あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科34（5）：734.739，2017cプロスタグランジン関連薬点眼治療介入前後における視神経乳頭血流変化と乳頭周囲脈絡網膜萎縮との関連の解析内匠哲郎伊藤浩幸安樂礼子竹山明日香榎本暢子石田恭子富田剛司東邦大学医療センター大橋病院眼科PeripapillaryAtrophyandItsRelationtoChangesinOpticNerveHeadBloodFlowafterUseofTopicalProstaglandinAnaloguesTetsuroTakumi,HiroyukiIto,AyakoAnraku,AsukaTakeyama,NobukoEnomoto,KyokoIshidaandGojiTomitaDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine東邦大学医療センター大橋病院眼科で新たに診断された無治療の正常眼圧緑内障患者22例22眼を対象とし，ハイデルベルグレチナトモグラフ3による乳頭周囲脈絡網膜萎縮（PPA）形状測定と，レーザースペックルフローグラフィによる治療前，治療3カ月後の時点での乳頭組織血流測定を行い，その関連を前向きに検討した．治療3カ月後において，眼圧は有意に下降した．治療前後の乳頭組織血流変化率とPPAパラメータに有意な相関を認めなかった．また，治療3カ月後での血流増加群および低下群の間でPPAパラメータに有意差を認めなかった．一方，視神経乳頭の上下耳鼻側別での解析では，鼻側の乳頭組織血流増加群と下側の低下群において，PPAパラメータと乳頭組織血流変化率との間に有意な相関が一部認められた．PPAの大きさや広がりが点眼治療前後の乳頭組織血流変化に与える影響については，その関連性は否定できないが，関連の程度は低いと考えられた．Weprospectivelyinvestigatedthecorrelationbetweenperipapillaryatrophy（PPA）andmicrocirculationoftheopticnervehead（ONH）beforeandafterusingtopicalprostaglandinanaloguesinnormal-tensionglaucoma（NTG）.Twenty-twopatientswithnewlydiagnosedNTGwereenrolledinthestudy.PPAparametersweremeasuredbyHeidelbergRetinaTomograph3.ONHmicrocirculationwasdeterminedbylaserspeckle.owgraphy（LSFG）beforeandat3monthsaftertreatment.ThemeanblurrateofthetissuecomponentoftheONH（MBR-T）wascalculat-ed.At3monthsaftertreatment,intraocularpressurewassigni.cantlyreduced.However,nosigni.cantcorrela-tionswereobservedbetweenPPAparametersandchangesintheMBR-T,exceptinthenasalquadrantandtheinferiorquadrantoftheONH.WeconcludethatPPAundeniablyin.uencesthee.ectoftreatmentforONHmicro-circulation,butitsrolemaynotbesigni.cantlyhigh.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（5）：734.739,2017〕Keywords：視神経乳頭血流，レーザースペックルフローグラフィ，正常眼圧緑内障，乳頭周囲脈絡網膜萎縮．op-ticnerveheadcirculation,laserspeckle.owgraphy,normaltensionglaucoma,peripapillaryatrophy.はじめにこれまで乳頭周囲脈絡網膜萎縮（peripapillaryatrophy：PPA）と緑内障との関連についていくつかの報告がなされてきた．すなわち，①PPAの大きさは正常眼圧緑内障（normaltensionglaucoma：NTG）の機能，構造的異常とよく相関する1）．②bゾーンPPAを認める緑内障眼はPPAを認めない緑内障眼と比較して視野進行が速い2）．③PPAは視野進行領域の急速な部分と空間的に相関する3）．④bゾーンPPAと網膜神経線維層欠損の局在は相関がある4）．などである．一方，緑内障眼の眼血流について，近年わが国では，レーザースペックルフローグラフィ（laserspeckle.owgraphy：LSFG）が実用化され，それらを用いた報告がなされてきた．