《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（8）：1207.1210，2014c血管新生緑内障におけるベバシズマブ併用線維柱帯切除術の予後不良因子の検討上乃功＊1廣岡一行＊2馬場哲也＊2天雲香里＊2新田恵里＊2＊1香川県立中央病院＊2香川大学医学部眼科学講座PrognosticFactorsofPreoperativeIntravitrealBevacizumabRegardingTrabeculectomyOutcomesinNeovascularGlaucomaIsaoUeno1）,KazuyukiHirooka2）,TetsuyaBaba2）,KaoriTenkumo2）andEriNitta2）1）DepartmentofOphthalmology,KagawaPrefecturalCentralHospital,2）KagawaUniversity目的：血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）に対するベバシズマブ硝子体内注射（intravitrealbevacizumab：IVB）後，線維柱帯切除術（trabeculectomy：LET）の予後不良因子について検討する．対象および方法：2006年9月から2013年3月の間に香川大学医学部付属病院眼科にてIVB後LETを行ったNVG患者80例80眼の連続症例．平均年齢63.9±12.7歳（平均値±標準偏差，以下同様）．2回連続して眼圧が21mmHgを超えるものと光覚なしを死亡と定義した．Cox回帰分析を用い予後不良因子を検討した．結果：経過観察期間は，27.0±33.0月であった．術後12カ月および24カ月の生存率はそれぞれ87.5％，81.1％であった．IVB併用後LETの予後不良因子は，年齢，基礎疾患，術前眼圧，周辺虹彩前癒着，白内障手術既往，硝子体手術既往について解析を行ったが，有意に予後不良となる因子は認めなかった．結論：NVGにおけるIVB後LETの予後不良因子は同定できなかった．Purpose：Toevaluatetheprognosticfactorsforsurgicaloutcomesofintravitrealbevacizumab（IVB）beforemitomycinCtrabeculectomy（LET）forneovascularglaucoma（NVG）.SubjectsandMethods：Wereviewedthemedicalrecordsof80patients（80eyes）withNVGtreatedatKagawaUniversityHospitalbetweenSeptember2006andMarch2013.Theprimaryendpointwaspersistentintraocularpressure（IOP）＞21mmHg,deteriorationofvisualacuitytonolightperception,andadditionalglaucomasurgeries.Thefollowingvariableswereassessedaspotentialprognosticfactorsforsurgicalfailure：age,etiologyofNVG,preoperativeIOP,peripheralanteriorsynechiae（PAS）,previousvitrectomyandpreviouscataractsurgery.MultivariateanalysiswasperformedusingtheCoxproportionalhazardmodel.Result：Patientmeanfollow-upwas27.0±33.0months.Theprobabilityofsuccessat1and2yearsafterLETwas87.5％and81.1％,respectively.ThemultivariatemodelshowednoprognosticfactorsforsurgicalfailureamongtheNVGpatients.Conclusion：BeforemitomycinCLETforNVG,therewerenoprognosticfactorsforsurgicalfailureofIVBinanyNVGpatient.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（8）：1207.1210,2014〕Keywords：血管新生緑内障，ベバシズマブ硝子体内注射，線維柱帯切除術，予後不良因子．neovascularglaucoma,intravitrealbevacizumab,trabeculectomy,prognosticfactor.はじめに血管新生緑内障（neovascularglaucoma：NVG）は糖尿病網膜症や，網膜静脈閉塞症などの眼虚血に起因して発症する難治性の緑内障であり，血管内皮細胞増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）が血管内皮細胞に作用することで虹彩・隅角の新生血管が形成され，房水流出路を閉塞させるために眼圧上昇をきたす1）．眼圧が上昇すると，それに伴い眼虚血が増悪，新生血管が増加，さらに眼圧が上昇するという悪循環に陥るため，早急に眼内虚血に対する網膜光凝固術や眼圧上昇に対する薬物治療，線維柱帯切除術（trabeculectomy：LET）が施行されてきた．しかし，新生血管の活動性が高い状態での外科的治療は合併症も多く，術〔別刷請求先〕上乃功：〒760-8557香川県高松市番町5-4-16香川県立中央病院眼科Reprintrequests：IsaoUeno,DepartmentofOphthalmology,KagawaPrefecturalCentralHospital,5-4-16Ban-cho,Takamatsu,Kagawa760-8557,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（127）1207 後成績にも影響を及ぼしてきた．