あたらしい眼科

《第59回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科41（9）：1127.1130，2024c白内障手術，硝子体手術，硝子体内注射の術中ヨード洗浄と抗菌薬前房内投与の臨床的検討小野竜輝岡野内俊雄林淳子越智正登野田雄己永岡卓戸島慎二小野恭子細川満人倉敷成人病センター眼科CClinicalE.cacyofIntraoperativeOcularSurfaceIrrigationwithPovidone-IodineandIntracameralAntibioticsAdministrationinCataractSurgery,Vitrectomy,andIntravitrealInjectionRyukiOno,ToshioOkanouchi,JunkoHayashi,MasatoOchi,YukiNoda,TakuNagaoka,ShinjiToshima,KyokoOnoandMitsutoHosokawaCDepartmentofOpthalmology,KurashikiMedicalCenterC目的：白内障手術，硝子体手術，硝子体内注射におけるポビドンヨード（PI）による術中眼表面洗浄（術中CPI）と抗菌薬前房内投与の臨床効果を検討する．対象および方法：2006.2022年に倉敷成人病センターで施行された白内障手術C22,301件，硝子体手術C6,404件，硝子体内注射C20,358件を対象とした．当院では眼内炎対策としてC2015年から硝子体内注射を含むすべての手術に術中CPIを，白内障手術と硝子体手術については術終了時にモキシフロキサシン（MFLX）前房内投与を施行している．この眼内炎対策の開始以前と開始後の眼内炎発症率を後ろ向きに検討した．結果：硝子体手術で眼内炎発症率は有意に減少（p＝0.018）した．白内障手術では有意差はなかった（p＝0.34）が発症率は減少した．硝子体注射では有意差はなかった（p＝1.0）．考按：術中CPIとCMFLX前房内投与は白内障手術と硝子体手術後の眼内炎発症を抑制する効果が期待できる．硝子体内注射は対策前後の母数の差が大きく，さらなる検討が必要である．CPurpose：Toevaluatetheclinicale.cacyofintraoperativeocularsurfacepovidone-iodineirrigation（PI-irriga-tion）andintracameralmoxi.oxacinadministrationincataractsurgery,vitrectomy,andintravitrealinjection.Mate-rialsandMethods：InCthisCstudy,C22301CcataractCsurgeries,C6404Cvitrectomies,CandC20358CintravitrealCinjectionsCperformedCatCKurashikiCMedicalCCenterCfromC2006CtoC2022CwereCincluded.CAtCtheCbeginningCofC2015,CweCinitiatedCPI-irrigationCforCallCsurgeriesCincludingCintravitrealCinjectionsCandCintracameralCmoxi.oxacinCadministrationCatCtheCendofthecataractsurgeriesandvitrectomies.Theincidencerateofendophthalmitisbeforeandaftertheinitiationwasretrospectivelyexamined.Results：Aftertheinitiation,theincidencerateofendophthalmitisaftervitrectomysigni.cantlyreduced（p＝0.018）C,whilethataftercataractsurgerywasreduced,butnotsigni.cantly（p＝0.34）C.Nosigni.cantCdi.erenceCinCtheCincidenceCrateCofCendophthalmitisCafterCintravitrealCinjectionCwasobserved（p＝1.0）C.Conclusions：AlthoughCPI-irrigationCandCintracameralCmoxi.oxacinCadministrationCcanCreduceCendophthalmitisCaftercataractsurgeryandvitrectomy,nosigni.cantdi.erenceintheincidencerateofendophthalmitisafterintra-vitrealinjectionwasdetected.Thus,furtherinvestigationisneeded.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（9）：1127.1130,C2024〕Keywords：術後眼内炎，ポビドンヨード，モキシフロキサシン，前房内投与．postoperativeendophthalmitis,po-vidone-iodine,moxi.oxacin,intracameraladministration.Cはじめにうる合併症である．その発症予防はきわめて重要な課題であ眼科手術における術後眼内炎は重篤な視機能障害をきたしり，術前後の抗菌薬による減菌化に依存してきた経緯があ〔別刷請求先〕小野竜輝：〒710-8522岡山県倉敷市白楽町C250倉敷成人病センター眼科Reprintrequests：RyukiOno,DepartmentofOpthalmology,KurashikiMedecalCenter,250Bakuro-tyo,Kurashiki,Okayama710-8522,JAPANC図1ポビドンヨード（PI）による眼表面洗浄a：白内障手術時のCIOL挿入直前，Cb：硝子体手術時の硝子体ポート作成時，Cc：硝子体内注射時の開瞼後注射直前のCPIによる眼表面洗浄．る1）．一方，2016年の英国の報告で，2050年にはC100万人が薬剤耐性菌により死亡する可能性があるとされ2），近年薬剤耐性菌増加を抑止する観点から抗菌薬の適正使用が求められている．眼科では耐性菌を生まないヨード製剤を使用した眼内炎対策が新たに提唱されており，白内障手術で術中のヨード製剤での眼表面洗浄や抗菌薬前房内投与，硝子体手術で硝子体ポート作製時のヨード製剤での眼表面洗浄などの有効性や安全性が報告されている1,3.7）．ただし，複数の技量の異なる術者がいる病院施設では施設として眼内炎対策を統一させる必要があり，従来どおりの眼内炎対策を取り続ける施設も多いと考えられる．今回，複数の術者がいる筆者らの病院施設で，白内障手術，硝子体手術の術中ポビドンヨード（povidone-iodine：PI）での眼表面洗浄と，術終了時のモキシフロキサシン（MFLX）前房内投与，および硝子体内注射の注射直前・直後のCPIでの眼表面洗浄の臨床効果を検討したので報告する．CI対象および方法2006.2022年に倉敷成人病センター（以下，当院）で施行された白内障手術C22,301件，硝子体手術C6,404件，硝子体注射C20,358件について後ろ向きに検討した．当院では，眼内炎予防のため術前後のニューキノロン系抗菌薬点眼，術前のヨード製剤での皮膚洗浄や洗眼，術中の生理食塩水による眼表面洗浄3），白内障手術と硝子体手術でセフェム系抗菌薬の点滴，内服（白内障手術では点滴はC2019年で終了，内服はC2022年で終了）をしていた．2015年から白内障手術と硝子体手術で術中のC0.25％CPIでの眼表面洗浄3,7）と術終了時CMFLX250.375Cμg/mlの前房内投与5,6）を，また硝子体内注射で開瞼後注射直前（図1c）と直後のC0.25％CPIでの眼表面洗浄を導入した．術中CPI洗浄は，術開始時，終了時，眼内レンズ（intraocularlens：IOL）挿入時（図1a），硝子体ポート作製時（図1b），および抜去時には必ず，それ以外でも極力角膜にかからないよう断続的に行った．また，硝子体手術のCMFLX前房内投与は白内障手術併用時のみ行った．今回，2015年以前と以後の眼内炎発症率を診療録をもとに後ろ向きに検討した．明らかに中毒性前眼部症候群（toxicanteriorsegmentCsyndrome：TASS）と考えられた症例は除外した．統計解析はCFisherの正確確率検定を用い，p＜0.05で有意差ありとした．本研究は当院の倫理委員会の承認を得たうえで，ヘルシンキ宣言に則って行った．CII結果白内障手術後の眼内炎発症は，TASSのC9件（うちCHOYA製CiSert251，255に起因8）したC8件）を除外し，2006.2014年でC7,501件中C3件（0.040％），2015.2022年でC14,800件中C2件（0.012％）だった．眼内炎症例は強角膜切開がC3件，強角膜一面切開がC2件で，2015年以後のC2件は認知症であった．前後で有意差はなかった（p＝0.34）が，発症率は低下していた（表1）．硝子体手術後の眼内炎発症は，ケナコルトによるCTASSと考えられたC2件を除外し，2006.2014年でC2,551件中C4件（0.17％），2015.2022年でC3,636件中C0件（0％）だった．2015年以後で眼内炎発症率が有意に低下していた（p＝0.018）（表1）．白内障手術併用の硝子体手術に限定すると（2015年以後はCMFLX前房内投与併用），2006.2014年で1,696件中C4件（0.24％），2015.2022年でC2,962件中C0件（0％）であり，発症率は同様に有意に低下した（p＝0.018）．2006.2014年の白内障手術併用硝子体手術と硝子体単独手術の比較では，発症率に有意差はなかった（p＝0.31）．2015年以後ではいずれも眼内炎の発症はなかった．また，対象期間の硝子体手術は全例低侵襲硝子体手術（MIVS）で，23，25，27ゲージ（gauge：G）システムを用いた．