《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（8）：1136.1140，2012c緑内障治療薬配合剤の単回点眼による健常者視神経乳頭血流に及ぼす影響笠原正行＊1,3庄司信行＊1,2森田哲也＊3平澤一法＊1清水公也＊1,3＊1北里大学大学院医療系研究科眼科学＊2北里大学医療衛生学部視覚機能療法学＊3北里大学医学部眼科学教室InfluenceofSingle-doseInstillationofAnti-glaucomaFixedCombinationsonOpticNerveHeadBloodFlowinHealthyVolunteersMasayukiKasahara1,3）,NobuyukiShoji1,2）,TetsuyaMorita3）,KazunoriHirasawa1）andKimiyaShimizu1,3）1）DepartmentofOphthalmology,GraduateSchoolofMedicalScience,KitasatoUniversity,2）DepartmentofRehabilitationOrthopticsandVisualScienceCourse,SchoolofAlliedHealthSciences,KitasatoUniversity,3）DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine目的：ラタノプロスト/チモロール配合剤（LTFC），ドルゾラミド/チモロール配合剤（DTFC）の視神経乳頭血流への影響の検討．対象および方法：健常者11名（平均27.0±1.6歳）の片眼にDTFC（D群），僚眼に人工涙液を，被験者が決めて1回1滴のみ点眼し，1,2,4,8時間後に眼圧，眼灌流圧，血圧，脈拍，視神経乳頭血流〔MBR（meanblurrate）値：レーザースペックル法〕を測定した．1週間休薬後，同じ対象の片眼にLTFC（L群），僚眼に人工涙液を点眼し同様の測定を行った．結果：L群，D群ともに点眼1時間後より眼圧は下降（各p＜0.01）．眼灌流圧，血圧，脈拍に変化はなかった．MBR値はL群では2時間後，4時間後に103.4％，D群では4時間後に104.1％と有意に増加した（各p＜0.05）．部位別には耳側と上方で増加した．結語：眼圧下降とは関係なく，配合剤単回点眼で視神経乳頭血流は一時的に増加した．Purpose：Toevaluatetheinfluencesoflatanoprost/timololfixedcombination（LTFC）eyedropsanddorzolamide/timololfixedcombination（DTFC）eyedropsonopticnerveheadbloodflowinhealthyvolunteers.SubjectsandMethods：Subjectscomprised11eyesof11healthyvolunteers（meanage：27.0±1.6years）.First,meanblurrate（MBR）wasmeasuredontheopticnervehead,andineachof4sectors,beforeandat1,2,4and8hoursafterinstillationoftheeyedrops,asrandomlyselectedbytheexamineesthemselves：DTFCinoneeye（Dgroup）andartificialtearsinthefelloweye（D-congroup）.Intraocularpressure（IOP）,ocularperfusionpressure（OPP）,systemicbloodpressure（BP）andpulserate（PR）werealsomeasured,atthesametime.Second,thesameparametersweremeasuredinthesamemannerafterinstillationoftheeyedrops,alsorandomlyselected：LTFCinoneeye（Lgroup）andartificialtearsinthefelloweye（L-congroup）,regardlessofwhicheyehadreceivedtheearliereye-drops.Results：IOPshowedasignificantdecreaseat1hourafterinstillationofLTFCorDTFC,andmaintainedlowerlevels（p＜0.01）.TherewerenochangesinOPP,BPorPRafterinstillationofeacheyedrop.MBRofopticnerveheadincreasedsignificantlyat2and4hours（103.4％,p＜0.05）afterLTFCinstillation,andat4hours（104.1％,p＜0.05）afterDTFCinstillation.Conclusion：Opticnerveheadbloodflowinyoungnormaleyesincreasedtemporarilyandsignificantlyaftersingle-doseinstillationofLTFCorDTFC,regardlessofIOP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（8）：1136.1140,2012〕Keywords：レーザースペックルフローグラフィ（LSFG），視神経乳頭血流，眼圧，ラタノプロスト/チモロールマレイン酸塩配合剤，ドルゾラミド塩酸塩/チモロールマレイン酸配合剤．