新生血管に直接作用する抗VEGF薬であるbevacizumabが臨床的に使用されるようになり，NVGに対するLETの周術期管理に変化がもたらされた．ベバシズマブ硝子体内注射（intravitrealbevacizumab：IVB）は，新生血管の消退に有効であり2），IVBを施行することで眼圧が下降し，薬物のみで眼圧がコントロールできる症例が増加してきている3）．また，手術が必要になった症例でも，IVB併用によりLETの術後成績が向上するといった報告がある4,5）一方で，IVB併用の有無がLETの術後成績に影響を及ぼさないという報告もあり6），見解の一致は得られていない．また，NVGに対してIVBが行われていなかったときのNVGに対するLETの予後不良因子は，50歳以下の若年例，硝子体手術既往眼，原因疾患が糖尿病網膜症の症例における僚眼発症であり7），硝子体手術後のLETに対する予後不良因子は術前高眼圧，NVGと報告されている8）．しかし，これまでにNVGに対するIVB併用LETの予後不良因子に関しては報告がなされていない．そこで今回筆者らは，NVGに対するIVB併用LETの術後成績を改めて検討するとともに，予後不良因子についても検討したので報告する．I対象および方法対象は2006年9月から2013年3月までの間に香川大学医学部附属病院眼科にてIVB後にLETを行ったNVG患者で6カ月以上経過観察できた80例80眼をレトロスペクティブに検討した．両眼LETを施行した症例は，最初にLETを行った眼を対象とした．IVBは当院倫理委員会の承認を得て行い，すべての患者に書面による同意を得た．1.25mg/0.05mlIVBはLET施行3.7日前に行った．LETは円蓋部基底結膜切開で行い，白内障手術同時施行例は全例同一創で行った．IVB併用LETの術後成績はKaplan-Meier生存曲線を用いて評価し，2回連続して眼圧が21mmHgを超えるものと光覚なしを死亡と定義した．眼圧下降薬の使用は可とした．薬剤スコアはアセタゾラミドの内服が2点，点眼薬は1剤につき1点とした．予後不良因子に関しては年齢（50歳以上，50歳未満），性別，基礎疾患（眼虚血の有無），術前眼圧（31mmHg以上，31mmHg未満），周辺虹彩前癒着（peripheralanteriorsynechia：PAS）（100％またはそれ未満），白内障手術既往，硝子体手術既往の有無についてそれぞれc2検定にて単変量解析を行った．さらにCox回帰分析を用い多変量解析を行った．II結果患者背景を表1に示す．平均年齢63.9±12.7歳，男性601208あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014眼，女性20眼であった．NVGの病因は糖尿病が57眼，眼虚血12眼，網膜中心静脈閉塞症8眼，網膜静脈分枝閉塞症1眼，網膜中心動脈閉塞症1眼，ぶどう膜炎が1眼であった．平均経過観察期間は27.0±33.0カ月，術前眼圧は32.1±7.8mmHgであった．IVB併用後LETの術後生存率は，術後12カ月が87.5％（n＝54），24カ月が81.1％（n＝31）であった（図1）．死亡の定義を満たした症例の内訳は，2回連続して眼圧が21mmHgを超えたものが13眼，術後に光覚を失ったのは2眼であった．術前および術後6，12，18，24，30，36カ月後の平均眼圧はそれぞれ31.6±6.9mmHg，11.9±4.9mmHg，12.3±4.7mmHg，11.9±4.2mmHg，11.8±4.7mmHg，11.1±4.7mmHg，9.9±4.4mmHgであり，いずれの時点においても有意な眼圧の低下を認めた（図2）．術前および術後6，12，18，24，30，36カ月後の薬剤スコアはそれぞれ3.82±0.97，0.30±0.79，0.20±0.65，0.32±0.92，0.31±0.95，0.27±0.68，0.30±0.81であり，術後有意な薬剤スコアの低下を認めた（図3）．また，術後予後不良因子として，年齢，性別，基礎疾患，術前眼圧，PAS，白内障手術既往，硝子体手術既往をそれぞれ単変量解析を用いて行ったが，いずれの因子も有意差を認めなかった（表2）．さらに，Cox回帰分析でも有意に予後不良となるものは認めなかった（表3）．さらにPASの範囲が50％以上と50％未満，あるいは基礎疾患を糖尿病とそれ以外に分けて検討してみたが，いずれにおいても有意差は認めなかった．糖尿病網膜症が原因のNVGについて，LETを施行した僚眼にNVGがある場合とない場合で単変量解析を行ったが，これに関しても有意差は認めなかった（p＝0.18）．また，年齢，硝子体手術既往，僚眼にNVGありの計3項目を説明変数としてCox回帰分析を行ったが，有意に予後不良となるものは認めなかった（表4,5）．III考按今回筆者らの検討では，IVB併用後LETの予後不良因子は，年齢，性別，基礎疾患，術前眼圧，PAS，白内障手術既往，硝子体手術既往のどの因子でも有意差を認めなかった．今回の結果は，過去に報告されたNVGに対してIVB非併用時のNVGに対するLETの予後不良因子（50歳以下の若年例，硝子体手術既往眼，原因疾患が糖尿病網膜症の症例における僚眼発症）7）とは異なっていた．この理由として，今回年齢に関して有意差が出なかったのは，50歳未満の症例数が少なかったため，統計的に有意差が出にくくなった可能性がある．また，硝子体手術既往に関しては，硝子体手術が現在の小切開硝子体手術で行われるようになり，以前のように大きく結膜を切開しなくなったため，濾過胞の形成維持が阻（128） 表1症例背景年齢（歳）63.9±12.7（17.92）性別（男/女）60/20原因疾患糖尿病57眼虚血12網膜中心静脈閉塞症8網膜静脈分枝閉塞症1網膜中心動脈閉塞症1ぶどう膜炎1経過観察期間（月）27.0±23.0（2.77）術前眼圧（mmHg）32.1±7.8（21.61）100生存率曲線806040200生存率（％）010203040506040観察期間（月）図1生命表法30術後12カ月および24カ月の生存率はそれぞれ87.5％，20＊＊＊＊＊＊81.1％であった．