0910-1810/10/\100/頁/JCOPY（111）1123《第20回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科27（8）：1123.1126，2010cはじめに緑内障の治療は薬物療法が基本であり，最近では，プロスタグランジン（prostaglandin：PG）製剤点眼を第一選択とする機会が多くなっている．しかし，PGは水に難溶性であるため，溶解補助剤を使用しなければならない．ベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumchloride：BAC）は有効な溶解補助剤の一つであるが，一方で防腐剤としての作用を併せ持つ．たとえば，ラタノプロスト点眼液には0.02％，ベタキソロール点眼液には0.01％，ブリンゾラミド点眼液には0.01％のBACが使用されている1）．しかしながら，BACには角膜上皮細胞や結膜上皮細胞への有害性があることが報告されており，さらに長期連用や点眼薬数の増加に伴い障害が重症〔別刷請求先〕山崎仁志：〒036-8562弘前市在府町5番地弘前大学大学院医学研究科眼科学講座Reprintrequests：HitoshiYamazaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,HirosakiUniversityGraduateSchoolofMedicine,5Zaifucho,Hirosaki036-8562,JAPANトラボプロスト点眼液の点状表層角膜症に対する影響山崎仁志宮川靖博目時友美鈴木香伊藤忠横井由美子木村智美中澤満弘前大学大学院医学研究科眼科学講座EffectofTravoprostOphthalmicSolutioninSuperficialPunctateKeratopathyHitoshiYamazaki,YasuhiroMiyagawa,TomomiMetoki,KaoriSuzuki,TadashiIto,YumikoYokoi,TomomiKimuraandMitsuruNakazawaDepartmentofOphthalmology,HirosakiUniversityGraduateSchoolofMedicine目的：トラボプロスト点眼液（トラバタンズR点眼液0.004％）は防腐剤であるベンザルコニウム塩化物を含有しないため眼表面に対して障害が少ないといわれている．今回，緑内障点眼加療中の患者のうち点状表層角膜症（superficialpunctatekaratopathy：SPK）の認められた症例に対してトラボプロストへ点眼を変更しSPKが改善するか検討した．対象および方法：平成21年4月から5月までに当科緑内障外来を受診し点眼加療中である患者265例499眼のうち，SPKの認められた84例143眼を対象とした．SPKの判定は既報のAD（area-density）分類で行った．変更後1カ月および3カ月でSPKを判定し，ADスコアが改善しているか検討した．過去1年以内に内眼手術の既往がある症例は除外した．結果：点眼変更後1カ月および3カ月においてADスコアで1ポイント以上改善したのはそれぞれ88眼（61.5％），107眼（74.8％）であった．結論：トラボプロスト点眼液への変更後1カ月および3カ月でSPKの改善がみられた．本点眼液は緑内障点眼薬による治療中の患者に多い点状表層角膜症を軽減させる．Becausetravoprostophthalmicsolution（TravatanzR0.004％）doesnotcontainbenzalkoniumchloride,whichisapreservative,itiswellknowntocausealowerrateofcomplicationsonocularsurface.Inpatientswhowereundergoingglaucomatreatment,weswitchedfromotherophthalmicsolutionstotravoprostophthalmicsolutionincaseswithsuperficialpunctatekeratopathy（SPK）,toexaminewhethertheSPKimproved.Among499eyesof265patientsthatwereunderglaucomatreatmentfromApriltoMay2009,SPKwasobservedin143eyesof84patients.WeevaluatedSPKgradeonthebasisofarea-density（AD）classificationat1and3monthsafterswitchtotravoprost,andconsideredwhetherornotSPKhadimproved.Weexcludedcaseswithahistoryofophthalmicsurgeryforthepastyear.Resultsrevealedthat88eyes（61.5％）and107eyes（74.8％）,respectively,hadimprovedmorethan1pointundertheADclassification.WeconcludethatthisophthalmicsolutioniseffectiveforthepatientswithSPK.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（8）：1123.1126,2010〕Keywords：ベンザルコニウム塩化物（BAC），プロスタグランジン点眼液，ラタノプロスト点眼液，トラボプロスト点眼液．benzalkoniumchloride（BAC）,prostaglandinanalogous,latanoprostophthalmicsolution,travoprostophthalmicsolution.1124あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（112）化，遷延化することも少なくない2,3）．このような背景のもとに，BACの代わりに防腐剤として塩化亜鉛を用いたPG製剤点眼液，トラボプロスト点眼液（トラバタンズR点眼液0.004％）が開発された．そこで，今回筆者らは，緑内障点眼加療中に点状表層角膜症（superficialpunctatekaratopathy：SPK）を認めた症例に対してトラボプロストへ点眼剤を変更しSPKが改善するか検討したので報告する．I対象および方法1.対象平成21年4月から5月までに弘前大学医学部附属病院眼科（以下，当科）緑内障外来を受診し点眼加療中であった患者265例499眼のうち，SPKを認めた84例143眼を対象とした．平均年齢65.9歳，男性25例42眼，女性59例101眼を対象とした．このうち点眼数が1剤であったものは48眼（33.6％），2剤は53眼（37.0％），3剤は42眼（29.4％）であった．点眼薬には，PG製剤，bブロッカー，炭酸脱水酵素阻害薬，abブロッカーが含まれていた．なお，過去1年以内に内眼手術の既往がある症例などは除外した．2.方法フルオレセインで角膜を染色し，SPKの重症度はAD（area-density）分類4）を用いて評価した．複数点眼を行っている場合も，ラタノプロストが含まれる場合はトラボプロストへ1剤のみ変更，ラタノプロストを使用していない場合は他剤（BAC含有）を1剤中止してトラボプロストへ変更した．また，複数点眼患者のうち視野障害進行速度が軽度に留まる症例〔MD（標準偏差）slopeが.0.5dB/year未満〕に対しては，SPKの改善を期待してトラボプロスト単剤へ変更した．変更後1カ月および3カ月で再度判定し，SPKが改善しているか検討した．AD分類での評価はA3からA2，A2からA1，A1からA0と改善した場合ADスコアが1ポイント改善，D3からD2，D2からD1，D1からD0と改善した場合も1ポイント改善とした．湖崎らの報告に準じて，ADスコアはA＋Dとして評価した5）．点眼剤変更前後でのADスコアの変化についてはKruskal-Wallistestによる一元配置分散分析，SPKの発現率や改善率の比較はc2検定にて解析し，眼圧値の変化についてはpairedt-testにて検定した．p＜0.05を有意水準とした．なお，眼圧はGoldmann圧平式眼圧計を用いて測定した．また，眼圧の測定時間は来院時間を統一し，同一時刻に測定するようにした．II結果2カ月間に当科緑内障外来を受診し，点眼加療中の患者499眼中143眼（28.7％）にSPKが発症していた．平均点眼数は1.83剤であり，点眼数が1剤での発症率は201眼中48眼で23.9％，2剤での発症率は188眼中53眼で28.2％，3剤での発症率は110眼中42眼で38.2％であった．