すなわち，①緑内障眼の乳頭辺縁部では，組織血流と視野障害（パターン偏差）の上下比が相関する5），②LSFGにおけ〔別刷請求先〕内匠哲郎：〒153-0044東京都目黒区大橋2-17-6東邦大学医療センター大橋病院眼科Reprintrequests：TetsuroTakumi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicine,2-17-6Oohashi,Meguro-ku,Tokyo153-0044,JAPAN734（132）る血流の指標であるmeanblurrate（MBR）は自動視野計の視野障害指標であるmeandeviation（MD）値やスペクトラルドメイン光干渉断層計（spectraldomainopticalcoher-encetomography：SD-OCT）で測定された網膜神経線維層厚ともによく相関する6），③原発開放隅角緑内障において，LSFGで得られた組織血流の波形解析パラメータであるskew,blowouttimeはMD値と有意に相関する7）．④NTGにおいて，MBRはMD値，乳頭周囲網膜神経線維層厚，および黄斑部網膜神経節細胞複合体厚と有意に相関する8），などである．現在，緑内障点眼治療はプロスタグランジン（prostaglan-din：PG）関連薬が第一選択薬として用いられている．PG関連薬については，眼圧下降効果に加え，視神経乳頭部血流が増加したという報告9.11）が散見されるが，低下したという報告12）もある．また，これまでPPAは視神経乳頭局所の血流障害を示す構造変化であるとの認識があるが1），PPAと視神経乳頭血流の関連については不明な点も多い．今回筆者らは，無治療のNTG眼において，PG関連薬1剤点眼治療開始前後での視神経乳頭部組織血流（乳頭組織血流）変化とPPAパラメータの形状（大きさ，広がり）との関連について，とくにPPAの存在が視神経乳頭血流の変化に影響を与えるのかという観点から検討したので報告する．I対象および方法1.対象2013年1月.2015年10月に，東邦大学医療センター大橋病院眼科で新たに診断された無治療のNTG患者のうち，治療開始前3カ月以内にLSFGによる乳頭部血流測定と，ハイデルベルグ走査レーザー断層計（HeidelbergRetinaTomograph3.HeidelbergEngineeringGmBH，HRT3）にてPPA形状解析ができた症例を前向きに採用した．本研究はヘルシンキ宣言に基づいて行われ，研究の要旨とプロトコールは東邦大学医療センター大橋病院倫理委員会の承認を受けた（承認番号：橋承12-83）．すべての対象患者に対し口頭にて研究の内容を説明し，インフォームド・コンセントを得たうえで，同意文書に署名を得た．NTGの診断基準は，①24時間日内変動測定を含む複数回の眼圧測定にて眼圧＜21mmHg，②特徴的な緑内障性乳頭変化（乳頭陥凹拡大：C/D比＞0.7とそれに伴うリムの菲薄化）と網膜神経線維層束状欠損がみられ，信頼性のある視野検査結果（Humphrey自動視野プログラム中心30-2SITAにて，固視不良率＜20％，偽陰性率＜20％，偽陽性率＜15％）にて，乳頭障害部に一致した視野障害が再現性をもって検出される，③両眼正常開放隅角，④ステロイド薬内服の既往，頭蓋内疾患，眼底の出血性病変など，眼圧，視野結果に影響を与える疾患の既往がないこと，とした13）．また，本研究組み入れに際しての除外基準として，内眼手術既往歴があるもの，等価球面度数で＜.6D，HRT3の画質が不良（画像のqualitycontrolで“poor”あるいは“unacceptable”と判定，または平均標準偏差＞30μm），およびPPAがHRT3の撮影画角より大きい場合は対象から除外した．両眼組み入れ基準に合致した場合は，Humphrey視野の視野障害指数であるMD値（dB）が重度な側の眼を解析対象とした．対象患者に対して，Humphrey視野測定，Goldmann圧平眼圧計による眼圧測定，眼底写真撮影（トプコンTRC-50DXTypeIAトプコン）を含む眼科的一般検査の後，HRT3によるPPA形状解析およびLSFGによる視神経乳頭部血流測定を行った．点眼薬はラタノプロスト点眼薬かタフルプロスト点眼薬を2人の眼科専門医（GT，KI）が恣意的に選択して投与した．2.HRT3によるPPA形状解析LSFG測定を同一日に行わない場合にはトロピカミド・フェニレフリン点眼，同一日に行う場合にはトロピカミド点眼にて散瞳，眼底写真撮影の後，HRT3（バージョン33.1.2.4）にて視神経乳頭部を画角15°で撮像し，熟練した1人の検者が眼底写真を参照しながら乳頭縁の決定を行った．引き続き，眼底写真を参照しながら，装置に内蔵されているPPAzoneanalysisprogramを用いて，HRT3画像上でbゾーンPPAの範囲を決定した．