《第55回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科40(5):674.677,2023c抗HIV治療中に再燃を繰り返したリファブチンによるぶどう膜炎の1例中島幸彦*1,2榛村真智子*1高野博子*1田中克明*1蕪城俊克*1渡辺芽里*2川島秀俊*2*1自治科医科大学附属さいたま医療センター眼科*2自治医科大学眼科学講座CACaseofRecurrentUveitisCausedbyRifabutininaPatientUndergoingHIVTreatmentYukihikoNakajima1,2),MachikoShimmura1),HirokoTakano1),YoshiakiTanaka1),ToshikatsuKaburaki1),MeriWatanabe2)andHidetoshiKawashima2)1)DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversitySaitamaMedicalCenter,2)DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversityC目的:再燃を繰り返したリファブチンによるぶどう膜炎のC1例を経験したので報告する.症例:73歳,男性.後天性免疫不全症候群に対し抗ヒト免疫不全ウイルス治療薬が,腹腔内非結核性抗酸菌症に対してクラリスロマイシン,エタンブトール,リファブチンが処方されていた.両眼性のぶどう膜炎で左眼に前房蓄膿を認めたため自治医科大学附属さいたま医療センターに紹介となった.ベタメタゾン点眼で改善するが,点眼を漸減すると再燃した.ぶどう膜炎の原因としてリファブチンを考え内服量を減量したが,ぶどう膜炎の再燃は継続した.そこでリファブチンを中止したところ,ぶどう膜炎が鎮静化したため,リファブチンによるぶどう膜炎であったと考えた.結論:原因不明のぶどう膜炎では,薬剤性の可能性を考慮に入れる必要がある.リファブチンによるぶどう膜炎では,リファブチンを減量しても内服を継続するとぶどう膜炎が再燃することがあり,そのような場合リファブチンの中止を検討する必要がある.CPurpose:Toreportacaseofrifabutin-induceduveitisthatrecurredrepeatedly.Casereport:A73-year-oldmaleCwhoCwasCundergoingCanti-humanCimmunode.ciencyCvirusCtherapeuticsCprescribedCforCacquiredCimmuneCde.ciencyCsyndromeCandCclarithromycin,Cethambutol,CandCrifabutinCprescribedCforCintraperitonealCnon-tuberculosisCmycobacteriaCwasCreferredCtoCourChospitalCdueCtoCtheCdevelopmentCofCbilateralCuveitisCandCaChypopyonCinChisCleftCeye.Theuveitisimprovedwithbetamethasoneeyedrops,butrecurredwhenthedropsweretaperedo..Consider-ingCthatCrifabutinCwasCtheCcauseCofCtheCuveitis,CtheCoralCdoseCwasCreduced,CyetCrecurrenceCofCuveitisCcontinued.CWhenCoralCadministrationCofCrifabutinCwasCdiscontinued,CtheCuveitisCsubsided.CWeC.nallyCdiagnosedCtheCpatientCasCrifabutin-induceduveitis.Conclusions:Incasesofuveitisofunknownorigin,drug-induceduveitisshouldbecon-sidered.Rifabutin-induceduveitismayrecuriforalrifabutiniscontinued,evenifthedoseisreduced,andrifabutinshouldbediscontinuedinsuchcases.〔AtarashiiGanka(JournaloftheEye)40(5):674.677,C2023〕Keywords:ぶどう膜炎,リファブチン.uveitis,rifabutin.はじめにぶどう膜炎にはC50種類近い原因病名があり1),治療法,再燃の頻度や起こりやすい合併症や視力予後がかなり異なる.ぶどう膜炎の治療方針を決定するにあたって,ぶどう膜炎の原因を推測し,可能な限り特定すること(鑑別診断)は非常に重要である2).ぶどう膜炎の原因としては感染や自己免疫的な機序が多いが,それ以外にも薬剤が原因となる薬剤性ぶどう膜炎が知られている3).薬剤性ぶどう膜炎は薬剤が原因ではないかと疑わないと診断に難渋するのみならず,原因薬剤の服用を継続するとぶどう膜炎の再燃を繰り返すことがある.