laserspeckleflowgraphy（LSFG）,bloodflowintheopticnervehead,intraocularpressure,latanoprost-timololmaleatecombination,dorzolamidehydrochloridetimololmaleatecombination.〔別刷請求先〕笠原正行：〒252-0375相模原市南区北里1丁目15番地1号北里大学医学部眼科学教室Reprintrequests：MasayukiKasahara,C.O.,DepartmentofOphthalmology,KitasatoUniversitySchoolofMedicine,1-15-1Kitasato,Minami-ku,Sagamihara,Kanagawa252-0375,JAPAN113611361136あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012（110）（00）0910-1810/12/\100/頁/JCOPY はじめに現在，緑内障性視神経障害の進行抑制のためには眼圧下降療法が行われているが，眼圧が十分に下がっていても視野障害が進行する症例も散見され，緑内障の進行には視神経乳頭の血流障害の関与が指摘されている1.2）．一方，抗緑内障点眼薬のなかには，眼圧下降効果だけでなく血流増加作用を有するものもあるのではないかと，さまざまな報告がなされている．抗緑内障点眼薬が眼血流へ及ぼす影響としては，プロスタグランジン関連薬，b遮断薬，炭酸脱水酵素阻害薬のそれぞれにおいて，血流増加効果があるとする報告3.6）と血流は変わらないとする報告7.9）が存在し，今のところ一定の見解を得ていない．血流増加効果があるとする報告の増加のメカニズムとしては，血管拡張作用や，眼灌流圧の自動調節能の低下などさまざまであるが，眼圧下降に伴い，眼灌流圧が上昇し，血流が増加するといった報告も多く見受けられる．結局，眼圧下降の結果として血流の増加が生じているのであれば，その点眼薬に血流の増加作用があると果たして言って良いのか疑問である．そこで今回，筆者らは，新しい点眼薬に血流を増加させる作用があるのかどうか，それが眼圧の下降と相関しているのかどうかを検討するために，ラタノプロスト/チモロール配合剤（LTFC）とドルゾラミド/チモロール配合剤（DTFC）を点眼し，点眼前後における視神経乳頭血流の変化，ならびに関連因子について検討した．点眼による眼圧下降と血流増加作用の関連性を検討した．I対象および方法対象は全身疾患および軽度屈折異常以外に眼科的疾患を有さない健常者11名（男性5名，女性6名），平均年齢は27.0±1.6歳（25.30歳）である．方法は，検者にわからないようにして，被験者自身に無作為に片眼にDTFC（D群），僚眼にプラセボとして人工涙液（D-con群）をそれぞれ1回点眼してもらい，両眼の眼圧，全身血圧，脈拍，視神経乳頭血流を，それぞれ，点眼直前（午前9時），点眼1時間後，2時間後，4時間後，8時間後に測定した．その後，1週間のwashout期間を設けた後，同一の対象に，1回目の点眼と関係なく，無作為に片眼にLTFC（L群），僚眼にプラセボとして人工涙液（L-con群）を点眼してもらい，1回目と同様の時刻と方法で測定を行った．眼圧測定はGoldmann圧平式眼圧計を用い，血圧，脈拍測定は自動血圧計（日本コーリン社）を用いた．血流測定にはレーザースペックルフローグラフィ（LSFG-NAVITM，ソフトケア社）を用い，無散瞳下で行った．瞬目をしない状態で6秒間測定し，それを3回繰り返し，LSFGAnalyzer（version3.020.0）を用いて乳頭の血流マップを作成した．乳頭微小循環の評価のため，作成された血流マップから，血流パラメータMBR（meanblurrate）を算出した．MBRは，楕円ラバーバンドを用いて乳頭領域を決定した後，LFSGAnalyzerに装備されている血管抽出機能を用い，乳頭内の大血管のMBRを除外して，乳頭全体，乳頭上側，乳頭鼻側，乳頭耳側，乳頭下側の各部位での3回測定の平均値を算出した．しかし，MBRは個体間でばらつきがあり，もともと絶対値ではなく相対値である．日内変動もみられることから，これらを加味し，以下の計算式7）を用いて，視神経乳頭の相対的血流量の変化を算出した．（各時間の点眼眼MBR/点眼眼の点眼前MBR）/（各時間の対照眼MBR/対照眼の点眼前MBR）×100（％）．