本研究ではbゾーンPPAは，視神経乳頭縁に沿って強膜と脈絡膜血管が目視できる網脈絡膜の萎縮部分と定義した．bゾーンPPAの形状のパラメータとして，つぎの5つのパラメータを求めた．すなわち，I．PPA全体の面積を示すatrophyarea（AA，mm2），II．PPAの乳頭周囲での広がりの状態を，乳頭中心を基点とした扇の角度として表現するtotalangularextent（TAE，°），III．乳頭中心からPPAの乳頭縁からもっとも離れた場所までの距離を示すtotalradialextent（TRE，mm），IV．totalradialextentのうち，乳頭縁からの距離を示す，maxi-mumdistancefromcontour（MDC，mm），そして，V．MDCを乳頭半径で割ったmaximumdistance/radius（MDR）の五つである（図1）．3.LSFGによる視神経乳頭部血流測定トロピカミド点眼にて散瞳後，LSFG-Navi（ソフトケア社）を用いて，視神経乳頭部の血流測定を行った14,15）．LSFG-Naviには波長830nmの半導体レーザー発振装置，CCDカメラが内蔵されており，スペックルパターンの変動をコンピュータで解析し，MBR（meanblurrate）値がカラーマップ表示される（図2）．解析部位は視神経乳頭とし，四つの部位，すなわち上側，下側，耳側，鼻側の区域に分け，乳頭全体値および各部位の組織領域のMBR（MBR-T）を求めた．測定は3回行い，その平均値を解析に使用した．Ⅰ．Atrophyarea（AA）Ⅱ．Totalangularextent（TAE）Ⅲ．Totalradialextent（TRE）Ⅳ．Max.distancefromcontour（MDC）Ⅴ．Max.distance/radius（MDR；MDC/radius）図1PPAのパラメータ4.検討項目と統計学的解析両眼組み入れ可能な症例では，視野MD値が悪いほうの眼のデータを解析に用いた．点眼治療開始前および点眼後3カ月時点での，眼圧，LSFG測定直後の平均血圧，眼灌流圧〔計算式：2/3（1/3×収縮期血圧＋2/3×拡張期血圧）.眼圧〕，視神経乳頭全体および上下耳鼻側1/4円のMBR-Tの変化率および治療開始前の五つのPPAパラメータ値とした．点眼前，および点眼開始3カ月後の値の比較には対応のあるt検定を用いた．2群間の相関の解析にはSpearman順位相関係数を求めた．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．II結果22例22眼（男性7例7眼，女性15例15眼）が対象となった．平均年齢（±標準偏差）は56.7±3.0（歳），平均等価球面度数（±標準偏差）は.2.6±0.6（D），Humphrey視野の平均MD値（±標準偏差）は.3.9±0.7（dB），平均pat-ternstandarddeviation値（±標準偏差）は6.3±0.6（dB）であった．使用PG剤の内訳は，ラタノプロストが8例，タフルプロストが14例であった．点眼開始後3カ月で眼圧は有意に下降したが，平均血圧，眼灌流圧に変化はなかった（表1）．治療前の乳頭組織血流とPPA各パラメ.タには有意な相関は認められなかった（表2）．治療前後の乳頭組織血流MBR-Tは，全体値および上下耳鼻側において変化はなかった（表3）．PPAの各パラメータとMBR-Tの変化率（治療後.治療前/治療前×100）とAllAreaInRubberBandMV＝37.7（100.0％）MT－7.0（100.0％）MA＝15.1MV-MT＝30.7図2MBR（meanblurrate）のカラーマップ表示解析部位は視神経乳頭とし，四つの部位，すなわち上側（S），下側（I），耳側（T），鼻側（N）の区域に分け，乳頭全体値および各部位の組織領域のMBR（MBR-T）を求めた．図では，MV：MeanofVasculararea（ラバーバンド内血管領域のMBR平均値），MT：MeanofTissuearea（ラバーバンド内組織領域のMBR平均値），MA：MeanofAllarea（ラバーバンド内全領域のMBR平均値）が示されるが，このうち組織血流を示すMTを，MBR-Tとし検討項目に使用した．の相関についても，すべてのパラメータに有意な相関はみられなかった（表4）．つぎに，治療後3カ月の時点で乳頭全体値および上下耳鼻側それぞれにおいてMBR-Tが増加した群と反対に低下していた群に分けて解析した．その結果，乳頭全体値でMBR-Tが増減した群分けに関して（増加群8眼，低下群14眼），PPAパラメータのTRE（増加群：0.48±0.05mm，低下群：0.60±0.07mm，p＝0.070）とMDR（増加群：0.55±0.08，低下群：0.80±0.08，p＝0.063）において，低下群のほうがPPAの網膜周辺部方向への進展度が大きい傾向にあったが，上下耳鼻側の増減で分けた場合は，すべてのPPAパラメータに有意な差はなかった（表5）．