2006.2014年ではC2,551件中，23GがC950件，25GがC1,564件，27GがC37件であり，2015.2022年ではC3,636件中，それぞれ50件，1,962件，1,624件であった．眼内炎を生じたのは，対策前ではC23CGでC950件中C1件（0.11％），25CGでC1,564件中C3件（0.17％），27Gで37件中0件（0％）であり，3群間で発症率に有意差はなかった（p＝1.0）（表2）．対策後ではすべてのゲージでC0件（0％）だった．対策前後を合わせたC3群間でも有意差はなかった（p＝0.49）（表2）．硝子体内注射後の眼内炎発症は，ブロルシズマブ関連の眼内炎9）3件を除外すると，2006.2014年でC3,536件中C0件（0表1白内障手術，硝子体手術，硝子体内注射後の眼内炎発症率2006.C2014年2015.C2022年p値＊白内障手術0.040％（3C/7,501）0.012％（2C/14,800）C0.34硝子体手術0.17％（4C/2,551）0％（0C/3,636）C0.018硝子体内注射0％（0C/3,536）0.012％（2C/16,822）C1.002015年以降，白内障手術では有意差はないが眼内炎の発症率がC0.04％からC0.012％へと約C1/3に減少した，硝子体手術では眼内炎発症率が有意に減少した．硝子体内注射では発症率に有意差はなかった．＊Fisherの正確確率検定．表2硝子体手術のゲージ数ごとの眼内炎発症率2006.C2014年2015.C2022年全症例23ゲージ25ゲージ27ゲージp値＊C0.11％（1C/950）0.17％（3C/1,564）0％（0C/37）1.0C0％（0C/50）0％（0C/1,962）0％（0C/1,624）1.0C0.10％（1C/1,000）0.085％（3C/3,526）0％（0C/1,661）0.49硝子体手術のゲージ別のC3群間で眼内炎発症率に有意差はなかった．＊Fisherの正確確率検定．表3発症した術後眼内炎の治療経過年度年齢，性別元の視力原因となった治療発症までの日数発症後視力眼内炎治療内容術後視力C2006200920102010201020102014201620162017202059歳，男性C75歳，男性C75歳，男性C54歳，女性C70歳，女性C51歳，男性C78歳，男性C84歳，女性C89歳，女性C81歳，女性C89歳，男性C0.21.20.70.50.090.60.60.90.30.020.5硝子体手術白内障手術硝子体手術白内障手術硝子体手術白内障手術硝子体手術硝子体内注射白内障手術白内障手術硝子体内注射2日20日C11日C16日C10日13日C5日1日C2日2日C7日C測定なし1.00.80.01手動弁0.6測定なし0.9測定なし0.60.07前房洗浄＋硝子体手術C前房洗浄＋抗菌薬硝子体内注射C抗菌薬硝子体内注射C前房洗浄＋硝子体手術C硝子体手術C前房洗浄＋抗菌薬硝子体内注射C前房洗浄＋硝子体手術C前房洗浄＋抗菌薬硝子体内注射C前房洗浄C前房洗浄＋抗菌薬硝子体内注射C前房洗浄＋硝子体手術C1.2C1.2C1.2C1.2C0.7C1.5C0.7C1.2C1.2C1.0C1.0発症した眼内炎症例C11件は硝子体手術や前房洗浄，抗菌薬硝子体内注射で治療を行い，いずれも視力の改善が得られた．％），2015.2022年でC16,822件中C2件（0.012％）だったが，前後で有意差はなかった（p＝1.0）（表1）．なお，発症した眼内炎症例C11件は全例当院で前房洗浄や抗菌薬硝子体内注射，硝子体手術などで治療し，いずれも視力改善が得られた（表3）．IOLは全例温存した．CIII考按術後眼内炎発症率は白内障手術でC0.025％10），硝子体手術でC0.054％11），硝子体内注射でC0.035％12）程度と報告されている．その発症を予防するため，近年白内障手術で術中ヨード製剤での眼表面洗浄や抗菌薬前房内投与，硝子体手術で硝子体ポート作製時のヨード製剤での眼表面洗浄などが行われ，その有効性や安全性が報告されている1,3.7）．とくにヨード製剤の使用は薬剤耐性菌を生じないことで注目されている．2011年，Shimadaらは白内障手術でC0.25％CPIでの術中眼表面洗浄を頻回に行った群で術終了時の前房水中の細菌検出率が0％だったと報告しており3），開瞼器装脱着前後の眼脂の出やすいタイミングや眼内への細菌迷入の可能性があるCIOL挿入時などでCPIでの洗浄は重要と考えられる．また，同報告でヨードの含まれていない灌流液での術中の眼表面頻回洗浄でも，前房水中の細菌汚染率が既報と比較し低値だったと報告されており，当院でも生理食塩水での術野洗浄を励行している．また，2015年，Matsuuraらは白内障手術時，MFLX前房内投与群で非投与群と比較し眼内炎発症率が有意に低かったと報告し，MFLX前房内投与の有用性を示した6）．当院では術野から眼内への菌の迷入を減らすため術中CPI洗浄を，迷入する菌に対してCMFLX前房内投与をC2015年から導入した．今回の結果では，白内障手術は術中CPI洗浄とCMFLX前房内投与の開始前後で眼内炎発症率はC0.040％からC0.012％まで低下したものの有意差はなかった．2015年以後のC2件はいずれも認知症患者であり，術後の感染も考えられるため，一定の眼内炎発症抑制効果が期待できると考えてよいかもしれない．切開創は強角膜切開を基本とし，経結膜強角膜一面切開が報告されてからは13），この切開を基本としている．熟練術者による角膜切開も一部含まれるが，今回の眼内炎発症例に角膜切開はなかった．角膜切開と強角膜切開で眼内炎発症率に有意差はないという過去の報告14）からも切開創による影響はないと考える．硝子体手術では開始前後で眼内炎発症率に有意差を認め，眼内炎発症抑制効果が示された．ゲージによる発症率の差はなかった．なお，硝子体単独手術で眼内炎発症例がなかったが，単独手術の全体数が少ないことを考慮する必要がある．硝子体注射ではC2015年以前と以後で眼内炎発症率に有意差はなかった．以後でC2件生じたことからヨードの直前直後の使用でも完全には予防できないといえる．以前以後とも低値だったのは，注射開始当初から全例テガダームを用いたドレーピングを行っていることや，開瞼してすぐ注射することで結膜面への常在菌の移行が少ないことも要因として考えられる．近年，薬剤耐性菌増加を抑止する観点から抗菌薬の適正使用が求められている．2020年，Matuuraらは白内障手術時，抗菌薬点眼を術前C3日間使用した群と抗菌薬点眼は使用せず手術開始時とCIOL挿入直前のC2回，ヨードでの眼表面洗浄を行った群で手術前，手術開始時，手術後の結膜の細菌培養陽性率に差がなかったと報告した4）．また，2013年，MatsuuraらはCMFLX前房内投与後の前房濃度がC150Cμg/mlであれば半減期を考慮してC2時間後濃度がC38Cμg/mlであり，これはほとんどの耐性菌のCMICC90を上回ると報告した5）．レボフロキサシンC1.5％点眼，およびCMFLX0.5％点眼の頻回使用で前房内濃度がそれぞれC1.43，0.87μg/mlだったという報告15）があり，耐性菌を考慮すると十分な濃度に達していないと考えられる．そのため，高濃度投与の可能な前房内投与はより有効な術後眼内炎対策方法であるといえる5,6）．周術期の抗菌薬使用の適正化を進めるうえで，術中CPI洗浄とCMFLX前房内投与は術前後の抗菌薬削減に向けて期待されている1）．今回の結果から，技量の異なる複数の術者がいる病院施設でも，術中CPI洗浄とCMFLX前房内投与が眼内炎対策にさらなる有益性をもたらすと考えられた．このことは，病院施設の術前抗菌薬点眼などの周術期抗菌薬使用の削減にもつながると考えられる．本研究の限界としては，白内障手術，硝子体内注射で前後の発症率に有意差はなく，さらに多数例での検討が必要であること，また白内障手術，硝子体手術では術中CPI洗浄とMFLX前房内投与を同時に開始したため，単独での有用性について言及できないことがあげられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）松浦一貴，宮本武，田中茂登ほか：日本国内での白内障周術期の消毒法および抗菌薬投与法の現況調査．日眼会誌C121：521-528,C20172）OC’NeillJ：TacklingCdrug-resistantCinfectionsglobally：C.nalreportandrecommendations.ReviewonAntimicrobi-alResistance,C20163）ShimadaCH,CAraiCS,CNakashizukaCHCetal：ReductionCofCanteriorCchamberCcontaminationCrateCafterCcataractCsur-gerybyintraoperativesurfaceirrigationwith0.25％Cpovi-done-iodine.AmJOphthalmolC151：11-17,C20114）MatsuuraK,MiyazakiD,SasakiSIetal：E.ectivenessofintraoperativeCiodineCinCcataractsurgery：cleanlinessCofCtheCsurgicalC.eldCwithoutCpreoperativeCtopicalCantibiotics.CJpnJOphthalmolC64：37-44,C20205）MatsuuraK,SutoC,AkuraJetal：ComparisonbetweenintracameralCmoxi.oxacinCadministrationCmethodsCbyCassessingCintraocularCconcentrationsCandCdrugCkinetics.CGraefesArchClinExpOphthalmolC251：1955-1959,C20136）MatsuuraCK,CUotaniCR,CSasakiS：Irrigation,CincisionChydration,CandCeyeCpressurizationCwithCantibiotic-contain-ingsolution.ClinOphthalmolC9：1767-1769,C20157）ShimadaCH,CNakashizukaCH,CHattoriCTCetal：E.ectCofCoperativeC.eldCirrigationConCintraoperativeCbacterialCcon-taminationCandCpostoperativeCendophthalmitisCratesCinC25-gaugevitrectomy.RetinaC30：1242-1249,C20108）SuzukiCT,COhashiCY,COshikaCTCetal：OutbreakCofClate-onsettoxicanteriorsegmentsyndromeafterimplantationofCone-pieceCintraocularClenses.CAmCJCOphthalmolC159：C934-939,C20159）BaumalCCR,CSpaideCRF,CVajzovicCLCetal：RetinalCvasculi-tisandintraocularin.ammationafterintravitrealinjectionofbrolucizumab.OphthalmologyC127：1345-1359,C202010）InoueT,UnoT,UsuiNetal：Incidenceofendophthalmi-tisCandCtheCperioperativeCpracticesCofCcataractCsurgeryCinJapan：JapaneseCProspectiveCMulticenterCStudyCforCPost-operativeCEndophthalmitisCafterCCataractCSurgery.CJpnJOphtalmolC62：24-30,C201811）OshimaCY,CKadonosonoCK,CYamajiCHCetal：MulticenterCsurveyCwithCaCsystematicCoverviewCofCacute-onsetCendo-phthalmitisCafterCtransconjunctivalCmicroincisionCvitrecto-mysurgery.AmJOphtalmolC150：716-725,C201012）RayessCN,CRahimyCE,CStoreyCPCetal：PostinjectionCendo-phthalmitisratesandcharacteristicsfollowingintravitrealbevacizumab,ranibizumab,anda.ibercept.AmJOphthal-molC165：88-93,C201613）菅井滋，大鹿哲郎：白内障手術における経結膜・強角膜一面切開．眼科手術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《第51回日本白内障学会原著》あたらしい眼科30（1）：93.96，2013cモキシフロキサシン結膜下注射後の前房内薬剤濃度の変化松浦一貴＊1寺坂祐樹＊1井上幸次＊2大村菜美＊3後藤隆浩＊3＊1野島病院眼科＊2鳥取大学医学部視覚病態学講座＊3鳥取大学大学院医学系研究科生体高次機能学部門PharmacokineticsofSubconjunctivallyInjectedMoxifloxacinKazukiMatsuura1）,YukiTerasaka1）,YoshitsuguInoue2）,NamiOhmura3）andTakahiroGotou3）1）DepartmentofOphthalmology,NojimaHospital,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,3）DivisionofIntegrativeBioscience,TottoriUniversityGraduateSchoolofMedicalScience目的：白内障術後早期の薬剤投与が重要とされるが，早期点眼を徹底できる施設は限られている．そこで，手術終了時に抗菌薬の結膜下注射を行うことにより，早期より十分な薬剤濃度を安全に達成できる可能性があると考えた．本実験は，モキシフロキサシン（MFLX）の結膜下注射の有効時間の検討を目的とした．方法：白内障手術患者26人36眼にMFLX（原液または2倍希釈）0.2mlを手術1時間前（原液n＝5,2倍希釈n＝5），3時間前（原液n＝6,2倍希釈n＝5），5時間前（原液n＝5,2倍希釈n＝5），6時間前（原液n＝5）に結膜下注射した．手術開始時に前房水0.1mlを採取し，高速液体クロマトグラフィーを行った．結果：腸球菌の最小発育阻止濃度：0.5μg/mlに対し，原液では1時間値3.07μg/ml，3時間値1.78μg/ml，5時間値0.53μg/ml，6時間値0.19μg/mlであった．2倍希釈液では3時間値0.54μg/ml，6時間値0.35μg/mlであった．結論：MFLX結膜下注射で約5時間程度は腸球菌に対して有効な抗菌薬濃度が保たれた．Purpose：Toreportthesafetyandeffectofmoxifloxacinsubconjunctivalinjectioninpreventingendophthalmitisaftercataractsurgery.Methods：Atvarioustimepointspresurgery,0.2mlofmoxifloxacin（stocksolutionor2-folddiluted）wassubconjunctivallyinjectedtopatientgroups（1,3,5,or6hpriortocataractsurgery；n＝6in3h-stocksolution,5inothergroups）.Aftersamplingof0.1mlaqueoushumor,high-performanceliquidchromatographywasconducted.Results：Theconcentrationsaftermoxifloxacinstocksolutioninjectionwere3.07μg/mlat1h,1.78μg/mlat3h,and0.53μg/mlat5h.Thisshowedthatalevelabovethe90％minimuminhibitoryconcentration（MIC90）forEnterococcusfaecalis（0.5μg/ml）canbemaintainedfor5h.Withthe2-folddilutedsolution,however,theconcentrationwas0.54μg/mlat3hand0.35μg/mlat5h.Conclusions：TheMIC90levelforE.faecaliswasmaintainedfor5haftersubconjunctivalinjectionofmoxifloxacinstocksolution.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（1）：93.96,2013〕Keywords：結膜下注射，モキシフロキサシン，白内障手術，眼内炎，前房水．subconjunctivalinjection,moxifloxacin,cataractsurgery,endophthalmitis,anterioraqueoushumor.はじめに白内障をはじめとする眼手術後の感染予防のための抗菌薬投与法としてはおもに点眼が用いられるが，患者自身が点眼することが多くコンプライアンスによる影響を強く受けることがある．また，手術直後にすでに前房内に10.20％細菌を認めるとの報告もあり1,2），術後早期から有効な薬剤濃度を保つことが重要とされている．ウサギの眼内炎モデルにおいては，術直後もしくは数時間以内に点眼を開始した場合，菌の増殖が抑制され眼内炎所見の悪化を防ぐとの報告がある3）．また，術翌日から点眼を開始した場合，当日から開始した場合に比べて眼内炎発症リスクがオッズ比13倍高まるという臨床報告もある4）．しかし，白内障術後の抗菌薬は患者自身が点眼することが多く，マンパワーなどの面でも早期から全員に点眼を徹底できる施設は限られている．一方，前房内投与5.7）は高い薬剤濃度を達成できるが，組織障害の懸念や誤投与の危険性8）が指摘されている．そこで，手術終了時に結膜下に抗菌薬を注射すれば，患者のコンプライアンスや施医療者の介助に頼らず，安全に術後早期より感染予防に〔別刷請求先〕松浦一貴：〒683-0854米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学講座Reprintrequests：KazukiMatsuura,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago683-0854,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（93）93十分な薬剤濃度を長く保てる可能性があると考えられる．そこで，術直後に投与する抗菌薬として注目されているモキシフロキサシン結膜下注射の有効時間の検討を目的として本実験を行った．データの一部はすでに報告している9）が，今回さらに濃度設定を変更して検討を加えた．I方法対象は2011年6月.7月に野島病院にて，通常の超音波白内障手術を受けアクリルレンズを挿入された26人36眼である．本研究は鳥取大学倫理審査委員会の承認を得て施行された．書面によるインフォームド・コンセントを得た後，白内障手術の開始1時間前（原液n＝5,2倍希釈n＝5），3時間前（原液n＝6,2倍希釈n＝5），5時間前（原液n＝5,2倍希釈n＝5），6時間前（原液n＝5）にベガモックスR0.5％点眼液（5,000μg/ml）（モキシフロキサシン原液）の原液もしくは2倍希釈の0.2ml結膜下注射を行った．手術の妨げとならないように下方の結膜に注射した．手術開始時に29ゲージ針を用いて経角膜的に前房水0.1mlを採取した．検体は凍結保存し，濃度測定は高速液体クロマトグラフィーを用いた．検体は凍結保存し，高速液体クロマトグラフィーにて励起波長（Ex：290nm），蛍光波長（Em：470nm）における蛍光強度を測定した．対数曲線を用い，腸球菌の90％最小発育阻止濃度（MIC90：0.5μg/ml）を上回る時点までを効果持続時間と考えた．