副作用のないCNSAIDsが代替となるのが望ましいものの，その効果を直接比較した報告は過去には見当たらない．そこで，内眼手術後の抗炎症効果がステロイド点眼薬と同等8,9）であり，眼圧も上昇させないC0.1％ブロムフェナク点眼液（ブロナックCR点眼液C0.1％）のNd：YAGレーザー後.切開術後の炎症に対する抑制効果を，0.1％ベタメタゾン点眼液（リンデロンCR点眼・点耳・点鼻液0.1％）と比較した．CI対象および方法1.対象本研究は，宮田眼科病院（以下，当院）倫理審査委員会で承認された後，対象者に文書による十分な説明を行い，文書による同意を得て実施した．対象は，2012年C12月.2015年C3月に当院で後発白内障に対するCNd：YAGレーザー後.切開術を施行した患者である．また，1）糖尿病で中心窩網膜厚がC250Cμm以上の患者，2）糖尿病網膜症を有する患者，3）緑内障を有する患者，4）偽落屑症候群の確定診断を受けた患者，5）ぶどう膜炎を有する患者，6）角膜上皮.離または角膜潰瘍のある患者，7）ウイルス性結膜・角膜疾患，結核性眼疾患，真菌性眼疾患あるいは化膿性眼疾患のある患者，8）白内障を除く内眼手術の既往を有する患者，9）NSAIDsおよびステロイド薬に対して過敏症を有する患者，10）アスピリン喘息を含む気管支喘息，その他慢性呼吸器疾患の合併症を有する患者，は除外した．C2.方法基準を満たした患者を無作為にブロムフェナク群またはベタメタゾン群に割り付けた．ブロムフェナク群は，0.1％ブロムフェナク点眼液を術当日の術後にC1回，その後C1週間は1日C2回点眼し，ベタメタゾン群はC0.1％ベタメタゾン点眼液を術当日の術後にC2回，その後C1週間はC1日C4回点眼した．すべての患者にC1％アプラクロニジン点眼液（アイオピジンRUD点眼液C1％）を術前後C1時間に各C1回点眼した．散瞳薬，麻酔薬は必要に応じて使用することとし，試験薬以外のステロイド薬あるいはCNSAIDsは剤形を問わず使用しないこととした．眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で，前房フレア値はレーザーフレアセルメータで，術前，術C1日後，1週後，2週後，4週後に測定した．視力は術前，術C1週後，2週後，4週後に測定し，中心窩網膜厚は光干渉断層計で術前，術C1週後，4週後に測定した．また，観察期間を通じて有害事象を収集した．解析は，ITT解析集団で解析した．患者背景の比較には，t-test，FisherC’sCexactCtestを使用し，平均値C±標準偏差で表示した．評価項目の各観察時期における術前との比較および群間比較は，観察時期，治療，観察時期と治療との相互作用を固定効果，症例を変量効果とした混合効果モデルで推定した．モデル平均値およびC95％信頼区間で表示した．p＜0.05の場合に有意差ありと判定した．CII結果107例C107眼が登録され，89例C89眼が有効性解析対象となった．内訳は，男性C32例，女性C57例，年齢（平均値C±標準偏差）はC76.4C±8.7歳であった．ブロムフェナク群はC43例，ベタメタゾン群はC46例であり，年齢，性別，Nd：YAGレーザーの平均総照射熱量に両群で差はなかった（表1）．網膜厚がC250Cμm未満の糖尿病合併例はブロムフェナク群でC4例，デキサメタゾン群でC4例あった．術前のモデル平均眼圧はブロムフェナク群でC13.35CmmHg（95％信頼区間：12.49.14.21CmmHg），ベタメタゾン群で13.63CmmHg（95％信頼区間：12.80.14.46CmmHg）で，両群間に差はなかった（図1）．術後の眼圧を術前と比較したところ，ブロムフェナク群では，術C1日後，1週後に有意に下降し，ベタメタゾン群では術C1日後に有意に下降した．両群間の比較では，術C1日後およびC1週後でブロムフェナク群が有意に低かった．術前のモデル平均フレア値はブロムフェナク群でC6.63photonCcounts/msec（95％信頼区間：5.47.7.80Cphotoncounts/msec），ベタメタゾン群でC5.76CphotonCcounts/msec（95％信頼区間：4.64.6.89Cphotoncounts/msec）で，両群間に差はなかった（図2）．