一方，増加群，低下群別で，MBR-Tの変化率とPPAパラメータの相関を解析したところ，鼻側で増減した群分けにおいて（増加群12眼，低下群：10眼），MBR-Tの変化率は，増加群においてPPAパラメータのTAEと有意に正相関した．すなわち，PPAの広がりが大きい眼ほど乳頭組織血流はより改善していた．また，下側で増減した群分けにおいて（増加群12眼，低下群10眼），MBR-Tの変化率は，低下群においてPPAパラメータのAAが有意に正相関した．すなわち，PPAの面積が大きい眼ほど，MBR-Tが低下した率は大きかった（表6）．III考察緑内障眼において，b-PPAに関連する報告や1.4），緑内障と視神経乳頭血流との関連について数多くの報告がなされている9.12）．PPAは視神経乳頭部における循環障害を示すリスクファクターと考えられているが，これまでにPPAと視神経乳頭血流変化との関連を検討した詳細な既報はほとんどない．今回筆者らは，無治療の正常眼圧緑内障においてPPAの性状（面積および広がり）によって点眼治療前後における血流変化に違いがあるかを検討した．HRT3によって得られた画像を用いて各眼のPPAパラメータをHRT3に内蔵されるPPAanalysisprogramを用いて解析するとともに，LSFGを用い治療前，治療後3カ月時点での視神経乳頭全体表1治療前後眼圧・血圧・眼灌流圧治療前治療3カ月後p値眼圧（mmHg）16.0±0.512.8±0.4＜0.001血圧（mmHg）87.5±2.685.2±2.5p＝0.310眼灌流圧（mmHg）42.3±1.744.1±1.6p＝0.327平均±標準偏差．対応のあるt検定表2治療前MBR.T値とPPAパラメータとの相関係数AATAETREMDCMDR乳頭全体.0.154.0.049.0.052.0.230.038（0.493）（0.828）（0.817）（0.920）（0.867）上側.0.1950.018.0.119.0.051.0.072（0.384）（0.936）（0.597）（0.820）（0.749）耳側0.0080.067.0.0330.0420.167（0.970）（0.766）（0.883）（0.851）（0.458）下側.0.331.0.259.0.261.0.263.0.224（0.132）（0.244）（0.241）（0.238）（0.316）鼻側.0.388.0.095.0.385.0.256.0.205（0.074）（0.673）（0.077）（0.250）（0.360）Spearman順位相関係数．（）：p値．AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.表3治療前後のMBR.T値治療前治療3カ月後p値乳頭全体10.5±0.510.3±0.50.523上側10.7±0.510.9±0.50.559耳側7.5±0.47.6±0.50.942下側10.5±0.411.0±0.50.238鼻側12.3±0.612.7±0.60.391平均±標準偏差．対応のあるt検定．および視神経乳頭を上側，耳側，下側，鼻側に4分割した際の各部位における組織血流（MBR-T）を測定した．その結果，治療開始前と治療3カ月後の時点において，PPAの五つのパラメータすべてとMBR-Tの変化率との間には有意な相関を認めなかった．PPAはこれまで視神経乳頭局所の血流に関連した変化と考えられており，PPAの大きさは緑内障性視野障害進行のリスクファクターとの報告されている16）．一方，緑内障点眼薬によって，視神経乳頭血流が改善されたとする報告も少なくなく，PG剤においても報告がなされている17）．ただ，点眼をすれば必ずしも全例で血流が増加するわけではなく，またその変化も個人差が多い18）．緑内障治療薬点眼後の血流変化にPPAの存在が何らかの影響を及ぼすのか否かについては，これまでのところ検討した報告はほとんどない．今回の筆者らの検討では，PPAのパラメータ，すなわち，面積，広がり，周辺部に向かっての突出の程度，すべてに関して点眼前後の乳頭組織血流変化との関連はなかった．一方で，治療後乳頭組織血流が増加した群と低下した群に分けて解析したところ，低下群のほうがPPAの網膜周辺部方向への進展度（TREとMDR）が大きい傾向にあったが，有意ではなかった．また，上下耳鼻側別での乳頭組織血流の変化率においては，鼻側で増加した群において，PPAの広がり（TAE）が大きい眼ほど乳頭組織血流はより改善していた．