II結果原液を使用した実験の1時間値.5時間値（0.53μg/ml）までは腸球菌のMIC90（0.5μg/ml）を超えていたが，6時間値0.19μg/mlでは下回っていた．5時間まではMIC90を維a．原液5持できると想定された（図1a）．2倍希釈を使用した実験の1時間値.3時間値（0.53μg/ml）までは腸球菌のMIC90を超えていたが，5時間値0.35μg/mlでは下回っていた（図1b）．III考察モキシフロキサシンは前房移行もよく，抗菌スペクトルも広いため，感染予防に対して現在選択可能な最も理想的な点眼液の一つといえる．福田ら10）は，ウサギ点眼でのモキシフロキサシンの前房内最高濃度が9.04μg/mlと高く，点眼後4時間以上にわたって有効濃度が保たれたことを示しているが，当然ながらこれは実験的環境下でのデータである．手術終了時のような浮腫，炎症，出血や流涙などが亢進している環境下では，1滴の点眼が十分に結膜.に留まり，実際に有効な前房内濃度を実験的環境下と同様に保てない可能性がある．さらに，白内障手術の対象となる患者は当然ながら高齢者が多く患者自身での点眼指導を徹底することはむずかしく，患者自身あるいは感染に対する知識の浅い医療従事者による早期点眼はかえって新たなリスクとなりかねない．近年，注目され始めているモキシフロキサシンをはじめとする抗菌薬の前房内注入は，術直後に十分な薬液濃度を確実に達成することができる．しかし，高濃度の薬液を注入する5.7）ことに抵抗を感じる術者が多く，わが国では一般的に普及するには至っていないのが現状である．なぜなら，網膜や角膜毒性および誤投与の可能性8）や無菌性の眼内炎ToxicAnteriorSegmentSyndrome（TASS）の発症リスクも懸念されているからである11）．一方で，白内障術後の結膜下注射は古くから行われており，英国では77％12），米国では16％13）の術者が何らかの結b．2倍希釈5y＝－1.60Ln（x）＋3.19モキシフロキサシン濃度（μg/ml）y＝－0.56Ln（x）＋1.20腸球菌腸球菌MIC90MIC900001234560123456房水採取時間（h）房水採取時間（h）図1モキシフロキサシン濃度の時間経過原液では腸球菌のMIC90（0.5μg/ml）に対して5時間値は超えていた（a）が，6時間値は下回っていた．2倍希釈では5時間値で最小発育阻止濃度以下となった（b）．44モキシフロキサシン濃度（μg/ml）33221194あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（94）膜下注射を行っている．筆者らは，手術終了時に結膜下に抗菌薬を注射すれば患者のコンプライアンスに頼らず術後早期の感染予防に十分な薬剤濃度を安全に長く保てる可能性があると考え，モキシフロキサシンでの手術終了時の1回の注射が，1）最低有効濃度を何時間保つことができるか，2）有効性，安全性の評価のため最高濃度がどの程度まで上昇するかを検討することを目的とした．1.有効時間の検討原液を用いた場合，約6時間まで腸球菌のMIC90を上回った（図1a）．2倍希釈を用いた場合，3時間値までは腸球菌のMIC90を上回ったが，6時間では下回っていた（図1b）．眼内濃度が上がりすぎることを恐れて2倍以上に希釈したり，あるいはステロイド薬や他の抗菌薬との混注をする術者もいるようだが，濃度の観点からは原液での注射が理想的であると考えられる．2.薬効，安全性の評価（最高濃度）原液の1時間値の平均濃度は3.07μg/mlであり，最高値でも4.40μg/mlであった（図1a）．報告によって若干の差はあるものの，頻回の点眼でも得られる前房濃度はおおよそ2μg/mlになるといわれており14），筆者らの結膜下注射での濃度は頻回点眼よりやや高濃度であったといえる．結膜下注射は，あくまで眼球外への投与であるため実際の前房内への吸収には個人差，条件による差があると思われ，1時間値では約1.3μg/mlから約4.4μg/mlとばらつきがあった（図1a）．近年，キノロンに対する耐性化が進んでおり，MIC90が32μg/mlに達するコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CNS）も報告されている15）．前房内投与ではこのような高度耐性菌においても著しく高い薬液濃度を実現できるため，かなりの起因菌をカバーすることができる．しかし，前房内注入には希釈時，取り分け時，注入時の量や濃度の間違いや汚染の可能性を懸念する術者も多く16），まだ一般化するには至っていない．一方，結膜下注射は原液をそのまま注入するため希釈などの間違いや汚染のリスクが少ないと考えられる．結膜下注射は抗菌力，眼内炎予防の観点からすれば多少薬効では劣るものの，安全に相応の効果を期待でき，かつ誰でも容易に行える選択肢であると考える．結膜下注射に用いる薬剤としては，ゲンタマイシン，セフロキシムの有効性17,18）およびその薬剤動態19,20）の報告があり，わが国でもゲンタマイシンが一般的に用いられているようである．しかし，重要な眼内炎の起因菌である腸球菌に対してゲンタマイシンは感受性が低く，セフロキシムは感受性をもっていない．また，ゲンタマイシンには組織障害21），セフロキシムにはアナフィラキシー22）の報告もある．これらのことより，幅広い抗菌スペクトルをもち，重篤な合併症の報告されていないモキシフロキサシンは，結膜下注射に適し（95）た薬剤と考えられる．手術終了時にモキシフロキサシンを結膜下注射すれば，術者自身によって確実に術後早期の前房内薬液濃度を保ち，感染リスクを軽減することができる．しかし，高度耐性菌などへの効果を期待する場合には，安全性の問題などを考慮したうえで前房内投与も検討する必要があると考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）JohnT,SimsM,HoffmanC：Intraocularbacterialcontaminationduringsutureless,smallincision,single-portphacoemulsification.JCataractSurg26：1786-1792,20002）TervoT,LjungbergP,KautiainenTetal：Prospectiveevaluationofexternalocularmicrobialgrowthandaqueoushumorcontaminationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg25：65-71,19993）WadaT,KozaiS,TajikaTetal：Prophylaticefficacyofophthalmicquinolonesinexperimentalendophthalmitisinrabbits.JOculPharmacolTher24：278-289,20084）WallinT,ParkerJ,JinYetal：Cohortstudyof27casesofendophthalmitisatasingleinstitution.JCataractRefractSurg31：735-741,20055）RamonCG,EspirituCR,CaparasVLetal：Safetyofprophylacticintracameralmoxifloxacin0.5％ophthalmicsolutionincataractpatients.JCataractRefractSurg33：63-68,20076）EndophalmitisSurgeryGroup,EuropeanSocietyofCataract&RefractiveSurgeons：Prophylaxisofpostoperativeendophalmitisfollowingcataractsurgery：ResultoftheESCRSmulticenterstudyandidentificationofriskfactors.JCataractRefractSurg33：978-988,20077）KimSY,ParkYH,LeeYC：Comparisonoftheeffectofintracameralmoxifloxacinandcefazolinonrabbitcornealendotherialcells.ClinExperimentOphthalmol36：367370,20088）LockingtonD,FlowersH,YoungDetal：Assessingtheaccuracyofintracameralantibioticpreparationforuseincataractsurgery.JCataractSurg36：286-289,20109）MatsuuraK：Pharmacokineticsofsubconjunctivalinjectionofmoxifloxacininhumans.GraefesArchOphthalmol：Epubaheadofprint,201210）福田正道，佐々木洋，大橋裕一：モキシフロキサシン点眼薬の家兎眼内移行動態─房水内最高濃度（AQCmax）の測定─．