術後のフレア値を術前と比較したところ，両群で術C1日後に有意に下降した．両群間に差はなかった．術前のモデル平均矯正視力（logMAR）はブロムフェナク表1患者背景ブロムフェナク群（43例）ベタメタゾン群（46例）年齢（範囲）C75.6±7.4歳（55.89歳）C74.2±9.6歳（54.89歳）男性/女性16/27例16/30例総照射熱量（範囲）C53.7±22.5CmJ（19.8.116.8CmJ）C56.8±32.5CmJ（12.0.179.4CmJ）t-test．男性/女性のみCFisher’sexacttest.1218フレア値（photoncounts/msec）108642161412108642眼圧（mmHg）0術前1日1週2週4週術後経過期間図1眼圧の推移グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，両群ともに有意に下降した（C†p＜0.05，C†††p＜0.001，混合効果モデル）．両群間の比較では，ブロムフェナク群が有意に低かった（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01，混合効果モデル）．C0.250術前1日1週2週4週術後経過期間図2フレア値の推移グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，両群ともに有意に下降した（C††p＜0.01，C†††p＜0.001，混合効果モデル）．両群間に差はなかった．C300－0.200図3矯正視力（logMAR）の推移図4中心窩網膜厚の推移グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，グラフはモデル平均値±95％信頼区間を示す．術前と比較し，両群ともに有意に改善した（C†††p＜0.001，混合効果モデル），ブロムフェナク群では変化せず，ベタメタゾン群では有意に減両群間で差はなかった．少した（C†p＜0.05，C†††p＜0.001，混合効果モデル）．両群間の比較では，ベタメタゾン群で有意に減少した（＊p＜0.05，混合効果モデル）．0.202500.15矯正視力（logMAR）2000.100.050.00150100－0.05－0.10－0.1550群でC0.150（95％信頼区間：0.106.0.195），ベタメタゾン群でC0.156（95％信頼区間：0.112.0.200）で，両群間に差はなかった（図3）．両群ともに，術前と比べて有意に改善し，両群間で差はなかった．術前のモデル平均中心窩網膜厚はブロムフェナク群で241.10Cμm（95％信頼区間：231.11.251.08Cμm），ベタメタゾン群でC229.63μm（95％信頼区間：220.09.239.17μm）で，両群間に差はなかった（図4）．術後の中心窩網膜厚を術前と比較したところ，ブロムフェナク群では観察期間を通して差はなかったが，ベタメタゾン群では術C1週後，4週後に有意に減少した．両群間の比較では，術C1週後，4週後でブロムフェナク群とベタメタゾン群に有意差があった．観察期間を通して，両群ともに有害事象の報告はなかった．CIII考察後発白内障に対しCNd：YAGレーザー後.切開術を施行後，0.1％ブロムフェナク点眼液をC1日C2回C1週間またはC0.1％ベタメタゾン点眼液をC1日C4回C1週間点眼し，眼圧および術後炎症に対する影響をC4週間にわたって比較検討した．NSAIDsのなかでC0.1％ブロムフェナク点眼液を選択したのは，過去に筆者らが行った白内障術後炎症に対する抗炎症効果の比較にてC0.1％ジクロフェナク点眼液よりも効果が高く9），点眼回数がC1日C2回と少ないなど，汎用性が高いと判断したためである．Nd：YAGレーザー後.切開術後には，眼圧上昇，黄斑浮腫，網膜.離などの合併症が知られている4）．後.切開により生成された破片が線維柱帯に目詰まりすることにより，または術後の眼内炎症反応により眼圧が上昇すると考えられる5,10）．Ariら7）は，レーザー総照射熱量が高いほど眼圧は上昇し，中心窩網膜厚も増加することから，総照射熱量をC80mJ以下にすることが望ましいと報告している．