1剤と2剤（p＝0.30）および2剤と3剤（p＝0.08）との間には有意差はみられなかったが，1剤と3剤（p＜0.01）との間で有意に発症率に差を認めた．また，このなかで糖尿病合併例は63眼あったが，糖尿病合併患者の点眼数が1剤での発症率は33眼中5眼で15.2％，2剤での発症率は15眼中6眼で40.0％，3剤での発症率は15眼中9眼で60.0％であった．糖尿病合併例では，1剤と2剤（p＝0.06）および2剤と3剤（p＝0.14）との間には有意差はみられなかったが，1剤と3剤（p＜0.01）との間で有意に発症率に差を認めた．糖尿病合併群と非糖尿病群との発症率の比較では，1剤の場合p＝0.19，2剤ではp＝0.29，3剤ではp＝0.06で両群の発症率に有意差はなかった．SPK発症例の内訳は，正常眼圧緑内障71眼（49.7％），狭義原発開放隅角緑内障58眼（40.6％），その他14眼（9.8％）（高眼圧症3眼，続発緑内障6眼，閉塞隅角緑内障3眼，発達緑内障2眼）であった．SPKは143眼中A1D1が84眼，A1D2が28眼，A2D1が17眼，A2D2が10眼，A2D3が1眼，A3D1が2眼，A3D2が1眼であった（図1）．変更後1カ月ではA0D0が53眼に増加，A1D1が69眼，A1D2が12眼，A2D1が3眼，A2D2が6眼，A2D3が0眼，A3D1が0眼，A3D2が0眼に減少した．変更後3カ月では，変更前に比べA0D0が80眼に増加，A1D1が43眼，A1D2が14眼，A2D1が2眼，A2D2が3眼，A2D3が0眼，A3D1が0眼，A3D2が1眼に減少した（表1）．ADスコアは，変更前2.52±0.73，変更後1カ月1.38±1.23，変更後3カ月1.03±1.27であり変更前に比べて，変更後1カ月，3カ月ともに有意に改善した（p＜0.001）（図2）．悪化は，変更後1カ月でA1D2へ2眼，A2D2へ5眼，3カ図1代表症例の角膜所見左：AD分類でA2D1．中：同A1D1．右：同A0D0．（113）あたらしい眼科Vol.27，No.8，20101125月でA1D2へ3眼，A2D2へ3眼であった．全体の改善率は，点眼変更後にADスコアで1ポイント以上改善したのは変更後1カ月で88眼（61.5％），変更後3カ月では107眼（74.8％）であった（表2）．このうち，SPK消失例は1カ月で57眼（39.9％），3カ月で79眼（55.2％）であった．また，ラタノプロストからの変更症例（38例64眼）の改善率をみると変更後1カ月でADスコアが1ポイント以上改善したのは38眼（59.4％），変更後3カ月では48眼（75.0％）であった．他剤からの変更症例（24例40眼）の改善率は変更後1カ月で24眼（60.0％），変更後3カ月では30眼（75.0％）であった．複数薬剤から単剤へ変更した症例（21例39眼）の改善率は，変更後1カ月で26眼（66.7％），変更後3カ月では29眼（74.4％）であった．①全体の改善率，②ラタノプロストからの変更による改善率，③他剤からの変更による改善率，④複数薬剤からの単剤変更の改善率の間には，c2検定にていずれも有意差はなかった（①と②：p＞0.70，②と③：p＞0.90，②と④：p＞0.10，③と④：p＞0.10）．眼圧に関しては，ラタノプロストからの変更症例では，平均値±標準偏差でみると変更前14.4±5.0mmHg，変更後1カ月14.4±5.8mmHg（p＝0.10），3カ月13.4±4.4mmHg（p＝0.66）であり有意差はみられなかった（図3）．他剤からの変更症例では，変更前13.1±3.2mmHg，変更後1カ月12.3±3.6mmHg（p＝0.38），3カ月11.9±3.6mmHg（p＝0.57）であり有意差はみられなかった（図4）．複数点眼から単剤へ変更した症例でも，変更前13.9±3.5mmHg，変更後1カ月12.5±3.6mmHg（p＝0.14），3カ月13.0±3.9mmHg（p＝0.28）であり有意差はみられなかった（図5）．III考按BACは有効な溶解補助剤であるが，一方で防腐剤としての作用を併せ持つ．一般に緑内障患者には高齢者が多く角膜上皮自体の再生予備能や涙液の基礎分泌が低い6）ことからBAC濃度が上昇しやすいと推測される．また，bブロッカーには眼表面麻酔作用があるため，涙液分泌低下によるドライアイを生じやすく7），BAC濃度が上昇しやすいと推測される．