今回,筆者らは再燃を繰り返したリファブチンによるぶど〔別刷請求先〕中島幸彦:〒329-0498栃木県下野市薬師寺C3311-1自治医科大学眼学講座Reprintrequests:YukihikoNakajima,M.D.,DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversity,3311-1Yakushiji,Shimotsuke-City,Tochigi329-0498,JAPANC674(96)図1初診時の左眼前眼部所見毛様充血,前房蓄膿,.neKPを伴う強い前房内炎症を認めた.図3左眼再燃時の前眼部所見毛様充血,前房蓄膿,.neKPを伴う強い前房内炎症を認めた.う膜炎を経験したので報告する.CI症例患者:73歳,男性.主訴:両目の視力低下,充血.既往歴:眼科疾患の既往はなし.後天性免疫不全症候群(acquiredCimmunede.ciencyCsyndrome:AIDS)に対し抗ヒト免疫不全ウイルス(humanCimmunode.ciencyvirus:HIV)治療薬内服中,腹腔内非結核性抗酸菌(non-tuberculo-sismycobacteria:NTM)症に対しCX年C3月よりクラリスロマイシン(clarithromycin:CAM)600Cmg/日,エタンブトール(ethambutol:EB)1,000Cmg/日,リファブチン(rifabutin:RBT)300mg/日を内服中であった.現病歴:X年C6月,右眼の充血,視力低下で近医を受診した.初診時右眼矯正視力(0.4),右眼眼圧はC14CmmHgであった.右眼ぶどう膜炎と診断された.ベタメタゾン点眼,レ図2右眼再燃時の前眼部所見毛様充血,前房蓄膿,.neKPを伴う強い前房内炎症を認めた.ボフロキサシン点眼,トロピカミド・フェニレフリン点眼で症状は改善した.2週間後,左眼の視力低下が出現した.近医を再診し,左眼に前房蓄膿を伴うぶどう膜炎を認めた.同日,自治医科大学さいたま医療センター(以下,当院)眼科に紹介となり初診した.初診時(X年C7月)所見:矯正視力は右眼(0.5C×sph.4.00CD(cyl.1.50DCAx95°),左眼30cm指数弁(矯正不能),眼圧は右眼C7CmmHg,左眼C10CmmHgであった.右眼は炎症軽度であり,中間透光体,眼底に明らかな異常を認めなかった.左眼は毛様充血を認め,前房蓄膿,微塵様角膜後面沈着物(.nekeratoprecipitates:.neKP)を伴う強い前眼部炎症を認めた(図1).左眼は濃厚な硝子体混濁のため眼底は透見不良であった.原因検索として採血,胸部CX線撮影を行った.ぶどう膜炎の鑑別に関する採血では,末梢血白血球2,400/μl,末梢血赤血球C3.98C×106/μlと軽度低下,血清クレアチニンC1.34Cmg/dlと軽度上昇を認めたが,C反応性蛋白は正常であった.梅毒血清反応(RPR法),bDグルカンは陰性,ヘルペスウイルス抗体価は単純ヘルペスCIgG(EIA法)2.0未満(基準値:2未満),水痘・帯状ヘルペスCIgG(EIA法)3.7(基準値:2未満),サイトメガロウイルスCIgG(EIA法)157(基準値:2未満)であった.胸部CX線では明らかな異常所見を認めなかった.また,口腔内アフタ,皮膚症状,外陰部潰瘍といったCBehcet病を示唆する身体所見を認めなかった.経過:初診時時点では急性前部ぶどう膜炎がもっとも疑わしいと考え,左眼にもベタメタゾン点眼,レボフロキサシン点眼,トロピカミド・フェニレフリン点眼を開始し,症状は改善した.両眼とも点眼は漸減したところ,X年C9月,右眼ぶどう膜炎の再燃を認めた.右眼再燃時(X年C9月)所見:矯正視力右眼C30Ccm指数弁(矯正不能),左眼(0.6C×sph.5.00D(cyl.4.00DAx85°),眼圧は右眼C7CmmHg,左眼C10CmmHgであった.右眼は毛様充血を認め,前房蓄膿,.neKPを伴う強い前眼部炎症を認めた(図2).右眼は濃厚な硝子体混濁のため眼底は透見不良であった.左眼は前房内に炎症所見を認めず,中間透光体,眼底にも明らかな異常を認めなかった.本症例はCAIDSの既往があり,抗ウイルス薬内服中であった.末梢血中のCHIVウイルス量のコントロールは良好であったが,末梢血中CCD4陽性リンパ球数はC100/mmC3程度と不良であった.このことから,自己免疫機序によるぶどう膜炎は否定的と考えた.感染性ぶどう膜炎としてはヘルペスウイルスによる虹彩炎や細菌性眼内炎の可能性を考えたが,ぶどう膜炎が両眼性であること,非肉芽腫性で前房蓄膿を伴う急性虹彩毛様体炎であることからウイルス性虹彩炎は否定的であると考えた.また,ステロイド点眼だけでぶどう膜炎が消退したことから,細菌性眼内炎の可能性は考えにくく,感染性ぶどう膜炎よりもCRBTによる薬剤性ぶどう膜炎の可能性を疑った.当院内科にCRBTの中止を依頼したところ,他に適当な薬がないためCRBTの内服はC300mg/日からC150mg/日に減量となった.右眼のぶどう膜炎はベタメタゾン点眼を増量したところ,症状は改善した.ベタメタゾン点眼の回数を漸減し,X年10月点眼を終了した.