また，三木ら11）は，術後C24時間以内にC50％の症例で眼圧がC5CmmHg以上上昇し，その原因の一つとして総照射熱量がC200CmJ以上であることをあげている．これらのことから，総照射熱量が大きいと，術後早期から眼圧上昇が発生することは明白である．今回，術後の眼圧は，ブロムフェナク群，ベタメタゾン群ともに術前よりも上昇することはなかった．これは，総照射熱量が，ブロムフェナク群でC53.7C±22.5CmJ，ベタメタゾン群でC56.8C±32.5CmJと，両群ともにC80CmJよりも低く，眼圧下降薬であるアプラクロニジンを併用していることから，妥当な結果である．しかしながら，ベタメタゾン群の眼圧は，ブロムフェナク群と比較し，術C1日後とC1週後で有意に高かった．同時期に，抗炎症効果の指標であるフレア値は両群で差はなく，術C1週後までは抗炎症薬を点眼していたことから，ステロイド薬の副作用である眼圧上昇が発現した可能性もある．しかし，ベタメタゾン群で極端に眼圧上昇をきたした症例，いわゆるステロイドレスポンダーはなく，眼圧差は術C1日後の早期から認められていることから，両剤の作用発現メカニズムの違いが影響を及ぼした可能性が高いと考えられる．ステロイド薬は，細胞質内のグルココルチコイド受容体に結合した後，核内へ移行し，シクロオキシゲナーゼ（COX）-2の誘導抑制や多くのサイトカイン，ケモカインの産生を抑制し，抗炎症作用を示す12）．一方，ブロムフェナクのようなCNSAIDsはCCOXを阻害することにより13,14），細胞質および核膜でのプロスタグランジン合成を抑制し，抗炎症作用を示すことが知られており，効果発現までの時間はステロイド薬よりもCNSAIDsのほうが短いと考えられている．ウサギ前房内フレア上昇モデルにおいてC0.1％ブロムフェナク点眼液とC0.1％デキサメタゾン点眼液の効果発現時間は，それぞれ単回点眼C0.5.3時間後，2.7時間後と報告されている15）．また，Nd：YAGレーザー後.切開術後の炎症に関する基礎研究では，術C1時間後で炎症性メディエーターであるプロスタグランジンCE濃度の上昇が観察され16），臨床では術C18時間後にフレアの上昇が観察されている5）．これらのことから，眼圧上昇を引き起こす眼内炎症反応は術直後から始まっており，ベタメタゾンとブロムフェナクの作用発現までの時間差が，術後の眼圧に差を生じさせたと考えられる．つぎに，術後の中心窩網膜厚は，ブロムフェナク群，ベタメタゾン群ともに術前と比べて増加は認められなかった．今回の検討では，先に示したとおり，本研究の総照射熱量が低いため，両群とも中心窩網膜厚の増加を十分に抑制できたと考えられる．そのうえで，ブロムフェナク群では術前後で変化がなかったが，ベタメタゾン群では術前に比べて術C1週後，4週後に有意に減少した．Ruiz-Casasら17）は，Nd：YAGレーザー後.切開術後の網膜厚を検討し，その際にNSAIDsであるケトロラクを点眼している．それによると，レーザー総照射熱量がC82.13CmJと比較的高いものの，網膜厚に変化はなく，ブロムフェナク群とほぼ同様の結果であった．一方，ステロイド薬点眼後では，網膜厚は術前と変わらないか増加すると報告されている7,18.21）．しかし，ほとんどの報告ではプレドニゾロンを点眼しており，抗炎症作用がより強いベタメタゾン群の結果と比較するのはむずかしい．中心窩網膜厚の増減に影響を与える因子として眼内炎症があげられるが，網膜厚がC250Cμm以上の糖尿病やぶどう膜炎などの炎症性疾患は今回の試験対象から除外されており，またレーザー後.切開術後の後炎症前房フレア値の推移に両群で差はなかったことから，炎症による関与は少ないと考えられる．一方，Leeら22）は，0.1％ベタメタゾン点眼下において，白内障術後の眼圧と網膜厚には負の相関があると報告している．Nd：YAGレーザー後.切開術後でも同様のことが起こった可能性もあるが，この相関については検討をしていないため不明であり，ベタメタゾン群で中心窩網膜厚が減少した原因を特定することはできなかった．Nd：YAGレーザー後.