《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40(7):946.949,2023cラタノプロスト,カルテオロール併用からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更3年間の調査坂田苑子*1井上賢治*1塩川美菜子*1國松志保*2石田恭子*3富田剛司*1,3*1井上眼科病院*2西葛西・井上眼科病院*3東邦大学医療センター大橋病院眼科CThree-YearSafetyandE.cacyofSwitchingtoLatanoprost/CarteololFixedCombinationfromConcomitantuseSonokoSakata1),KenjiInoue1),MinakoShiokawa1),ShihoKunimatsu-Sanuki2),KyokoIshida3)andGojiTomita1,3)1)InouyeEyeHospital,2)NishikasaiInouyeEyeHospital,3)DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的:ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬(LCFC)のC3年間の効果と安全性を後向きに検討した.対象および方法:ラタノプロストとカルテオロール中止後CLCFCに変更した原発開放隅角緑内障,高眼圧症C43例を対象とした.変更前と変更後C6カ月ごとの眼圧とC12カ月ごとの視野をC3年間評価した.中止例を調査した.結果:眼圧は変更12カ月後C14.7±1.9CmmHg,24カ月後C14.5±2.3CmmHg,36カ月後C13.8±2.7CmmHgで,変更前C15.0±2.6CmmHgと同等だった.Humphrey30-2視野CMD値は変更C36カ月後(.7.22±4.37CdB)のみ変更前(.6.95±4.58CdB)に比べて進行した.中止例はC14例(32.6%)で,副作用C5例(結膜炎C2例,結膜充血,異物感,眼瞼炎各C1例)などだった.結論:併用からCLCFCへの変更後C3年間で眼圧に有意な差は認めず,安全性はおおむね良好だった.CPurpose:ToCretrospectivelyCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofClatanoprost/carteololC.xedCcombination(LCFC)administeredovera3-yearperiod.PatientsandMethods:Thisretrospectivestudyinvolved43patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoswitchedtoLCFCfromtheconcomitanttherapyoflatanoprostCandCcarteolol.CIntraocularpressure(IOP)andCvisual.eld(VF)wereCevaluatedCatCbaselineCandCforC3CyearsCpostswitch(i.e.,CIOPCatCbaselineCandCeveryC6months;VFCatCbaselineCandCeveryC12months).CDropoutCpatientsCwereCinvestigated.CResults:AtCbaselineCandCatC12,C24,CandC36CmonthsCpostCswitch,CIOPCwasC15.0±2.6CmmHg,C14.7±1.9CmmHg,C14.5±2.3CmmHg,CandC13.8±2.7CmmHg,Crespectively,CthusCillustratingCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCIOPCpostCswitchCfromCthatCatCbaseline.CTheCVFCmeanCdeviationvalue(Humphrey30-2)progressedConlyCafter36-months(.7.22±4.37CdB)comparedCwithCthatCatbaseline(.6.95±4.58CdB).COfCtheC43Cpatients,C14(32.6%)droppedout,andadversereactionsoccurredin5ofthedropoutpatients(conjunctivitisin2patients,andconjunctivalChyperemia,CforeignCbodyCsensation,CandCblepharitisCinC1Cpatienteach).CConclusions:ThereCwasCnoCsigni.cantCchangeCinCIOPCatC3CyearsCafterCswitchingCfromCconcomitantCtherapyCtoCLCFC,CandCtheCsafetyCofCusingCLCFCwasfoundtobesatisfactory.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)40(7):946.949,C2023〕Keywords:ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬,眼圧,副作用,視野障害,長期.latanoprost/carteolol.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visual.elddefects,long-term.Cはじめに緑内障診療ガイドライン第C5版では,緑内障点眼薬治療において目標眼圧に達していない場合は点眼薬の変更あるいは追加することが推奨されている1).点眼薬の追加を繰り返すと,多剤を併用することになる.多剤併用患者では,点眼薬数が増加するに従ってアドヒアランスが低下することが報告されている2)ので,アドヒアランスを考慮する必要がある.アドヒアランス向上をめざして配合点眼薬が開発された.ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を含有するラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が,2017年C1〔別刷請求先〕坂田苑子:〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests:SonokoSakata,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-SurugadaiChiyoda-kuTokyo101-0062,JAPANC946(98)月より使用可能となった.そこで筆者らは,ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用している患者で,両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した際のC3カ月間3),1年間4)の眼圧下降効果と安全性について報告した.