平均血圧を拡張期血圧＋1/3×（収縮期血圧.拡張期血圧），眼灌流圧を2/3×平均血圧.眼圧として算出した．すべての測定は同一検者が行い，眼圧，平均血圧，脈拍，眼灌流圧，MBRに基づく相対的視神経乳頭血流量に関して，点眼前後の変化を比較検討した．眼圧に関しては，L群とL-con群，D群とD-con群間での眼圧下降の相違についても比較検討した．統計学的検討はANOVA（analysisofvariance），Dunnett検定を用いて行い，危険率5％未満を統計学的有意とした．なお，本研究はヘルシンキ宣言を遵守し，被験者には本研究の主旨を口頭により十分説明し同意を得て行った．II結果眼圧は，L群，D群ともに点眼1時間後，2時間後，4時間後，8時間後で点眼前に比し有意に下降した．点眼前との眼圧差（mmHg：1時間後，2時間後，4時間後，8時間後）はL群で（3.6,4.6,4.9,4.6），D群で（3,4.5,4.4,4.4）で，各時間帯においてL群，D群間に有意差は認めなかった．点眼後，すべての時間帯において，L群とL-con群ではL群が，D群とD-con群ではD群が有意に眼圧の下降を認めた（mmHg）＊151005＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊■：L群□：L-con群●：D群○：D-con群点眼前1248点眼前1248（hr）図1眼圧の推移L群とL-con群，D群とD-con群の点眼前後での眼圧の推移を表した．平均値±標準偏差（n＝11）の片側表示とした．点眼前の眼圧値と点眼後の各測定点での眼圧値を比較した．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01，ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．（111）あたらしい眼科Vol.29，No.8，20121137 （%）＊＊100＊■：L群●：D群50直前1248直前1248（hr）図2視神経乳頭全体の血流変化L群とD群の点眼前後での視神経乳頭全体の血流変化を表した．血流変化は（各時間の点眼眼MBR/点眼眼の点眼前MBR）/（各時間の対照眼MBR/対照眼の点眼前MBR）×100（％）で視神経乳頭の相対的血流量の変化を算出し評価した．平均値±標準偏差（n＝11）の両側表示とした．＊：p＜0.05，ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．（%）100■：L群●：D群50直前1248直前1248（hr）図4視神経乳頭下側の血流変化L群とD群の点眼前後での視神経乳頭下側の血流変化を表した．血流の評価は図2の図説と同様の方法で行った．点眼前の相対的血流量と点眼後の各測定点での相対的血流量を比較した．平均値±標準偏差（n＝11）の両側表示とした．ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．（%）＊＊100■：L群●：D群50直前1248直前1248（hr）図6視神経乳頭上側の血流変化L群とD群の点眼前後での視神経乳頭上側の血流変化を表した．血流の評価は図2の図説と同様の方法で行った．点眼前の相対的血流量と点眼後の各測定点での相対的血流量を比較した．平均値±標準偏差（n＝11）の両側表示とした．＊：p＜0.05，ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．1138あたらしい眼科Vol.29，No.8，2012（%）100■：L群●：D群50直前1248直前1248（hr）図3視神経乳頭鼻側の血流変化L群とD群の点眼前後での視神経乳頭鼻側の血流変化を表した．血流の評価は図2の図説と同様の方法で行った．点眼前の相対的血流量と点眼後の各測定点での相対的血流量を比較した．平均値±標準偏差（n＝11）の両側表示とした．ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．＊（%）100＊■：L群●：D群50直前1248直前1248（hr）図5視神経乳頭耳側の血流変化L群とD群の点眼前後での視神経乳頭耳側の血流変化を表した．血流の評価は図2の図説と同様の方法で行った．点眼前の相対的血流量と点眼後の各測定点での相対的血流量を比較した．平均値±標準偏差（n＝11）の両側表示とした．＊：p＜0.05，ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．（図1）．血流は，L群では乳頭全体で点眼2時間後，4時間後に103.4％，乳頭上側で点眼2時間後に104.9％，点眼4時間後に104.3％，乳頭耳側で点眼4時間後に104.4％と有意に増加した（図2.4）．D群では乳頭全体で点眼4時間後に104.1％，乳頭耳側で点眼4時間後に107.6％と有意に増加した（図2，4）．L群，D群ともに乳頭鼻側，乳頭下側では点眼前後で有意な変化は認めなかった（図5，6）．平均血圧，脈拍，眼灌流圧は両群ともに点眼前後で有意な変化は認めなかった（図7，8）．