あたらしい眼科23：1353-1357,200611）MamalisN,EdeihauserHF,DawsonDGetal：Toxicanteriorsegmentsyndrome.JCataractRefractSurg32：324-333,200612）Gordon-BennettP,KarasA,FlanaganDetal：AsurveyofmeasuresusedforthepreventionofpostoperativeendophthalmitisaftercataractsurgeryintheUnitedKingdom.Eye15：620-627,200813）ChangDF,Braga-MeleR,MamalisNetalfortheASCRSあたらしい眼科Vol.30，No.1，201395CataractClinicalCommittee：Prophylaxisofpostoperativeendophthalmitisaftercataractsurgery.Resultsofthe2007ASCRSmembersurvey.JCataractRefractSurg33：1801-1805,200714）HariprasadSM,BlinderKJ,ShahGKetal：Penetrationpharmacokineticsoftopicallyadministered0.5％moxifloxacinophthalmicsolutioninhumanaqueousandvitreous.ArchOphthalmol123：39-44,200515）MillerD,FlynnPM,ScottIUetal：Invitrofluoroquinoloneresistanceinstaphylococcalendophthalmitisisolates.ArchOphthalmol124：479-483,200616）DelyferMN,RougierMB,LeoniSetal：Oculartoxicityafterintracameralinjectionofveryhighdosesofcefuroximeduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg37：271-278,201117）MontanPG,KoranyiG,SetterquistHEetal：Endophthalmitisaftercataractsurgery：riskfactorsrelatingtotechniqueandeventsoftheoperationandpatienthistory：aretrospectivecase-controlstudy.Ophthalmology105：2171-2177,199818）LehmannOJ,RobertsCJ,IkramKetal：Associationbetweennonadministrationofsubconjunctivalcefuroximeandpostoperativeendophthalmitis.JCataractRefractSurg23：889-893,199719）JainMR,GoyalM,JainV：Ocularpenetrationofsubconjunctivallyinjectedgentamicin,sisomicinandcephaloridine.JpnJOphthalmol32：392-400,198820）JenkinsCD,TuftSJ,SheraidahGetal：Comparativeintraocularpenetrationoftopicalandinjectedcefuroxime.BrJOphthalmol80：685-688,199621）JenkinsCD,McDonnellPJ,SpaltonDJ：Randomisedsingleblindtrialtocomparethetoxicityofsubconjunctivalgentamicinandcefuroximeincataractsurgery.BrJOphthalmol74：734-738,199022）VilladaJR,VicenteU,JavaloyJetal：Severeanaphylacticreactionafterintracameralantibioticadministrationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg31：620621,2005＊＊＊96あたらしい眼科Vol.30，No.1，2013（96）

0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（99）99《第50回日本白内障学会原著》あたらしい眼科29（1）：99?102，2012cはじめに白内障をはじめとする眼手術後の感染予防のための抗菌薬投与法としてはおもに点眼が用いられるが，患者自身が点眼することが多くコンプライアンスによる影響を強く受ける．また，手術直後にすでに前房内に10?20％細菌を認める1,2）とされており，術後早期から有効な薬剤濃度を保つことが重要とされる3,4）が，マンパワーなどの面でも早期から全員に点眼を徹底できる施設は限られている．一方，前房内投与5?7）は高い薬剤濃度を達成できるが，持続時間や誤投与の問題8）がある．手術終了時の抗菌薬の結膜下注射ならば患者のコン〔別刷請求先〕松浦一貴：〒683-0854米子市西町36-1鳥取大学医学部視覚病態学講座Reprintrequests：KazukiMatsuura,M.D.,DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity,36-1Nishimachi,Yonago,Tottori683-0854,JAPAN白内障術後のモキシフロキサシン結膜下注射の安全性と有効性―モキシフロキサシン結膜下注射後の前房内薬剤濃度の変化松浦一貴＊1魚谷竜＊1井上幸次＊2＊1野島病院眼科＊2鳥取大学医学部視覚病態学講座SafetyandEffectofMoxifloxacinSubconjunctivalInjectionforPreventingEndophthalmitisafterCataractSurgeryKazukiMatsuura1）,RyuUotani1）andYoshitsuguInoue2）1）DepartmentofOphthalmology,NojimaHospital,2）DivisionofOphthalmologyandVisualScience,FacultyofMedicine,TottoriUniversity白内障術後早期から抗菌薬点眼を徹底できる施設は限られている．前房内投与には持続時間や誤投与の問題がある．白内障術後眼内炎予防目的にてモキシフロキサシン結膜下注射後の前房内濃度を測定し安全性，有効性を検討した．家兎結膜下に原液，2倍，4倍モキシフロキサシン0.3mlを注射し，30分，3時間，6時間後に前房水採取した．濃度測定は高速液体クロマトグラフィーを用いた．また，結膜の薬液によるふくらみをスコア化しヒトでのスコアと比較した．原液，2倍では腸球菌の最小発育阻止濃度（0.5μg/ml）に対し3時間値は超えていたが，6時間値は下回っていた．4?5時間までは最小発育阻止濃度を維持できると想定された．結膜のふくらみは家兎では3時間で消失していたが，ヒトでは6時間でも保たれていた．結膜スコアを考慮すれば，ヒトでは結膜下から眼内への薬液補充が行われ，結膜下注射によって有効な抗菌薬濃度を長時間保てる可能性がある．Wereportthesafetyandeffectofmoxifloxacin（MFLX）subconjunctivalinjectionforpreventingendophthalmitisaftercataractsurgery.Following0.3mlMFLXinjectiontothesubconjunctivaof36rabbits,anterioraqueoushumorwasobtainedat30minutes,3hoursand6hoursafterinjectionandexaminedwithhighperformanceliquidchromatography.WecomparedtheconditionofremainingsubconjuntivalMFLXintheanimalstothatinclinicalpatients,usingscoringindex.TheconcentrationintheanterioraqueoushumorwasfoundtoexceedtheminimuminhibitoryconcentrationofEnterococcusfaecalis（0.5g/ml）until4-5hoursafterinjection.Thescoringindexoftheclinicalpatientwasmuchlongerthanthatoftheanimals.ThesubconjunctivalinjectionofMFLXispresumedtobesafeandeffectiveinrabbituntil4-5hoursafterinjection.Theeffectofsubconjunctivalinjectioncanlastlongerinclinicalpatientsthaninanimals.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（1）：99?102,2012〕Keywords：モキシフロキサシン，結膜下注射，眼内炎，白内障手術，前房水．moxifloxacin,subconjunctivalinjection,endophthalmitis,cataractsurgery,anterioraqueoushumor.100あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（100）プライアンスや施設の性質に頼らず安全に術後早期より感染予防に十分な薬剤濃度を長く保てる可能性がある．抗菌薬の結膜下注射は従来から行われているが眼内の薬液動態に関する報告は少ない．そこで，モキシフロキサシン1回の結膜下注射の有効時間と安全性の検討を目的として実験を行った．I方法ペントバルビタール静脈内および腹腔内投与によって麻酔した家兎の結膜下にモキシフロキサシン0.3mlを注射した．結膜下注射する薬液は原液，2倍希釈，4倍希釈の3つの濃度を用いた．結膜下注射後30分，3時間，6時間後に29ゲージ針を用いて経角膜的に前房水0.1mlを採取した．検体は凍結保存し，高速液体クロマトグラフィーにて励起波長（Ex：290nm），蛍光波長（Em：470nm）における蛍光強度を測定した．対数曲線を用い腸球菌の最小発育阻止濃度（0.5μg/ml）を上回る時点までを有効時間と考えた．また，結膜の薬液によるふくらみの状態をスコア化し，ヒトでのスコアと比較した．ヒトでは通常の白内障手術予定患者の術前または術直後にモキシフロキサシンを結膜下注射しその時間経過を観察した．スコア値の定義は薬液によるふくらみが明らかあるいは十分に大きいものを2点，ある程度のふくらみが確認可能なもの1点，ふくらみがないとは言い切れないもの0.5点，ふくらみのないもの0点とした（図1a，b）．