切開術後の炎症の抑制を目的に，0.1％ブロムフェナク点眼液C1日C2回投与が治療の選択肢となりうるか，0.1％ベタメタゾン点眼液C1日C4回投与と比較し検討した．両薬剤ともにC1週間の点眼により，術後視力を有意に改善し，Nd：YAGレーザー後.切開術後の合併症として知られる眼圧上昇や前房内炎症，中心窩網膜厚増加を抑制し，.胞様黄斑浮腫の発生もなかったことから，ともに有用であり，0.1％ベタメタゾン点眼液と並んでC0.1％ブロムフェナク点眼液はCNd：YAGレーザー後.切開術後の治療薬となりうる．（本研究費の一部は千寿製薬株式会社から助成を受けた）利益相反：宮田和典（カテゴリーCF：参天製薬株式会社，日本アルコン株式会社）文献1）SchaumbergCDA,CDanaCMR,CChristenCWGCetCal：ACsys-tematicCoverviewCofCtheCincidenceCofCposteriorCcapsuleCopaci.cation.Ophthalmology105：1213-1221,C19982）安藤展代，大鹿哲郎，木村博和：後発白内障の発生に関与する多因子の検討．臨眼53：91-97,C19993）松島博之：前.収縮・後発白内障．日本白内障学会誌C23：C13-18,C20114）西恭代，根岸一乃：ND：YAGレーザーによる後発白内障手術．あたらしい眼科31：799-803,C20145）AltamiranoCD,CMermoudCA,CPittetCNCetCal：AqueoushumorCanalysisCafterCNd：YAGClaserCcapsulotomyCwithCtheClaserC.are-cellCmeter.CJCCataractCRefractCSurgC18：C554-558,C19926）BhargavaR,KumarP,PhogatHetal：Neodymium-yttri-umaluminiumgarnetlasercapsulotomyenergylevelsforposteriorcapsuleopaci.cation.JOphthalmicVisResC10：C37-42,C20157）AriS,CinguAK,SahinAetal：Thee.ectsofNd：YAGlaserposteriorcapsulotomyonmacularthickness,intraoc-ularCpressure,CandCvisualCacuity.COphthalmicCSurgCLasersCImagingC43：395-400,C20128）EndoN,KatoS,HaruyamaKetal：E.cacyofbromfenacsodiumophthalmicsolutioninpreventingcystoidmacularoedemaCafterCcataractCsurgeryCinCpatientsCwithCdiabetes.CActaOphthalmolC88：896-900,C20109）MiyanagaCM,CMiyaiCT,CNejimaCRCetCal：E.ectCofCbromfe-nacCophthalmicCsolutionConCocularCin.ammationCfollowingCcataractsurgery.ActaOphthalmolC87：300-305,C200910）GimbelCHV,CVanCWestenbruggeCJA,CSandersCDRCetCal：CE.ectCofCsulcusCvsCcapsularC.xationConCYAG-inducedCpressurerisesfollowingposteriorcapsulotomy.ArchOph-thalmolC108：1126-1129,C199011）三木恵美子，永本敏之，石田晋ほか：Nd：YAGレーザーによる後.切開術後合併症．眼科手術6：517-521,C199312）平澤典保：ステロイド薬の基礎．アレルギーC60：193-198,C201113）山田昌和：眼表面疾患とCCOX1,COX2．眼薬理18：64-68,C200414）岡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