《第51回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科32（4）：573.576，2015cレボフロキサシン1.5％点眼液による小児の眼科周術期における減菌化療法の検討貝田智子＊1寺田裕紀子＊2子島良平＊1野口ゆかり＊1宮田和典＊1＊1宮田眼科病院＊2東京医科歯科大学ProspectiveStudyoftheEffectofPerioperativeInstillationof1.5％LevofloxacinontheOcularBacterialFloraofChildrenTomokoKaida1）,YukikoTerada2）,RyoheiNejima1）,YukariNoguchi1）andKazunoriMiyata1）1）MiyataEyeHospital,2）TokyoMedicalandDentalUniversity2012年11月.2013年9月までに外眼部手術を行った小児33例52眼（平均年齢8.2±3.2歳）を対象に，レボフロキサシン1.5％点眼液（LVFX1.5％）を術前3日より術後14日まで1日3回点眼し，結膜.およびマイボーム腺の常在菌の減菌化効果と安全性について検討した．減菌化率は結膜.で術当日86.7％，術後14日80.0％，マイボーム腺で術後14日88.5％であった．点眼前の検出菌は，結膜.由来で41株，マイボーム腺由来で36株であり，Staphylococcusepidermidisがそれぞれ14株，7株，Corynebacteriumspp.が11株，17株であった．術後14日の検出菌は結膜.9株，マイボーム腺7株で，検出菌の内訳はPropionibacteriumacnes7株，Streptococcusspp.5株，coagulase-negativeStaphylococci2株であった．以上より，小児においてLVFX1.5％は周術期減菌化に有用であることが示唆された．Purpose：Toprospectivelyinvestigatetheeffectofperioperativeinstillationof1.5％levofloxacinontheocularbacterialfloraofchildren.SubjectsandMethods：Thisprospectivestudyinvolved52eyesof33childrenwithstrabismuswhowereprophylacticallydisinfectedwithtopicallevofloxacin3-timesdailyfrom3-daysbeforesurgeryto14-dayspostoperative.Results：Beforetheinstillation,bacterialculturefromtheconjunctivaandfrommeibomianglandswaspositivein30and26ofthe52eyes,respectively.Theconjunctivaculturebecamenegativein26eyes（86.7％）onthedayofoperationandin24eyes（80.0％）at14-dayspostoperative.Themeibomianglandculturebecamenegativein23eyes（88.5％）at14-dayspostoperative.Postinstillation,Corynebacteriumspp.,Staphylococcusaureus,Staphylococcusepidermidis,andHaemophilusinfluenzaedisappeared,however,Propionibacteriumacnes,Staphylococcusepidermidis,andStreptococcusspeciesremained.Conclusions：Perioperative1.5％levofloxacininstillationiseffectiveinpediatricpatientsforthereductionofthebacteriawithpotentialpathogenicityfromtheconjunctivalsacandmeibomianglands.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（4）：573.576,2015〕Keywords：レボフロキサシン1.5％点眼液，小児斜視手術，周術期減菌化，結膜.，マイボーム腺．1.5％levofloxacinophthalmicsolution,pediatricstrabismussurgery,perioperativedisinfection,conjunctivalsac,meibomiangrands.はじめに眼科周術期における成人の感染性眼内炎の起因菌は，Staphylococcusepidermidisを含むcoagulase-negativeStaphylococci（CNS），Staphylococcusaureus，Enterococcusfaecalisなどであり，結膜.