また，下表4治療前後MBR.T変化率とPPAパラメータとの相関係数AATAETREMDCMDR乳頭全体.0.013.0.0470.0250.090.01（0.954）（0.836）（0.911）（0.691）（0.966）上側.0.1590.020.0.169.0.140.0.176（0.480）（0.930）（0.452）（0.536）（0.434）耳側.0.0320.208.0.099.0.033.0.007（0.887）（0.352）（0.660）（0.885）（0.974）下側.0.0320.091.0.0440.015.0.023（0.887）（0.687）（0.848）（0.946）（0.919）鼻側0.0030.126.0.0270.0080.006（0.990）（0.577）（0.905）（0.970）（0.978）Spearman順位相関係数．（）：p値．AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.表5乳頭全体におけるMBR.Tの増加および低下群間でのPPA比較AATAETREMDCMDR増加群（n＝8）0.90±0.17174.3±22.560.48±0.05＊0.46±0.050.55±0.08#低下群（n＝14）0.95±0.12152.1±7.640.60±0.07＊0.54±0.080.80±0.08#対応のないt検定，＊：p＝0.070，#：p＝0.063AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.表6MBR.T増加および低下群でのMBR変化率とPPAとの相関係数AATAETREMDCMDR増加群：乳頭全体（n＝8）.0.072.0.548.0.263.0.036.0.190（0.866）（0.160）（0.528）（0.933）（0.651）上側（n＝11）0.0360.245.0.0230.055.0.059（0.915）（0.467）（0.947）（0.873）（0.863）耳側（n＝9）0.0080.3330.209.0.0420.217（0.983）（0.381）（0.589）（0.915）（0.576）下側（n＝12）0.0700.4550.0630.1750.123（0.829）（0.138）（0.846）（0.586）（0.704）鼻側（n＝12）.0.1820.601.0.340.0.364.0.455（0.572）（0.039）（0.280）（0.244）（0.147）低下群：乳頭全体（n＝14）.0.0730.354.0.279.0.204.0.090（0.805）（0.215）（0.334）（0.483）（0.759）上側（n＝11）0.068.0.327.0.182.0.191.0.191（0.842）（0.326）（0.593）（0.574）（0.574）耳側（n＝13）0.4890.1760.4730.4670.313（0.090）（0.566）（0.103）（0.108）（0.297）下側（n＝10）0.669.0.2000.4180.3210.321（0.035）（0.580）（0.229）（0.365）（0.365）鼻側（n＝10）0.225.0.115.0.0120.0790.079（0.532）（0.751）（0.973）（0.829）（0.829）Spearman順位相関係数，（）：p値，太字：有意な相関あり．AA：atrophyarea（mm2）,TAE：totalangularextent（°）,TRE：totalradialextent（mm）,MDC：maximumdistancefromcontour（mm）,MDR：MDC/radius.側で増減した群分けにおいては，低下群においてPPAの面積（AA）が大きい眼ほど，MBR-Tが低下した率は大きかった．このことから，PPAの存在が緑内障治療薬点眼後の血流変化に何らかの影響を与えている可能性は否定できないが，全体としてはその影響は低いと考えられた．今回の研究の問題点として，すでに治療が開始されている紹介患者の割合が高い大学病院での単施設研究であり，対象となる未治療の緑内障症例数が22例と少ないため関連のある，なしを最終的に結論するには対象数を増やしてさらに検討する必要がある点があげられる．ただ，今回の解析結果では視神経乳頭全体としては相関係数は非常に小さく，さらに多くの対象を解析すれば何らかの有意差は得られる可能性は否定できないが，得られたとしても，PPAが乳頭組織血流変化に関与する割合は，臨床的に問題にならないほど非常に小さい可能性もある．今後，対象患者の全身要因も含め，どのような事前要素が緑内障治療点眼薬使用後の乳頭組織血流改善につながるかをさらに検討していく必要があると思われた．以上，まとめとして，PPAの形状（大きさ，広がり）が，少なくともPG関連薬点眼前後での乳頭組織血流変化に影響を与えている可能性は否定できないものの，その影響は少ないと結論した．本論文の内容の一部は，第120回日本眼科学会総会（仙台）にて発表した．