これらの報告でラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の良好な眼圧下降効果,高い安全性,患者のアドヒアランスの向上が示された.しかし,緑内障点眼薬治療は長期にわたるため,長期的な効果と安全性の検討が必要である.そこで,今回これらの報告3,4)と同じ患者を対象としてラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のC3年間の眼圧下降効果,視野への影響,安全性を後ろ向きに検討した.CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者で,ラタノプロスト点眼薬(キサラタン,ファイザー)(夜C1回点眼)と持続性カルテオロール点眼薬(ミケランCLA,大塚製薬)(朝C1回点眼)をC1カ月間以上併用治療している原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした.炭酸脱水酵素阻害薬,a1遮断薬,Ca2作動薬,ROCK阻害薬の併用も可能とするが,点眼薬変更前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の場合に限定した.ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し,washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬(ミケルナ,大塚製薬)(朝C1回点眼)に変更した.使用中のほかの点眼薬は継続とした.眼圧の変化,視野への影響,有害事象を評価した.眼圧に関しては,変更前と変更C6,12,18,24,30,36カ月後のGoldmann平眼圧計で測定した眼圧を調査し比較した.変更36カ月後の眼圧変化量を調査した.具体的には変更C36カ月後の眼圧が変更前と比べてC2CmmHg以上下降,2CmmHg未満の変化,2CmmHg以上上昇のC3群に分けた.視野への影響は,変更前と変更C12,24,36カ月後に施行したCHumphrey視野検査プログラム中心C30-2CSITAStandardのCmeandeviation(MD)値を調査し比較した.自動視野計データファイリングシステムCBeeFilesを使用し,変更前から変更C36カ月後までの視野のCMDスロープを算出し,進行の有無を内蔵ソフトで判定した.変更C36カ月後までの副作用,投与中止例を調査した.統計学的解析はC1例C1眼で行った.両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼,眼圧が同値の場合は右眼,片眼該当症例は患眼を解析に用いた.変更前と変更C6,12,18,24,30,36カ月後の眼圧,変更前と変更C12,24,36カ月後のCMD値の比較にはCANOVA,BonferroniCandDunn検定を用いた.統計学的検討における有意水準は,BonferroniandDunn検定において補正を行ったため眼圧の比較はCp<0.0024,MD値の比較はp<0.0083とした.本研究は井上眼科病院倫理審査委員会で承認された.研究情報を院内掲示などで通知・公開し,研究対象者などが拒否できる機会を保証した.CII結果対象はC43例C43眼で,性別は男性C21例,女性C22例,年齢はC67.9C±11.1歳(平均値C±標準偏差),38.90歳だった.病型は原発開放隅角緑内障(狭義)25例,正常眼圧緑内障17例,高眼圧症C1例だった.使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤,2.4剤だった(表1).MD値はC.6.95±4.58CdB,C.16.53.+0.75CdBだった.眼圧は変更C6カ月後C14.7C±2.2mmHg,12カ月後C14.7C±1.9mmHg,18カ月後C14.4C±2.5CmmHg,24カ月後C14.5C±2.3mmHg,30カ月後C13.8C±2.3CmmHg,36カ月後C13.8C±2.7mmHgで,変更前C15.0C±2.6CmmHgと統計学的に有意な差を認めなかった(図1).変更C36カ月後の眼圧変化量は,変更前と比べてC2CmmHg以上下降C11例(38.0%),2CmmHg未満C15例(51.7%),2mmHg以上上昇C3例(10.3%)だった(図2).MD値は変更C12カ月後C.7.12±4.05CdB,24カ月後C.7.20C±4.37CdB,36カ月後C.7.22±4.37dBで,変更前C.6.95±4.58CdBと比べてC36カ月後のみが有意に進行していた(p=0.0004)(表2).変更C36カ月後までのCMDスロープが得られた症例はC21例で,MDスロープが有意に悪化していたのはC4例(19.0%)だった.副作用はC5例(11.6%)で出現し,内訳は変更C5日後に異物感,変更C3カ月後に眼瞼炎,変更C6カ月後に結膜充血,変更C14カ月後に結膜炎,変更C32カ月後に結膜炎の各C1例だった.投与中止例はC14例(32.6%)で,内訳は副作用C5例,転医C3例(変更C12カ月後,変更C27カ月後,変更C32カ月後),眼圧上昇C2例(変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg,変更前C18CmmHgが変更C19カ月後C21CmmHg),白内障手術施行C2例(変更C19カ月後,変更C22カ月後),来院中断C1例(変更C29カ月後),被験者都合C1例(変更C9日後)だった.副作用が出現した症例では,異物感と結膜充血の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し,ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ症状は消失した.眼瞼炎の症例は,ラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ症状は消失した.結膜炎の症例は,2例ともラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止したところ症状は消失した.そのうちのC1例は眼圧が上昇したため,その後ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用した.変更C3カ月後に眼圧が上昇した症例では,ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧はC14CmmHgに下降した.