の常在菌が関与していると報告されている1.3）．一方，小児における感染性眼内炎のおもな起因菌は，Streptococcispp.やStaphylococcispp.などに加え，StreptococcuspneumoniaeやHaemophilusinfluenzaeの検出頻度が成人に比し高いと報告されている4,5）．これらの菌種は小児結膜炎のおもな起因菌6）であり，小児においても〔別刷請求先〕貝田智子：〒885-0051宮崎県都城市蔵原6-3宮田眼科病院Reprintrequests：TomokoKaida,M.D.,MiyataEyeHospital,6-3Kurahara,Miyakonojoshi,Miyazaki885-0051,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（109）573 眼表面の常在菌が術後眼内炎に関与していることが示唆される．また，術中の操作に伴うマイボーム腺内容物の排出は，マイボーム腺に存在する細菌を眼瞼縁から結膜.へと広げるため，マイボーム腺内常在菌の減菌化も術後感染症の予防に重要である．このため近年は，周術期の結膜.と眼瞼縁の減菌化を目的として抗菌点眼薬が広く使用されている．レボフロキサシン（LVFX）は第3世代のフルオロキノロン系抗菌薬で，2000年にレボフロキサシン0.5％点眼液（LVFX0.5％）として発売され，2011年には眼組織移行性を高め，耐性誘導しにくい7）レボフロキサシン1.5％点眼液（以下，LVFX1.5％）が発売された．LVFX1.5％は成人の白内障手術周術期について高い減菌効果が報告8,9）されているが，小児に対する報告はまだない．今回，筆者らは宮田眼科病院における小児の斜視手術患者を対象として，LVFX1.5％の周術期における減菌化効果と安全性を検討したので報告する．なお，本研究は事前に倫理委員会の承認を得て実施した．I対象および方法1.対象2012年11月.2013年9月に宮田眼科病院で斜視手術を行った15歳以下の小児で，親権者より文書同意を得た患者を対象とした．LVFX1.5％投与前3カ月以内に抗菌薬，免疫抑制作用（ステロイド含む）を使用した患者，試験開始3カ月以内に眼手術既往のある患者，フルオロキノロン製剤に重篤な副作用の既往を有する患者，細菌，真菌，ウイルスの感染が疑われる患者，眼部または全身にコントロール不良の基礎疾患，合併症を有する患者，眼科手術以外の理由で入院している患者および観察期間中にコンタクトレンズを装用した患者は除外した．2.方法LVFX1.5％は，手術前3日より術後14日目まで1日3回点眼した．検体は，結膜.では点眼開始前（点眼前），手術当日の皮膚消毒前（当日），手術後14日（14日）に，マイボーム腺では点眼前および14日に検体を採取した．検体の採取方法は，オキシブプロカイン塩酸塩（ミニムスR0.4％点眼液，千寿製薬）で表面麻酔した後，下方結膜.円蓋部を滅菌綿棒で擦過した．マイボーム腺は，有田式マイボーム腺鉗子で下眼瞼を圧排し圧出物を滅菌綿棒で採取した．検体はカルチャースワブ（日本ベクトン・ディッキンソン）に保存し，冷蔵条件下（4.8℃）にてLSIメディエンスに提出し，分離・培養同定を行った．好気培養は羊血液寒天培地M58およびCLED寒天培地で35℃40.48時間，嫌気培養はチョコレートII寒天培地およびアネロコロンビアウサギ血液寒天培地で35℃，10％CO2条件下40.48時間，嫌気条件下で60.72時間培養した．増菌培養はGAM半流動培地で35℃60.72時間培養した．574あたらしい眼科Vol.32，No.4，20153.評価方法当日および14日の減菌化率，菌種別消失率（点眼前に検出した菌種と同一菌種が点眼後に検出しなかった割合）および検出菌推移を評価した．減菌化率は（点眼前菌陽性かつ点眼後菌陰性眼数）/点眼前陽性眼数×100（％）とした．検出率の統計解析はc2検定を使用した．II結果脱落例を除いた33例52眼（男児19例，女児14例），平均年齢8.2±3.2歳（3.15歳）が試験終了した．アトピーの既往や罹患している患児はいなかった．試験期間中に術後感染症の発症はなく，LVFX1.5％による結膜充血や掻痒感などの有害事象は認めなかった．1.検出率および減菌化率培養による検出率は，結膜.では点眼前30/52眼（57.7％），当日7/52眼（13.5％），14日9/52眼（17.3％），マイボーム腺では点眼前26/52眼（50.0％），14日6/52眼（11.5％）であった．結膜.の減菌化率は，当日86.7％，14日80.0％，マイボーム腺の14日の減菌化率は88.5％で菌検出率は有意に減少した（各々p＜0.001，p＜0.01，p＜0.001，c2検定）．菌種別消失率は，結膜.当日のPropionibacteriumacnesで75％，14日のStreptococcusspp.で67％であり，他はすべて100％であった（表1）．検出率，検出菌に季節により影響は認められなかった．2.検出菌推移検出菌は，結膜.