BACの家兎角膜上皮に対する実験ではBAC濃度依存的に角膜上皮の伸びが抑制されたが，通常量の0.05％であれば角膜上皮の伸びにはほとんど影響を及ぼさないものと表1変更後1カ月，3カ月のAD分類の変化（眼数）A0A1A2A3D00→53→80D184→69→4317→3→22→0→0D228→12→1410→6→31→0→1D31→0→0表2SPKの改善率（1ポイント以上の改善）変更後1カ月変更後3カ月全体（n＝143）61.5％（88眼）74.8％（107眼）ラタノプロストからの変更（n＝64）59.4％（38眼）75.0％（48眼）他剤からの変更（n＝40）60.0％（24眼）75.0％（30眼）複数薬剤から単剤変更（n＝39）66.7％（26眼）74.4％（29眼）0.05.010.015.020.025.0変更前変更後1カ月変更後3カ月眼圧（mmHg）14.4±5.014.4±5.813.4±4.4図3ラタノプロストからの変更症例の眼圧推移Pairedt-testにて検定し，p＜0.05で有意の判定とした．平均眼圧±標準偏差を示した．（n＝64）ADスコア2.52±0.731.38±1.231.03±1.270.000.501.001.502.002.503.003.504.00変更前変更後1カ月変更後3カ月図2ADスコアの推移変更後に角膜所見が改善している．Kruskal-Wallistestにて検定し，p＜0.001で有意の判定とした．平均スコア±標準偏差を示した．（n＝143）0.05.010.015.020.0変更前変更後1カ月変更後3カ月眼圧（mmHg）13.1±3.212.3±3.611.9±3.6図4他剤からの変更症例の眼圧推移Pairedt-testにて検定し，p＜0.05で有意の判定とした．平均眼圧±標準偏差を示した．（n＝40）0.05.010.015.020.0変更前変更後1カ月変更後3カ月眼圧（mmHg）13.9±3.512.5±3.613.0±3.9図5複数薬剤からトラボプロスト単剤変更症例の眼圧推移Pairedt-testにて検定し，p＜0.05で有意の判定とした．平均眼圧±標準偏差を示した．（n＝39）1126あたらしい眼科Vol.27，No.8，2010（114）考えられており8），市販の点眼薬のBAC含有量は安全な0.002～0.02％に調整されているものの，このように角膜上皮再生予備能の低下，涙液基礎分泌低下の状態に対して，点眼薬の長期連用，複数薬剤を併用することによりBAC濃度がさらに上昇し角膜障害を生じる可能性が考えられる．今回の筆者らの研究では，緑内障点眼加療中の患者499眼中143眼（28.7％）にSPKが発症していた．このうち，点眼数が1剤での発症率は22.7％，2剤での発症率は29.3％，3剤での発症率は38.2％であり，3剤になると1剤に比べて，よりSPKの発症率が高かった．日常診療で，臨床上問題ないと思われていた緑内障患者にも軽度（A1D1程度）ではあるが多数のSPKがみられ，点眼変更により角膜上皮障害が改善された．また，変更後1カ月の改善率は複数薬剤からの単剤変更症例で最も高く，変更後1カ月では66.7％であったが，これに関してはBAC総量が角膜上皮障害に影響を及ぼした可能性と複数薬剤そのものが影響を及ぼした可能性が考えられた．眼圧に関しては，ラタノプロスト点眼液からトラボプロスト点眼液への変更による臨床研究では，眼圧は下降もしくは同等との報告が多い9～11）．BACは界面活性剤であるため，薬剤の眼内移行を促進させる作用がある．そのためBAC非含有のトラボプロスト点眼液の眼圧下降効果への影響が懸念されたが，今回のラタノプロストからの変更症例では，変更前と比べ有意差はみられず，ほぼ同等であった．また，複数点眼から単剤へ変更した症例においても変更前と比べ，変更後1カ月および3カ月で有意差はみられなかった．点眼数の減少による眼圧上昇が懸念されたが，眼圧が上昇しなかった要因としてアドヒアランスの向上が考えられた．松本らは多剤併用患者の単剤切り替えによる眼圧下降効果は単剤切り替えがコンプライアンス向上に寄与したためと考察している12）が，今回の筆者らの結果も十分なインフォームド・コンセントにより薬剤による角膜上皮障害の可能性を理解し，BAC非含有製剤に切り替える必要性を患者が理解した結果かもしれない．安全面では，BAC非含有トラボプロスト点眼液はBACが含有されていないため，ヒト培養角膜細胞13），ヒト培養結膜細胞14），動物実験15）において安全性が報告されている．また，充血については，無作為に抽出した症例での比較ではトラボプロスト点眼液のほうがラタノプロスト点眼液より強いという報告9,10）がある一方で，切り替え試験では充血の程度は同等との報告16）がある．