II結果原液，2倍希釈では腸球菌の最小発育阻止濃度（0.5μg/ml）に対して3時間値は超えていたが，6時間値は下回っていた．4?5時間までは最小発育阻止濃度を維持できると想定される（図2a，b）．4倍希釈では3時間値で最小発育阻止濃度程度となった（図2c）．ヒトでの結膜スコアは6時間でも1.09点であったが，家兎では3時間で0.41点，6時間では確認不能であった（図3）．III考按モキシフロキサシンは，AQCmax（房水内最高濃度値）も高く，抗菌スペクトルも広いため感染予防に対して現在選択可能な最も理想的な点眼液の一つといえる．福田ら9）は，モキシフロキサシンのAQCmaxが9.04μg/mlと高く，点眼後4時間以上にわたって有効濃度が保たれたことを示しているが，これは理想的な環境でのデータである．手術終了時のような浮腫，炎症，出血や流涙などが亢進している環境下で，1滴の点眼が十分に結膜?に留まり実際に有効な前房内濃度を実験的環境下と同様に保てる保証はない．さらに，白内障手術の対象となる患者は高齢者が多く患者自身での点眼指導を徹底することはむずかしい．患者自身あるいは感染に対する知識の浅い医療従事者による早期点眼はかえって新たなリスクとなりかねない．近年，注目されているモキシフロキサシンをはじめとする抗菌薬の前房内注入は，術者自身によっa：ヒトb：家兎2点1点0.5点0点図1スコア値の定義2点：薬液によるふくらみが明らかあるいは十分に大きいもの．1点：ある程度のふくらみが確認可能なもの．0.5点：ふくらみがないとは言い切れないもの．0点：ふくらみのないもの．（101）あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012101て術直後に十分な薬液濃度を確実に達成することができる．しかし，結膜?や結膜下に薬液がまったく投与されていないことから，注入直後が最高濃度になり速やかに代謝され作用時間は短いのかもしれない．家兎の前房内投与で4時間以上有効濃度を上回ったとの報告があるが，最初の濃度が750μg/mlとかなりの高濃度である（OwenG,Berna-PerezLF,BrooksAC：Theoculardistributionandkineticsofmoxifloxacinfollowingprophylacticdosingregimensandanintracameralinjectioninrabbits.学会抄録．TheMicrobiologyandImmunologyGroupMeeting,AmericanAcademyofOphthalmology,NewOrleans,Louisiana,USA,November2007）．また，前房内投与では高濃度（原液，10倍希釈）を少量（0.1ml）注入する5?7）ため，誤投与の可能性8）や非感染性の物質が前房内に注入されたときに生じる無菌性の眼内炎ToxicAnteriorSegmentSyndrome（TASS）の発症リスクも懸念される10）．筆者らは，結膜下注射された薬剤が数時間にわたって結膜下にとどまって作用することを経験的に知っている．そこで，手術終了時に抗菌薬を結膜下注射すれば患者のコンプライアンスに頼らず術後早期の感染予防に十分な薬剤濃度を安全に長く保てる可能性があると考えた．本実験では，手術終了時の1回の注射が1）最低有効濃度を何時間保つことができるか，2）薬効，安全性の評価のため最高濃度がどの程度まで上昇するかを検討することを目的とした．1．有効時間の検討原液，2倍希釈を用いた場合，約4?5時間まで最小発育阻止濃度を上回るとみられる（図2a）．希釈倍率を変えても最高濃度の差はあるものの有効時間の差はそれほどでもなかった．これは長時間にわたる結膜下から眼内への薬液の補充（リザーバー効果）によるものと思われる．結膜のふくらみは家兎では3時間で消失していたが，ヒトでは6時間でも十分に保たれていた．ヒトと家兎の前房内濃度を単純比較できないが，結膜のふくらみの残留状態を考慮すれば，ヒトでは6時間を超えて結膜下からの薬液の補充が行われ，単回の結膜下注射によって十分な抗菌薬濃度を長く保てる可能性がある．2．薬効，安全性の評価（最高濃度）原液の30分値の平均は12.16μg/mlであり，最高値でも024681012012345678房水採取時間（h）モキシフロキサシン（μg/ml）a：原液y＝－4.96Ln（x）＋8.53モキシフロキサシン（μg/ml）00.511.522.533.544.5012345678房水採取時間（h）b：2倍希釈y＝－1.81Ln（x）＋3.36モキシフロキサシン（μg/ml）00.511.522.533.544.5012345678房水採取時間（h）c：4倍希釈y＝－1.12Ln（x）＋1.98図2モキシフロキサシン濃度の時間経過原液，2倍希釈では腸球菌の最小発育阻止濃度MIC90（0.5μg/ml）に対して3時間値は超えていた（a，b）が，6時間値は下回っていた．4倍希釈では3時間値で最小発育阻止濃度以下となった（c）．n＝55111111n＝111200.51.01.52.00.5h2h3h4h5h6h：ヒト：家兎結膜スコア結膜下注射後時間図3結膜下の薬液スコアヒトでの結膜スコアは6時間でも1.09点であったが，家兎では3時間で0.42点，6時間では確認不能であった．102あたらしい眼科Vol.29，No.1，2012（102）20.10μg/mlであった．福田ら9）は15分ごと3回点眼後30分で最高値10.16μg/mlであったとしている．ベガモックスR0.5％点眼液（モキシフロキサシン5,000μg/ml）を前房内に0.1ml注入した場合，前房内で5?10倍希釈されたとして1,000?500μg/mlというかなりの高濃度になるが，この濃度でも安全であったとされている．また10倍希釈を0.1ml注入する報告もあるが，その場合の前房内濃度は100?50μg/mlと想定される．これでもまだ高濃度すぎる印象をぬぐえない5?7）．筆者らの結膜下注射の値は種差こそあるもののおおむね頻回点眼と同等であり，十分安全かつ有効であるといえる．抗菌薬を結膜下注射すれば結膜がリザーバーとなり眼内の薬液が代謝，消失しても結膜下から逐次薬液が補充され長時間にわたり高濃度の前房内濃度が維持されるであろうと予想した．早期（30分）での濃度は，頻回点眼と同等もしくはやや高濃度であり，安全かつ有効なレベルといえる．薬液の消失時間が4?5時間程度とさほど長くないことは意外なことであったが，種差による影響が大きいと考える．仮にヒトでの最高濃度が家兎の数倍まで上昇するとしても，過去の前房内注入の報告を考慮すれば危険濃度とは考えられない．今後は，モキシフロキサシン結膜下注射をヒトに応用しその結果を検討したい．文献1）JohnT,SimsM,HoffmanC：Intraocularbacterialcontaminationduringsutureless,smallincision,single-portphacoemulsification.JCataractSurg26：1786-1792,20002）TervoT,LjungbergP,KautiainenTetal：Prospectiveevaluationofexternalocularmicrobialgrowthandaqueoushumorcontaminationduringcataractsurgery.JCataractRefractSurg25：65-71,19993）WadaT,KozaiS,TajikaTetal：Prophylaticefficacyofophthalmicquinolonesinexperimentalendophthalmitisinrabbits.JOculPharmacolTher24：278-289,20084）WallinT,ParkerJ,JinYetal：Cohortstudyof27casesofendophthalmitisatasingleinstitution.JCataractRefractSurg31：735-741,20055）RamonCG,EspirituCR,CaparasVLetal：Safetyofprophylacticintracameralmoxifloxacin0.5％ophthalmicsolutionincataractpatients.JCataractRefractSurg33：63-68,20076）EndophthalmitisSurgeryGroup,EuropeanSocietyofCataract&RefractiveSurgeons：Prophylaxisofpostoperativeendophthalmitisfollowingcataractsurgery：ResultoftheESCRSmulticenterstudyandidentificationofriskfactors.JCataractRefractSurg33：978-988,20077）KimSY,ParkYH,LeeYC：Comparisonoftheeffectofintracameralmoxifloxacinandcefazolinonrabbitcornealendothelialcells.ClinExperimentOphthalmol36：367-370,20088）LockingtonD,FlowersH,YoungDetal：Assessingtheaccuracyofintracameralantibioticpreparationforuseincataractsurgery.JCataractSurg36：286-289,20109）福田正道，佐々木洋，大橋裕一：モキシフロキサシン点眼薬の家兎眼内移行動態─房水内最高濃度値（AQCmax）の測定─．あたらしい眼科23：1353-1357,200610）MamalisN,EdeihauserHF,DawsonDGetal：Toxicanteriorsegmentsyndrome.JCataractRefractSurg32：324-333,2006＊＊＊