で点眼前41株から当日8株，14日9株，マイボーム腺で点眼前36株から14日7株と減少した．結膜.のStreptococcusspp.，結膜.，マイボーム腺のPropionibacteriumacnes検出菌株数は減少しなかった（表2）．点眼前に菌陰性で点眼後に菌陽性となったのは，結膜.で当日，14日ともに各々3/22眼（13.6％），マイボーム腺で3/26眼（11.5％）であった．3眼の検出菌内訳は，結膜.の当日でStreptococcusspp.2株，Staphylococcusepidermidis1株，Propionibacteriumacnes1株，14日でPropionibacteriumacnes2株，Staphylococcusepidermidis1株，マイボーム腺では14日のCNS2株，Streptococcuspneumoniae1株，Propionibacteriumacnes1株であった．III考按今回の検討では，対象を感染症や炎症性疾患のない斜視手術の小児としたことから，点眼前に検出された菌は小児の結膜.およびマイボーム腺の常在菌と考えられる．今回得られた小児結膜.からの菌検出率57.7％は，LVFX0.5％を使用し筆者らと同様に直接培養と増菌培養を実施した片岡ら10）の成人の検出率85.3％に比べ低値であった．マイボーム腺（110） 表1菌種別消失率結膜.マイボーム腺菌種検出菌株数消失率検出菌株数消失率点眼前当日14日当日14日点眼前14日14日グラム陽性球菌StaphylococcusaureusStaphylococcusepidermidisCoagulasenegativeStaphylococcusStreptococcusspp.Corynebacteriumspp.PropionibacteriumacnesHaemophilusinfluenzae24714─31142000─0010100─1000100％100％100％─100％100％75.0％100％95.8％100％100％─66.7％100％100％100％154713174─0000000100％100％100％100％100％100％100％─点眼前後で異なる菌種が検出された場合は点眼前検出菌種は消失とした．表2検出菌推移菌種点眼前株数％結膜.当日株数％14日株数％マイボーム腺点眼前14日株数％株数％点眼前菌陽性グラム陽性球菌StaphylococcusaureusStaphylococcusepidermidisCoagulase-negativeStaphylococcusStreptococcuspneumoniaeStreptococcusspp.Corynebacteriumspp.Propionibacteriumacnesその他のグラム陽性菌Haemophilusinfluenzae2458.5717.11434.124.912.41126.849.824.9450444.4444.4133.3111.11541.7411.1719.412.825.612.81747.2411.1342.9点眼前菌陰性グラム陽性球菌StaphylococcusepidermidisCoagulase-negativeStaphylococcusStreptococcuspneumoniaeStreptococcusspp.Propionibacteriumacnes337.5112.5225112.5111.1111.1222.2342.9228.6114.3114.3合計4189367については，荒川ら11）が直接培養のみの結果で，60.70歳で52.6％，80歳以上で77.8％と報告している．今回の検討では，増菌培養を含んだマイボーム腺からの菌検出率が50.0％であり，成人に比べ小児では低い結果となった．高齢者の結膜.内や眼瞼縁の常在菌検出率は若年者に比べ高いとの報告12,13）もあり，加齢が影響したためと考えられる．結膜.の減菌化率について，本検討では術当日の減菌化率は86.7％となった．これは成人を対象にした南らの報告93.3％8），鈴木らの報告86.7％9）（いずれも直接培養のみ）と同程度であり，矢口らのLVFX0.5％における成人の報告70.0％14）（直接培養と増菌培養を実施）より高かった．菌種別にみると，術当日のグラム陽性球菌の消失率は100％と成人のLVFX1.5％の報告9）と同等であり，LVFX0.5％での報（111）告14）より高い結果となった．これらの結果は，LVFXが1.5％と高濃度であり組織内移行性がLVFX0.5％より高く15），また菌との短時間接触後の殺菌効果（PABE）が高いこと16）によると考えられる．マイボーム腺における減菌化率についてこれまでに報告がないが，本検討では14日後86.5％であり，結膜.の減菌化率とほぼ同等の結果となった．点眼前陰性であり術当日陽性となった眼は，結膜.では13.6％で鈴木らの4.8％9）より高かったが，この理由としては増菌培養の結果が影響していると考えられる．また，本検討で点眼後に検出されたStreptococcuspneumoniaeを含むStreptococcusspp.