しかしその後,X年C11月,左眼ぶどう膜炎の再燃を認めた.左眼再燃時(X年C11月)所見:矯正視力右眼(0.8C×sphC.4.00D(cyl.2.00DCAx100°),左眼(0.3C×sph.4.00D(cyl.4.00DAx90°),眼圧は右眼10mmHg,左眼11mmHgであった.右眼は炎症所見を認めず,中間透光体,眼底に明らかな異常を認めなかった.左眼は毛様充血を認め,前房蓄膿,.neKPを伴う強い前眼部炎症を認めた(図3).左眼は硝子体混濁のため眼底は透見不良であった.再度,当院内科にCRBTの中止を依頼し,内服中止となった.左眼にベタメタゾン点眼を再開したところ,ぶどう膜炎は改善した.ベタメタゾン点眼を漸減し,X+1年1月,両眼とも点眼を中止した.その後ぶどう膜炎の再燃を認めず,CX+1年C2月,当科終診となった.終診時,矯正視力右眼(1.2C×sph.4.25D(cyl.2.00DCAx100°),左眼(1.0C×sphC.3.50D(cyl.3.00DAx70°),眼圧は右眼11mmHg,左眼C12CmmHg,両眼とも前房内,中間透光体,眼底に異常所見を認めなかった.CII考按RBTとはマイコバクテリウム属に対する抗菌薬である.適応症は結核症,mycobacteriumCaviumcomplex(MAC)症を含むCNTM症,HIV感染患者における播種性CMAC症の発生予防である.RBTは同系統薬(リファマイシン系)のリファンピシン(RFP)の使用が困難な場合に使用するよう定められている4).RFPの使用が困難な場合の代表的な例は,本症例のようなCAIDS患者である.リファマイシン系薬剤は肝臓におけるチトクロームCP450(CYP3A4)の誘導作用が強い.CYP3A4はプロテアーゼ阻害薬や非核酸系逆転写酵素阻害薬といった抗CHIV薬の代謝を促進するため,抗CHIV作用が低下する.RFPのほうがCCYP3A4の誘導作用が強く,RFPは多くのCHIV治療薬と併用禁忌となっている.一方,RBTはCRFPよりCCYP3A4の誘導作用が弱く,抗CHIV治療薬の選択肢は多くなる5).そのため,AIDS患者にはCRBTの投与が考慮される.RBTの副作用としてぶどう膜炎が知られている4).一方で,RFPの副作用にぶどう膜炎は認められていない6).RBTによるぶどう膜炎の頻度は,特定使用成績調査ではC2.72%であった7).文献報告ではC39%8),15%9)との報告がある.RBT単体ではC1.8%だが,CAMと併用した場合はC8.5%となるとの報告もある10).これは,CAMによりCCYP3A4が阻害され,RBT濃度が上昇するためと考えられている11).RBTのぶどう膜炎の症状は急性前部ぶどう膜炎に類似しており,眼痛,羞明,霧視,視力低下,毛様充血,.neKP,前房蓄膿などを認める11).両眼発症が多いとの報告があるが8),本症例のように時間差をおいて両眼発症となることもある.RBTやその代謝物による中毒,もしくは死滅した抗酸菌または菌の放出物に対するアレルギー性炎症反応が原因と推測されているが11,12),RBTの容量依存性に発症すること,抗酸菌に未感染のCAIDS患者に対し播種性CMAC症の発症予防にCRBTを投与した場合にも発症例があることから,RBTによる中毒との説が有力である11.13).RBTの内服開始からぶどう膜炎の発症まではC2カ月前後との報告が多い8,11,12).治療はステロイド点眼による消炎と散瞳薬点眼による瞳孔管理を行う11.13).原因となるCRBTの減量もしくは休薬も必要である11.13).本症例はCAIDSを発症し抗CHIV治療中に両眼に交互に非肉芽腫性で前房蓄膿を伴う急性虹彩毛様体炎を繰り返した.末梢血中CCD4陽性リンパ球数の低下もみられたため,感染性ぶどう膜炎の可能性も考えられた.しかし,感染性ぶどう膜炎では一般に肉芽腫性の虹彩炎を呈することが多く14),とくにヘルペスウイルス属による虹彩炎では片眼性がC95%以上を占めることが知られている15).そのため,本症例はヘルペスウイルスによる可能性は低いと考えた.またステロイド点眼だけでぶどう膜炎が消退したことから,細菌性眼内炎も否定的であると考えた.また,抗CHIV治療中であり免疫再構築症候群としてのぶどう膜炎の可能性も考えられた.しかし,抗CHIV治療の開始はぶどう膜炎発症よりおよそC1年半前で期間がずれており,可能性は低いと考えた.本症例では,ぶどう膜炎の再燃が生じた際にCRBTによるぶどう膜炎の可能性を推測することができ,内科医にCRBTの中止を依頼することができた.本症例のような全身疾患を持つ原因不明のぶどう膜炎症例では,薬剤性ぶどう膜炎の可能性を考慮する必要がある.また,本症例ではCRBTを減量したにもかかわらず,ぶどう膜炎が再燃した.ぶどう膜炎の再燃を防ぐという意味では,RBTの減量よりも中止が好ましい.しかし,結核治療においてCRFP,RBTはイソニアジドとともに中核となる薬であり,RBTはCRFPが使用できない場合に選択される薬である16).活動性の結核患者では,RFPが使えない場合,たとえぶどう膜炎が生じたとしてもCRBTを中止することは困難である.したがって本症のようなCRBTによるぶどう膜炎では,ぶどう膜炎の再燃を防ぐために結核治療が終了するまでステロイド点眼を持続するなどの対応が必要となることもありうると考えられる.