0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（121）1025《原著》あたらしい眼科28（7）：1025?1028，2011cはじめに眼感染症治療薬として，抗菌スペクトルの広さからキノロン系点眼薬がエンピリック・セラピーとして用いられることが多く1～4），なかでもレボフロキサシン（LVFX）は安全性と組織移行性より第一選択薬として汎用されている．しかし，起因菌が確認されず，薬剤感受性試験の結果も判明していない状態での「とりあえずキノロン」といった安易な抗菌薬濫用は，耐性菌の誘導を招き，治療失敗となる原因の一つである．LVFXなどのキノロン薬耐性化に伴い3,5），より抗菌力の強いキノロン薬としてガチフロキサシンン（GFLX）やモキシフロキサシン（MFLX）が開発され2,5），キノロン系点眼薬の選択肢は増加した．その結果，抗菌力の強さに期待し，LVFXに耐性であった場合の第二選択薬としてGFLXやMFLXが選択されることもあり，最新のサンフォード感染〔別刷請求先〕木村圭吾：〒565-0871吹田市山田丘2-15大阪大学医学部附属病院臨床検査部Reprintrequests：KeigoKimura,LaboratoryforClinicalInvestigation,OsakaUniversityHospital,2-15Yamadaoka,Suita-city,Osaka565-0871,JAPANレボフロキサシンの薬剤感受性結果とガチフロキサシン・モキシフロキサシン・セフメノキシムの感受性相関木村圭吾＊1西功＊1豊川真弘＊1砂田淳子＊1上田安希子＊1坂田友美＊1井上依子＊1浅利誠志＊1,2＊1大阪大学医学部附属病院臨床検査部＊2同感染制御部SusceptibilityTestingofLevofloxacinandItsCorrelationtoGatifloxacin,MoxifloxacinandCefmenoximeKeigoKimura1）,IsaoNishi1）,MasahiroToyokawa1）,AtsukoSunada1）,AkikoUeda1）,TomomiSakata1）,YorikoInoue1）andSeishiAsari1,2）1）DivisionofClinicalMicrobiology,2）InfectionControlTeam,OsakaUniversityMedicalHospital眼科材料由来（61株）および他の臨床材料由来（19株）の計80株に対してレボフロキサシン（LVFX），ガチフロキサシン（GFLX），モキシフロキサシン（MFLX），セフメノキシム（CMX）の薬剤感受性を測定し，特にキノロン系抗菌薬3剤の相関関係を検討した．キノロン3剤の感受性結果は73株（91.3％）が一致し，LVFXが中等度耐性もしくは耐性を示した株（34株）のうちGFLX・MFLXの少なくとも1剤がLVFXに比し良好な感受性を示した株は6株（17.6％）であった．一方CMXに対しては，methicillin-susceptibleStaphylococcusspp.，Streptococcusspp.，Corynebacteriumspp.の90％以上が感受性を示した．したがってLVFX耐性時のGFLX・MFLXの安易な使用は避けるべきであり，上記細菌群に対してはむしろCMXが推奨された．Wecarriedoutsusceptibilitytestingoflevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,moxifloxacin（MFLX）andcefmenoxime（CMX）against61strainsfromocularclinicalisolatesand19strainsfromotherclinicalspecimens.Thecorrelationsbetweenthethreequinoloneantibioticswerealsostudied.Ofthe80strainsintotal,73strains（91.3％）exhibitedcommonresultsregardingthethreequinolones.Sixoutof34strainsshowedthatGFLXand/orMFLXweremorepotentthanLVFX,whichwasinterpretedasintermediatesusceptibilityorresistancetoLVFX.Ontheotherhand,over90％ofthemethicillin-susceptibleStaphylococcusspp.,Streptococcusspp.andCorynebacteriumspp.strainsweresusceptibletoCMX.CMXwasthereforerecommended,ratherthanthethreequinolones,againstthesestrains.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1025?1028,2011〕Keywords：レボフロキサシン，ガチフロキサシン，モキシフロキサシン，セフメノキシム，キノロン系抗菌薬．levofloxacin,gatifloxacin,moxifloxacin,cefmenoxime,quinolone.1026あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（122）症治療ガイド6）では，急性の細菌性角膜炎に対しては両薬剤が第一・第二選択薬として推奨されているが，はたして，LVFX治療無効後のGFLX・MFLXの使用は真に適切であるといえるであろうか．今回筆者らは，LVFX耐性時のGFLX・MFLXの有効性を検証し，「実際に，GFLX・MFLXの2剤は使用可能なのか」という眼科医の疑問に回答するため，眼科材料由来の検出菌株を中心にLVFX・GFLX・MFLXの3剤およびセフェム系唯一の点眼薬であるセフメノキシム（CMX）の薬剤感受性を比較検討した．特にキノロン系点眼薬の3剤の使用方法に関して一つの提言をしたい．I対象および方法1.検査対象菌株2003年に実施された感染性角膜炎全国サーベイランス7）にて収集された分離菌および当院で検出された眼科材料由来の検出菌より，methicillin-resistantStaphylococcusaureus（MRSA）を8株，methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus（MSSA）を4株，methicillin-resistantStaphylococcusepidermidis（MRSE）を6株，methicillin-susceptibleStaphylococcusepidermidis（MSSE）を7株，Pseudomonasaeruginosa（P.aerugonosa）を7株，Streptococcuspneumoniae（S.pneumoniae）を9株，S.peumoniaeを除くStreptococcusspp.を10株，Corynebacteriumspp.を10株使用した．さらに当検査室保存株より血液由来株15株（MRSA：2株，MSSA：6株，MRSE：4株，MSSE：3株），髄液由来株1株（S.pneumoniae），およびキノロン耐性のP.aeruginosaとしてmultidrugresistantP.aeruginosa（MDRP）を3株加え，合計80株を検査対象菌株とした．また，精度管理株はStaphylococcusaureusATCC25,923株，P.aeruginosaATCC27,853株，EscherichiacoliATCC25,922株を用いた．2.試験薬剤LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXの4薬剤を使用した．3.薬剤感受性試験方法センシ・ディスクTM（BD）を用いたKirby-Bauer法にて感受性試験を実施した．試験用培地は，Staphylococcusspp.およびP.aeruginosaに対してはMuellerHintonAgar（BD）を，一方S.pneumoniae，Streptococcusspp.およびCorynebacteriumspp.に対してはMuellerHintonAgarwith5％SheepBlood（BD）を使用した．各薬剤の感受性判定は，センシ・ディスクTMの添付文書（判定表）に従い判定した．判定基準の記載のないP.aeruginosa，Streptococcusspp.に対するMFLXの感受性結果，およびCorynebacteriumspp.に対する4剤の感受性結果は，すべてS.pneumoniaeの判定基準を用いて判定を行った．II結果1.キノロン3剤（LVFX・GFLX・MFLX）の感受性相関（表1）全80株のうち73株（91.3％）がキノロン3剤の感受性結果（感受性：S，中等度耐性：I，耐性：R）が一致した．MRSAは，10株すべてがキノロン3剤にRを示した．MSSAは1株（No.15）のみLVFX：Rであり，その株はMRSA同様3剤ともRであった．残り9株はキノロン3剤がすべてSで一致した．MRSEは，今回検証した菌株のうちキノロン3剤の感受性結果に最も差が生じた細菌群であり，3株（No.22，23，28）においてLVFXに比しGFLXまたはMFLXが有効である結果が得られた．この3株の感受性結果はLVFX/GFLX/MFLXの順にR/I/I，I/S/S，R/R/Iであった．一方，他の3株（No.27，29，30）はキノロン3剤ともRで一致，1株（No.21）はIで一致，残り3株はSで一致した．MSSEは，3剤の感受性結果に差が生じた株は存在せず，3株（No.33，34，38）はRで一致，1株（No.32）はIで一致，残り6株はSで一致した．P.aeruginosaは，LVFXおよびGFLXがI，MFLXがRという他菌種とは異なる結果を示した株（No.46）が1株確認された．MDRP（No.48，49，50）については3株すべてキノロン3剤に耐性を示し，GFLXおよびMFLXの有効性は示されず，残り6株はSで一致した．Streptococcusspp.は3株（No.51，59，60）がキノロン3剤ともRで一致，残り7株はSで一致した．S.pneumoniaeは1株（No.62）のみLVFX：Rであり，この株はGFLX：R，MFLX：Iであった．