は成人では検出されておらず8,9,14），小児の特徴であることが示唆された．これは小児では上気道にあたらしい眼科Vol.32，No.4，2015575 Streptococcusspp.が多く存在していることから，上咽頭から鼻涙管を経由して眼表面に広がったか，あるいは小児の手を介して広がった可能性が考えられる．Streptococcuspneumoniaeは，小児の眼科手術や外傷を含めた感染性眼内炎の起因菌として成人より割合が多いとの報告4,5）もある．今回，LVFX1.5％投与後においてもStreptococcusspp.が検出されたことから，LVFX1.5％の小児における長期投与はStreptococcusspp.の出現に注意が必要である．本研究では，健康小児においても成人と同様に結膜.およびマイボーム腺に常在細菌叢が存在し，LVFX点眼後の検出菌推移は，成人で検出されるCorynebacteriumspp.9）が消失し，検出されていないStreptococcusspp.が検出され成人とはやや異なることが示された．また，眼科周術期の小児に対するLVFX1.5％の使用は，良好な減菌化効果をもつことが示唆された．術後感染の発症リスクを軽減する目的として，小児の眼科周術期におけるLVFX1.5％の使用は有効であると考えられる．（本研究費の一部は参天製薬株式会社から助成を受けた）利益相反：宮田和典（カテゴリーF：参天製薬株式会社）文献1）原二郎：発症時期からみた白内障術後眼内炎の起炎菌．あたらしい眼科20：657-660,20032）薄井紀夫，宇野敏彦，大木孝太郎ほか：白内障に関する術後眼内炎全国症例調査．眼科手術19：73-79,20063）SpeakerMG,MilchFA,ShahMKetal：Roleofexternalbacterialflorainthepathogenesisofacutepostoperativeendophthalmitis.Ophthalmology98：639-650,19914）KhanS,AthwalL,ZarbinMetal：Pediactricinfectiousendophthalmitis：areview.JPediatrOphthalmolStrabismus51：140-153,20145）ThordsenJE,HarrisL,HubbardGB：Pediatricendophthalmitis.A10-yearconsecutiveseries.Retina28：S3-S7,20086）堀由起子，望月清文，村瀬寛紀ほか：外眼部感染症における検出菌とその薬剤耐性に関する検討（1998.2006年）．日眼会誌113：583-595,20097）長野敬，川上佳奈子，河津剛一ほか：Invitro眼組織中濃度シミュレーションモデルにおける黄色ブドウ球菌および緑膿菌の殺菌ならびにレボフロキサシン耐性化に対する0.5％あるいは1.5％レボフロキサシンの影響．あたらしい眼科18：646-650,20018）南雅之，長谷川裕基，藤澤邦見：レボフロキサシン点眼薬1.5％の周術期無菌化療法．臨眼67：1381-1384,20139）SuzukiT,TanakaH,ToriyamaKetal：Prospectiveclinicalevaluationof1.5％levofloxacinophthalmicsolutioninophthalmicperioperativedisinfection.JOculPharmacolTher29：887-892,201310）片岡康志，佐々木香る，矢口智恵美ほか：白内障手術予定患者の結膜.常在菌に対するガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの抗菌力．あたらしい眼科23：1062-1066,200611）荒川妙，太刀川貴子，大橋正明ほか：高齢者におけるマイボーム腺および結膜.内の常在菌についての検討．あたらしい眼科21：1241-1244,200412）丸山勝彦，藤田聡，熊倉重人ほか：手術前の外来患者における結膜.内常在菌．あたらしい眼科18：646-650,200113）村上純子，下村嘉一：白内障術前患者の眼瞼縁における細菌検査の検討．あたらしい眼科26：1678-1682,200914）矢口智恵美，佐々木香る，子島良平ほか：ガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの点眼による白内障周術期の減菌効果．あたらしい眼科23：499-503,200615）長野敬，川上佳奈子，河津浩二ほか：InVitro眼組織中濃度シュミレーションモデルにおける黄色ブドウ球菌および緑膿菌の殺菌ならびにレボフロキサシン耐性化に対する0.5％あるいは1.5％レボフロキサシンの影響．あたらしい眼科30：1754-1760,201316）砂田淳子，上田安希子，坂田友美ほか：1.5％レボフロキサシン点眼薬と0.5％レボフロキサシン点眼薬のPostantibioticBactericidalEffect比較．あたらしい眼科29：854-858,2012＊＊＊576あたらしい眼科Vol.32，No.4，2015（112）