幸い本症例では,RBTを中止することによりぶどう膜炎は沈静化し,CAM,EBの継続により腹腔内CNTM症の増悪はみられなかった.RBTによるぶどう膜炎では,RBTを減量しても内服を継続するとぶどう膜炎が再燃することがあり,そのような症例ではCRBTの中止を検討する必要があると考えた.利益相反:利益相反公表基準に該当なし文献1)SonodaCKH,CHasegawaCE,CNambaCKCetal:EpidemiologyCofCuveitisCinJapan:aC2016CretrospectiveCnationwideCsur-vey.JpnJOphthalmolC65:184-190,C20212)蕪城俊克:中途失明の可能性のある疾患とその検査/治療.ぶどう膜炎の鑑別診断法を教えて下さい.あたらしい眼科C36(臨増):70-74,C20193)AgarwalCM,CDuttaCMajumderCP,CBabuCKCetal:rug-induceduveitis:ACreview.CIndianCJCOphthalmolC68:C1799-1807,C20204)ミコブティンCRカプセルC150mg添付文書https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00055823.pdf5)HIV感染症および血友病におけるチーム医療の構築と医療水準の向上を目指した研究班:抗CHIV治療ガイドライン2022年C3月https://hiv-guidelines.jp/pdf/guideline2022.Cpdf6)リファンピシンカプセルC150mg「サンド」添付文書Chttps://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00058339.pdf7)ミコブティンCRカプセルC150CmgインタビューフォームChttps://www.p.zermedicalinformation.jp/ja-jp/system/C.les/content_.les/mbt01if_0.pdf8)ShafranCSD,CDeschenesCJ,CMillerCMCetal:UveitisCandCpseudojaundiceduringaregimenofclarithromycin,rifab-utin,andethambutol.MACStudyGroupoftheCanadianHIVTrialsNetwork.NEnglJMedC330:438-439,C19949)KelleherP,HelbertM,SweeneyJetal:Uveitisassociat-edwithrifabutinandmacrolidetherapyforMycobacteri-umCaviumCintracellulareCinfectionCinCAIDSCpatients.CGeni-tourinMedC72:419-421,C199610)BensonCCA,CWilliamsCPL,CCohnCDLCetal:ClarithromycinCorCrifabutinCaloneCorCinCcombinationCforCprimaryCprophy-laxisofMycobacteriumaviumcomplexdiseaseinpatientswithAIDS:ACrandomized,Cdouble-blind,Cplacebo-con-trolledCtrial.CTheCAIDSCClinicalCTrialsCGroupC196/TerryCBeirnCCommunityCProgramsCforCClinicalCResearchConCAIDSC009CProtocolCTeam.CJCInfectCDisC181:1289-1297,C200011)齋藤智一,尾花明,土屋陽子ほか:抗酸菌症治療薬リファブチンによりぶどう膜炎を生じたC3例.日眼会誌C115:C595-601,C201112)廣田和之:PhotoQuiz20歳代後半,男性.前日からの左眼の痛み,充血.毛様充血と前房蓄膿を認める.診断は?.HIV感染症とCAIDSの治療C8:42-45,C201713)日本結核病学会非結核性抗酸菌症対策委員会,日本呼吸器学会感染症・結核学術部会:肺非結核性抗酸菌症化学療法に関する見解─C2012年改訂.結核C87:83-86,C201214)佐藤智人:見逃してはいけないぶどう膜炎の診療ガイド.肉芽腫性前部虹彩炎.オクリスタC37:9-18,C201615)TeradaCY,CKaburakiCT,CTakaseCHCetal:DistinguishingCfeaturesCofCanteriorCuveitisCcausedCbyCherpesCsimplexCvirus,Cvaricella-zosterCvirus,CandCcytomegalovirus.CAmJOphthalmolC227:191-200,C202116)日本結核・非結核性抗酸菌症学会教育・用語委員会:結核症の基礎知識改訂第C5版.結核C96:93-123,C2021***