残り9株はSで一致した．Corynebacteriumspp.は，キノロン3剤の感受性結果に差が生じた株が2株（No.71，72）確認され，この2株の感受性結果はLVFX/GFLX/MFLXの順にI/S/S，R/R/Iであった．一方，他の2株（No.73，79）はRで一致，残り6株はSで一致した．2.CMXの感受性結果（表1）CMXは，MRSA，MRSE，P.aeruginosaを除く細菌群50株のうち49株（98％）において感受性を示した．III考察キノロン系点眼薬は，眼感染症治療や術前後の感染予防に広く使用されている．オフロキサシンなどのolderfluoroquinolonesとよばれるキノロン系抗菌薬の耐性化が問題視された後，LVFX，GFLXそしてMFLXが開発され点眼薬として承認されてきた経緯がある．なかでも特にLVFXは使用頻度が高いが，MRSAに対しては感受性率0％，コアグラーゼ陰性ブドウ球菌に対しては感受性率10％との報告1,2）も存在し，その使用には注意が必要であり，感受性試験実施の重要性が指摘されている．（123）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111027今回筆者らは，LVFX：Rのとき，GFLXやMFLXをその代替薬として使用できるかを確認するため，各菌種に対する薬剤感受性試験を実施した．LVFXがIもしくはRを示した株（34株）のうち，GFLXおよびMFLXのうち少なくとも1剤がLVFXに比し良好な感受性を示した株は6株（17.6％）であった．今回は最小発育阻止濃度（MIC）を測定していないため，各キノロン薬の詳細なMIC値による優劣比較は困難であるが，少なくともGFLXおよびMFLXはLVFXに比し特にグラム陽性菌に対して有意に抗菌力が強いとの多くの報告1,2,5,8）とは異なる結果であり，LVFX耐性時のGFLXおよびMFLXの使用を推奨できる結果ではなかった．グラム陰性菌に対するGFLX・MFLXの抗菌力は，グラム陽性菌の場合と同様，LVFXと同等であり，特にこの2剤が優れているという結果は得られなかった．グラム陰性菌に対し，キノロン3剤の間に優劣は認められなかったという筆者らの報告は，Matherら1），Kowalskiら2）の報告と一致する．キノロン系抗菌薬は，DNA複製に関与するDNAジャイレースとトポイソメラーゼⅣを阻害することにより作用する．したがって，細菌がキノロン耐性を獲得するためには，細菌DNAのキノロン耐性決定領域に存在するDNAジャイレースのサブユニットA遺伝子（gyrA）およびトポイソメラーゼⅣのサブユニットC遺伝子（parC）に変異が加わる必要があるといわれている．細菌がGFLX・MFLXに耐性となるためには，gyrAおよびparC両者の同時変異が必要であるため，LVFXに比し耐性は獲得しにくく，感受性の低下も少ないと考えられている2,4,8,9）．しかし，今回の検討では，LVFX：Rの株（29株）のうち25株（86.2％）が他2剤のキノロンも同様にRであった．これは，薬剤間の交差耐性機構などによりすでに両遺伝子に変異を有している株が多く存在している可能性が高いことを強く示唆しているため，LVFX：Rの株に対して安易にGFLXやMFLXを使用すべきではないとの結論となる．通常の薬剤感受性検査では，多種類の抗菌薬を同時に測定するため代表薬剤であるLVFX以外のキノロン系薬剤を複数同時に測定することはルーチン検査ではきわめて煩雑である．このため臨床からは，「LVFX：Rのとき，GFLXやMFLXは使用可能なのか．その2剤の感受性試験も追加で実施してほしい」との問い合わせが多く，今回の検討はそのような検査依頼に応えるため実施したものである．GFLXお表1LVFX，GFLX，MFLX，CMXの感受性結果一覧MRSAMSSAMRSEMSSENo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMX1RRRR11SSSS21IIIR31SSSS2RRRR12SSSS22RIIR32IIIS3RRRR13SSSS23ISSR33RRRS4RRRR14SSSS24SSSR34RRRS5RRRR15RRRS25SSSR35SSSS6RRRR16SSSS26SSSR36SSSS7RRRR17SSSS27RRRR37SSSS8RRRR18SSSS28RRIR38RRRS9RRRR19SSSS29RRRR39SSSS10RRRR20SSSS30RRRR40SSSSP.aeruginosaStreptococcusspp.（S.pneumoniaeを除く）S.pneumoniaeCorynebacteriumspp.No.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMXNo.LVFXGFLXMFLXCMX41SSSI51RRRS61SSSS71ISSS42SSSI52SSSS62RRIS72RRIS43SSSI53SSSS63SSSS73RRRS44SSSI54SSSS64SSSS74SSSS45SSSI55SSSS65SSSS75SSSS46IIRR56SSSS66SSSS76SSSS47SSSI57SSSS67SSSS77SSSS48RRRR58SSSS68SSSS78SSSS49RRRR59RRRS69SSSS79RRRR50RRRR60RRRS70SSSS80SSSS感受性（S），中等度耐性（I），耐性（R）と表記し，各菌に対するLVFX，GFLX，MFLXおよびCMXの感受性結果を示した．キノロン3剤の結果に乖離のみられた菌については■で表現した．1028あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（124）よびMFLXがLVFXに比し有効である場合はむしろ少なく，比較検討した80株中73株（91.3％）がLVFXと同様の感受性結果であったため，GFLXおよびMFLXの感受性結果は，LVFXの結果から十分推定可能であることが示唆された．したがって，微生物検査室の対応として，国内で使用可能なキノロン系点眼薬6種すべての感受性を試験する必要はなく，広く使用されているLVFXを試験することで十分であると思われた．前述の眼科医からの依頼に対する回答としては，「LVFX：Rのとき，GFLXおよびMFLXも80％以上同様にRですので，感受性結果は同一と考えてください．」との回答が適当と考える．一方CMXは，MSSA，MSSE，Streptococcusspp.，S.pneumoniaeおよびCorynebacteriumspp.の各々に対して90％以上の感受性を示した．キノロン3剤がIもしくはR，しかしCMX：Sを示す株も11株存在し，キノロン薬以上の有効性が期待できる場合があることが示唆された．加茂ら9）はCorynebacteriumspp.，MSSA，Streptococcusspp.に対して，CMXはLVFX・GFLXに比し同等以上の感受性を有していたと報告しており，渡邉ら4），宇野ら10）は上記の同様の菌種に対して，CMXがLVFX・GFLX・MFLXに比し同等かそれ以上に低いMIC90を示した，と報告している．菌種によっては，CMXがキノロン薬以上の有効性を示した筆者らの結果と一致する．以上，キノロン3剤の薬剤感受性センシ・ディスクTM（BD）を用いたKirby-Bauer法にて比較検討した結果，90％以上の株で感受性結果が一致しており，GFLXおよびMFLXの2剤が特に有用性が高いとは言い難い結果であった．眼感染症治療に際しては，基本に戻り，塗抹・培養検査を実施し起因菌の特定と薬剤感受性試験の実施が重要である．文献1）MatherR,KarenchakLM,RomanowskiEGetal：Fourthgenerationfluoroquinolones：newweaponsinthearsenalofophthalmicantibiotics.AmJOphthalmol133：463-466,20022）KowalskiRP,DhaliwalDK,KarenchakLMetal：Gatifloxacinandmoxifloxacin：aninvitrosusceptibilitycomparisontolevofloxacin,ciprofloxacin,andofloxacinusingbacterialkeratitisisolates.AmJOphthalmol136：500-505,20033）BlondeauJM：Fluoroquinolones：mechanismofaction,classification,anddevelopmentofresistance.SurvOphthalmol49：S73-S78,20044）渡邉雅一，石塚啓司，池本敏雄：モキシフロキサシン点眼液（ベガモックス点眼液TM0.5％）の薬理学的特性および臨床効果．日本薬理学雑誌129：375-385,20075）DuggiralaA,JosephJ,SharmaSetal：Activityofnewerfluoroquinolonesagainstgram-positiveandgram-negativebacteriaisolatedfromocularinfections：aninvitrocomparison.IndianJOphthalmol55：15-19,20076）戸塚恭一，橋本正良：サンフォード感染症治療ガイド2010，第40版，p26，ライフサイエンス出版，20107）感染性角膜炎全国サーベイランス・スタディグループ：感染性角膜炎全国サーベイランス─分離菌・患者背景・治療の現状─．日眼会誌110：961-972,20068）HwangDG：Fluoroquinoloneresistanceinophthalmologyandthepotentialrolefornewerophthalmicfluoroquinolones.SurvOphthalmol49：S79-S83,20049）加茂純子，山本ひろ子，村松志保：病棟・外来の眼科領域細菌と感受性の動向2001～2005年．あたらしい眼科23：219-224,200610）宇野敏彦，大橋裕一，下村嘉一ほか：外眼部細菌性感染症由来の臨床分離株に対するモキシフロキサシンの抗菌活性．あたらしい眼科23：1359-1367,2006＊＊＊