変更C19カ月後に眼圧が上昇した症例では,リパスジル点眼薬を追加したと表1対象の使用薬剤薬剤数使用薬剤症例数C2ラタノプロスト+カルテオロールC25Cラタノプロスト+カルテオロール+ブリンゾラミドC73ラタノプロスト+カルテオロール+ブリモニジンCラタノプロスト+カルテオロール+ドルゾラミドC32ラタノプロスト+カルテオロール+ブナゾシンC1Cラタノプロスト+カルテオロール+ブリンゾラミド+ブリモニジンC24ラタノプロスト+カルテオロール+ブリンゾラミド+ブナゾシンC3CmmHg20181614121086420n=39変更前変更6カ月後表2変更前後のMD値MD値(dB)変更前(n=31)C.6.95±4.58変更C12カ月後(n=22)C.7.12±4.05変更C24カ月後(n=23)C.7.20±4.37変更C36カ月後(n=21)C.7.22±4.37BonferroniandDunn検定,*p<0.0083ころ眼圧はC15CmmHgに下降した.CIII考按(文献C3より作成)CNSn=3814.4±2.5n=3313.8±2.3n=3613.8±2.7n=31n=29変更変更変更変更変更12カ月後18カ月後24カ月後30カ月後36カ月後図1変更前後の眼圧BonferroniandDunn検定.2mmHg以上上昇(3例,10.3%)*図2変更36カ月後の眼圧変化量今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ,36カ月間にわたり眼圧は変更前と比べて統計学的有意差はなく,安定した値であった.良田らはプロスタグランジン関連点眼薬とCb遮断点眼薬を中止して,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ,眼圧は変更前(13.8C±1.3mmHg)と変更C3カ月後(13.7C±2.4CmmHg)で同等だったと報告した5).今回の調査では,変更前後の薬剤成分が同一であることが眼圧の維持に寄与したと考えられる.しかし,変更により眼圧が上昇し,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC2例存在したので,変更後の注意深い経過観察が必要である.今回の変更と同様の組み合わせによる長期的な効果と安全性の報告はない.筆者らはラタノプロスト点眼薬とチモロール点眼薬を中止して,ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に変更した症例のC3年間の効果と安全性を報告した6).変更前後の眼圧は変更前と変更C6,12,18,24,30カ月後は同等で,変更C36カ月後は変更前に比べて有意に下降していた.変更C36カ月後の眼圧を変更前と比べるとC2CmmHg以上下降C13%,2CmmHg未満C77%,2CmmHg以上上昇C10%だった.今回も変更C36カ月後の眼圧を同様に比較するとC2mmHg以上下降C38.0%,2CmmHg未満C51.7%,2CmmHg以上上昇C10.3%だった.眼圧が上昇したり下降したりする症例もあり,変更後も眼圧の推移には注意を要する.今回の症例での変更前後のCMD値の比較では,変更前と変更C12,24カ月後は同等だったが,36カ月後には有意に進行していた.CollaborativeCNormalCTensionCGlaucomaStudy(CNTGS)においても,治療により眼圧下降C30%を達成していてもC3年間で約C20%の症例で視野障害が進行している7).そのため変更C36カ月後のCMD値の進行は今回の点眼薬の変更が原因ではないと考えられる.今回のC36カ月間の検討でもC19.0%の症例でCMDスロープが有意に悪化していた.長期的な経過観察におけるCMD値の進行はある程度は仕方がないと考える.しかし,今回の症例では,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後に視野障害進行により中止となった症例はなく,臨床的には視野への影響はおおむね良好である.投与中止例は今回はC32.6%だった.ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬への変更の報告6)での投与中止例はC38.3%で,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト/チモロール配合点眼薬はほぼ同等の安全性を有すると考えられる.今回の症例での副作用は異物感,眼瞼炎,結膜充血,結膜炎で,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の特定使用成績調査の中間解析結果8)に報告されている副作用と類似していた.また,今回の副作用はいずれも重篤ではなく,ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の中止により症状が速やかに消失したので,安全性は良好であると考えられる.しかし,変更C12カ月後以降にも結膜炎がC2例出現しており,長期に使用してから副作用が出現する可能性もある.長期的に慎重に経過観察を行う必要がある.ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後のC36カ月間の経過を後ろ向きに調査した.眼圧はC36カ月間にわたり安定し,安全性はおおむね良好だった.このような点眼薬の変更は副作用が出現しないかぎりアドヒアランスの面からも有効で,推奨できる.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会:緑内障診療ガイドライン(第C5版).日眼会誌C126:85-177,C20222)DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal:Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18:238-243,C20093)InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal:Short-terme.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertention.CJGlaucomaC27:1175-1180,C20184)正井智子,井上賢治,塩川美菜子ほか:ラタノプロスト+カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与.あたらしい眼科C36:804-809,C20195)良田浩氣,安樂礼子,石田恭子ほか:カルテオロール/ラタノプロスト配合点眼液の眼圧下降効果の検討.あたらしい眼科C36:1083-1086,C20196)InoueK,OkayamaR,HigaRetal:E.cacyandsafetyofswitchingCtoClatanoprost0.005%-timololCmaleate0.5%C.xed-combinationCeyedropsCfromCanCun.xedCcombinationCfor36months.ClinOphthalmolC8:1275-1279,C20147)CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup:CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmolC126:498-505,C19988)山本哲也,真鍋寛,冨島さやかほか:カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液(ミケルナ配合点眼液)の使用実態下における安全性と有効性特定使用成績調査の中間解析結果.臨眼C75:449-461,C2021***