10（80）（73）（48）（34）（29）（27）（24）50術前61218243036経過観察（月）4眼圧（mmHg）＊＊＊＊＊＊薬剤スコア図2眼圧の推移術前に比べ術後は有意に眼圧の下降がみられた．（）内は眼数．＊：p＜0.05．3210術前61218243036表2術後成績に影響を及ぼす因子の単変量解析結果経過観察（月）生存死亡p値図3薬剤スコアの推移年齢50歳以上59110.54術前に比べ，術後有意に薬剤スコアは減少した．＊：p＜50歳未満910.05．性別男50100.38女182基礎疾患眼虚血930.26眼虚血以外599表3Cox回帰分析結果術前眼圧31mmHg以上3480.2995％信頼区間31mmHg未満344オッズ比下限上限p値周辺虹彩前癒着100％710.66100％未満6111年齢0.9680.9251.0120.15白内障手術既往あり5080.43硝子体手術既往0.7830.2825.3700.78なし184白内障手術既往0.9290.2213.9650.93硝子体手術既往あり2240.59周辺虹彩前癒着＜0.001＜0.0010.98なし468基礎疾患2.4810.6259.8470.20術前眼圧1.0500.9921.1110.09表4Cox回帰分析結果表5Cox回帰分析結果（術後因子）オッズ比95％信頼区間p値下限上限オッズ比95％信頼区間p値年齢0.3910.0285.4750.49下限上限硝子体手術既往0.4370.0962.3370.36前房出血1.5700.4755.1870.46僚眼にNVG3.6800.66120.4980.14房水漏出2.3570.47811.6140.29（129）あたらしい眼科Vol.31，No.8，20141209 害されにくく硝子体手術既往の有無がLETの術後成績に及ぼす影響が小さくなってきたためと考えた．さらに，硝子体手術が必要な症例や若年者では，病態の活動性が高いと考えられるが，IVBを使用することにより，病態の活動性が低下したことで，症例間の活動性の差が小さくなってきたことも，予後不良因子が同定できなかった原因と考えた．Takiharaらは，NVG眼にLET前にIVBを行った場合は，行わない場合に比べ術後前房出血が減少し眼圧も下降するが，生存率では有意差は認めらなかったと報告している6）．この報告によるIVB群の生存率は，4カ月で87.5％，8カ月で79.2％，12カ月で65.2％，IVB非併用群の生存率は，術後4カ月で75.0％，8カ月で79.1％，12カ月で65.3％であった．しかし，SaitoらのNVGに対するIVB後LETでは，術後6カ月の生存率はIVB使用では95％，IVB非使用では50％（p＜0.001）と，IVB使用により有意に良好な生存率が得られている4）．今回の生存率も12カ月が87.5％，24カ月が81.1％であり，IVB使用により術後生存率は改善していると考えられた．IVBはNVGの治療に不可欠なものになりつつあり，IVB併用後LETの予後不良因子については多数例のより長期での臨床研究が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AielloLP,AveryRL,ArriggPGetal：Vascularendothelialgrowthfactorinocularfluidofpatientswithdiabeticretinopathyandotherretinaldisorders.NEnglJMed331：1480-1487,19942）DavidorfFH,MouserJG,DerickRJ：Rapidimprovementofrubeosisiridisfromasinglebevacizumab（Avastin）injection.Retina26：354-356,20063）WakabayashiT,OshimaY,SakaguchiHetal：Intravitrealbevacizumabtotreatirisneovascularizationandneovascularglaucomasecondarytoischemicretinaldiseasesin41consecutivecases.Ophthalmology115：1571-1580,1580,20084）SaitoY,HigashideT,TakedaHetal：Beneficialeffectsofpreoperativeintravitrealbevacizumabontrabeculectomyoutcomesinneovascularglaucoma.ActaOphthalmol88：96-102,20105）SaitoY,HigashideT,TakedaHetal：Clinicalfactorsrelatedtorecurrenceofanteriorsegmentneovascularizationaftertreatmentincludingintravitrealbevacizumab.AmJOphthalmol149：964-972,20106）TakiharaY,InataniM,KawajiTetal：CombinedintravitrealbevacizumabandtrabeculectomywithmitomycinCversustrabeculectomywithmitomycinCaloneforneovascularglaucoma.JGlaucoma20：196-201,20117）TakiharaY,InataniM,FukushimaMetal：TrabeculectomywithmitomycinCforneovascularglaucoma：prognosticfactorsforsurgicalfailure.AmJOphthalmol147：912-918,918,20098）InoueT,InataniM,TakiharaYetal：PrognosticriskfactorsforfailureoftrabeculectomywithmitomycinCaftervitrectomy.JpnJOphthalmol56：464-469,2012＊＊＊1210あたらしい眼科Vol.31，No.8，2014（130）