文献1）ParkKH,TomitaG,LiouSYetal：Correlationbetweenperipapillaryatrophyandopticnervedamageinnormal-tensionglaucoma.Ophthalmology103：1899-1906,19962）TengCC,DeMoraesCG,PrataTSetal：Beta-Zoneparapapillaryatrophyandthevelocityofglaucomapro-gression.Ophthalmology117：909-915,20103）TengCC,DeMoraesCG,PrataTSetal：Theregionoflargestb-zoneparapapillaryatrophyareapredictsthelocationofmostrapidvisual.eldprogression.Ophthal-mology118：2409-2413,20114）ChoBJ,ParkKH：Topographiccorrelationbetweenb-zoneparapapillaryatrophyandretinalnerve.berlayerdefect.Ophthalmology120：528-534,20135）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,20106）YokoyamaY,AizawaN,ChibaNetal：Signi.cantcorre-lationsbetweenopticnerveheadmicrocirculationandvisual.elddefectsandnerve.berlayerlossinglaucomapatientswithmyopicglaucomatousdisk.ClinOphthalmol5：1721-1727,20117）杉山哲也，柴田真帆，小嶌祥太ほか：緑内障眼・視神経乳頭血流の波形変化LSFG-NAVITMによる解析．あたらしい眼科29：984-987,20128）山下力，家木良彰，三木淳司ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭血流と網膜構造および視野障害との関連性．あたらしい眼科31：1387-1391,20149）GherghelD,HoskingSL,Cunli.eIAetal：First-linetherapywithlatanoprost0.005％resultsinimprovedocu-larcirculationinnewlydiagnosedprimaryopen-angleglaucomapatients.Eye22：363-369,200810）MayamaC,IshiiK,SaekiTetal：E.ectsoftopicalphen-ylephrineandta.uprostonopticnerveheadcirculationinmonkeyswithunilateralexperimentalglaucoma.InvestOphthalmolVisSci51：4117-4124,201011）KurashimaH,WatabeH,SatoNetal：E.ectsofprosta-glandinF（2a）analoguesonendothelin-1-inducedimpairmentofrabbitocularblood.ow：comparisonamongta.uprost,travoprost,andlatanoprost.ExpEyeRes91：853-859,201012）小嶌祥太，杉山哲也，柴田真帆ほか：タフルプロスト長期点眼（1年間）による原発開放隅角緑内障の視野，視神経乳頭血流・形状の変化．臨眼68：895-902,201413）NakazawaT,ShimuraM,RyuMetal：Progressionofvisual.elddefectsineyeswithdi.erentopticdiscappearancesinpatientswithnormaltensionglaucoma.JGlaucoma21：426-430,201214）DaintyJC（ed）：Laserspeckleandrelatedphenomena.SpringerVerlag,NewYork,197515）藤居仁：レーザースペックルフローグラフィーの原理．あたらしい眼科15：175-180,199816）AraieM,SekineM,SuzukiYetal：Factorscontributingtheprogressionofvisual.elddamagesineyeswithnor-mal-tensionglaucoma.Ophthalmology101：1440-1444,199417）TsudaS,YokoyamaY,ChibaNetal：E.ectoftopicalta.uprostonopticnerveheadblood.owinpatientswithmyopicdisctype.JGlaucoma22：398-403,201318）HarrisA,EvansDW,CantorLBetal：Hemodynamicandvisualfunctione.ectsoforalnifedipineinpatientswithnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol124：296-302,1997＊＊＊