今回の臨床研究でも充血の悪化により投与中止した症例はなかった．以上からBAC含有点眼薬使用中のSPKの症例に対してはBAC非含有のトラボプロスト点眼液に点眼を変更することはSPKの改善に有効であると思われた．今回の研究は短期成績ではあるが，今後も長期的な経過観察が必要である．文献1）NovackGD,EvansR：Commsrciallyavailableocularhypotensiveproducts：Preservativeconcentration,stability,strage,andin-fileutilization.JGlaucoma10：483-486,20012）高橋奈美子，籏福みどり，西村朋子ほか：抗緑内障点眼薬の単剤あるいは2剤併用の長期投与による角膜障害の出現頻度．臨眼53：1199-1203,19993）小室青，横井則彦，木下茂：ラタノプロストによる角膜上皮障害．日眼会誌104：737-739,20004）宮田和典，澤充，西田輝夫ほか：びまん性表層角膜炎の重症度の分類．臨眼48：183-188,19945）湖.淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績．あたらしい眼科26：101-104,20096）近間泰一郎，内野佳代，久保玲子ほか：加齢と涙液分泌（シルマー試験）について．眼紀46：793-795,19957）東出朋巳：b遮断薬─副作用の薬理．あたらしい眼科25：775-782,20088）中村雅胤，山下哲司，西田輝夫ほか：塩化ベンザルコニウムの家兎角膜上皮に対する影響．日コレ誌35：238-241,19939）NetlandPA,LandryT，SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,200110）ParrishRK，PalmbergP，SheuWP：Acomparisonoflatanoprostbimatoprostandtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,200311）KabackM,GeanonJ，KatzGetal：Ocularhypotensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOptin21：1341-1345,200412）松本宗明，木村貞美，洪里卓志ほか：多剤併用中の原発開放隅角緑内障患者におけるラタノプロストによる薬剤数の減少効果．臨眼56：426-428,200213）YeeRW，NereomEG，ZhaoXC：Comparisonoftherelativetoxicityoftravoprost0.004％withoutbenzalkoniumchlorideandlatanoprost0.005％inanimmortalizedhumancorneaepithelialcellculturesystem.AdvanceinTherapy23：511-518,200614）BaudouinC,RianchoL,WarnetJMetal：Invitrostudiesofantiglaucomatousprostaglandinanalogues：travoprostwithandwithoutbenzalkoniumchlorideandpreservedlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci48：4123-4128,200715）KahookMY,NoeckerRJ：ComparisonofcornealandconjunctivalchangeafterdosingoftravoprostpreservedwithsofZia,latanoprostwith0.02％benzalkoniumchloride,andpreservative-freeartificialtears.Cornea27：339-343,200816）KumarRS,IstiantoroVW，HohSTetal：Efficacyandsafetyofasystematicswitchfromlatanoprosttotravoprostinpatientswithglaucoma.JGlaucoma16：606-609,2007