III考按抗緑内障点眼薬が眼血流を増加させる機序としては，プロスタグランジン関連薬に関しては不明な点も多いものの，一般的にはプロスタグランジンF2aが有する血管拡張作用によるものが指摘されている3,10）．炭酸脱水酵素阻害薬に関して（112） （mmHg）100L群D群（rate/min）10050500◆：平均血圧◇：脈拍数▲：平均血圧△：脈拍数0直前1248直前1248（hr）図7平均血圧，脈拍数L群とD群の点眼前後での平均血圧，脈拍数の推移を表した．点眼前の眼圧値と点眼後の各測定点での眼圧値を比較した．平均値±標準偏差（n＝11）の片側表示とした．ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．は，毛様体無色素上皮細胞においてcarbonicanhydraseII型活性を阻害することによる，組織内CO2濃度の上昇に伴う血管拡張作用によるものが指摘されている5,6）．b遮断薬に関しては，単独では眼血流に影響を与えないとする報告が多い8,11）が，眼圧下降に伴う眼灌流圧の上昇により血流が増加するとする報告もある4）．プロスタグランジン関連薬，炭酸脱水酵素阻害薬においても同様に，眼圧下降に伴う眼灌流圧の上昇により血流が増加するとする報告が多くみられる3,5,6）．今回の検討では，LTFCの点眼2時間後，4時間後に乳頭全体，上側，耳側で，DTFCの点眼4時間後に乳頭全体，耳側で一時的に点眼前に比し有意に血流が増加した．しかし，眼圧は点眼1時間後（測定始点）から8時間後（測定終点）まで有意に下降しており，眼灌流圧に関しては点眼前後で有意な変化がなかったことから，LTFC，DTFC点眼後の血流増加は，眼灌流圧の上昇が主たる原因とは考えにくい結果となった．しかしながら，両剤点眼後，眼圧が有意に下降している時間帯に，一時的とはいえ血流増加が重なって生じているため，点眼による乳頭微小循環の増加が少なからず眼灌流圧の変化の影響を受けている可能性も否定できず，今後詳細な検討が必要であると考えられた．これまでに本検討と同様にLTFC点眼とDTFC点眼の血流に及ぼす影響の報告としては，Martinezら12）の開放隅角緑内障患者32例を対象に1カ月間点眼を持続させカラードップラーを用いて行った球後血流に及ぼす影響の報告がある．DTFC点眼群では有意に眼動脈，後毛様動脈ともに血流速度が増加したとしており，LTFC点眼群では血流速度を減少させたとしている．本検討においては，両群ともに血流の増加を認めたが，単回点眼で正常眼を対象としており，血流評価方法や症例数の相違も結果に関与している可能性が考えられた．乳頭部位別での血流増加に関しては，これまでにDTFC点眼やLTFC点眼に関する報告はなく，タフルプロスト単剤投与により耳側，上側が増加したとする報告13）や，チモロール単剤にドルゾラミ（mmHg）直前1（hr）248直前12486030010402050■：L群□：L-con群●：D群○：D-con群図8眼灌流圧L群とL-con群，D群とD-con群の点眼前後での眼灌流圧の推移を表した．点眼前の眼圧値と点眼後の各測定点での眼圧値を比較した．平均値±標準偏差（n＝11）の片側表示とした．ANOVA，Dunnetttest（点眼前値との比較）．ド単剤を併用した際に耳上側が増加したとの報告14）が存在する．これは健常眼が有する乳頭微小循環の部位別の相違が関与するものと考えられる15）．本検討においてもL群では上側の血流は増加し，D群では有意な変化を認めなかったものの，他の部位に比べて上側は血流が増加傾向（p＝0.093）にあったことから，今回の結果はこれまでの報告と大きな矛盾はないと考えられた．なお，筆者らは，個体差や日内変動の影響を減らすために，方法の項で述べたように対照眼の変動値を用いて補正を試みる方法を用いた．しかし，配合点眼薬は，片眼に点眼しても僚眼の眼圧に影響を及ぼす可能性の高いチモロールを含んでいるため，厳密な意味では，血流の検討でも僚眼を対照眼にすることは適当ではないかもしれない．そのため，両眼ともに対照液を点眼したり，日を変えて何度か日内変動を測定するなどの工夫が必要かもしれない．しかし，日内変動の再現性の問題もあり，筆者らは同一日時での日内変動を考慮することを重視して，僚眼の変動値で補正するような計算式を用いた．今後，b遮断薬を含む配合点眼薬の血流への効果を検討する場合，対照眼の設定に関してはさらなる検討が必要と考えられた今回の検討結果から，LTFC，DTFCのいずれの点眼も，眼圧下降とは関係なく視神経乳頭血流は一時的に増加した．しかし，本検討は対象数が11名と少ないことや，単回点眼での検討であるため，今後，循環の改善を目的にこれらの配合剤を用いる意義があるかどうか，症例数を増やし，点眼を持続した状態での長期的な検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（113）あたらしい眼科Vol.29，No.8，20121139 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