《原著》あたらしい眼科30（3）：405.408，2013c正常眼におけるカルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）の眼血流への影響梅田和志稲富周一郎大黒幾代大黒浩札幌医科大学医学部眼科学講座EffectofCarteololHydrochloride（2％MikeranRLA）onOpticNerveHeadBloodFlowinNormalEyesKazushiUmeda,SyuichiroInatomi,IkuyoOhguroandHiroshiOhguroDepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine目的：カルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）点眼薬の眼血流への影響についてレーザースペックルフローグラフィを用いて調査した．対象および方法：対象は健常人正常眼8例16眼．右眼にミケランRLA2％，左眼にプラセボを単回点眼し，開始時，1.5，3，4.5および6時間後に眼圧，眼灌流圧，全身血圧，脈拍および視神経乳頭陥凹部，視神経乳頭上・下耳側リム，視神経乳頭近傍上・下耳側網脈絡膜の血流量を測定した．結果：ミケランRLA2％点眼眼とプラセボ点眼眼の両群間で眼圧および眼灌流圧において有意差を認めなかった．全身血圧および脈拍は開始時と比較して下降したが重篤な副作用はみられなかった．眼血流量は，乳頭近傍上耳側網脈絡膜でミケランRLA2％点眼眼が3および6時間後に有意に増加した（p＜0.05）．結論：ミケランRLA2％は正常眼において，眼血流増加作用のあることが示されたことから，緑内障神経保護治療の選択肢となる可能性が期待される．Purpose：Toexaminetheeffectofcarteololhydrochloride（2％MikeranRLA）onopticnerveheadbloodflowinhealthyvolunteers,usinglaserspeckleflowgraphy.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved8healthysubjects（16eyes）instilledwith2％MikeranRLAintherighteyeanditsplacebointhelefteye.Changesinintraocularpressure（IOP）,bloodpressure（BP）,pulserate（PR）,ocularperfusionpressure（OPP）andmeanblurrate（MBR）weredeterminedfrommeasurementstakenatbaselineandat1.5,3,4.5and6hoursafterinstillation.Results：IOPandOPPdidnotchangebetweentherightandlefteyes.BPandPRdecreaseduponinstillationof2％MikeranRLA,butwithnosideeffects.MBRatthesuperotemporalchorioretinasurroundingtheopticnerveheadincreasedsignificantlyat3and6hoursafterinstillation（p＜0.05）.Conclusion：Thisresultsuggeststhat2％MikeranRLAincreasesopticnerveheadbloodflowandcouldbeaneuroprotectiveagent.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（3）：405.408,2013〕Keywords：カルテオロール，視神経乳頭血流，緑内障，レーザースペックルフローグラフィ．carteolol,opticnerveheadbloodflow,glaucoma,laserspeckleflowgraphy.はじめに緑内障性視神経症の発症および進行の原因としては，眼圧による機械的な障害のみではなく，視神経乳頭や網脈絡膜などの眼循環障害の関与が考えられる1）．したがって，種々の抗緑内障薬のもつ眼圧下降効果に加えて眼血流に対する効果，すなわち神経保護の重要性が示唆されている2.8）．抗緑内障点眼薬のなかで最も多く使用される薬剤としてプロスタグランジン点眼液とbブロッカー点眼薬がある．bブロッカー点眼薬のなかでもカルテオロール塩酸塩は内因性交感神経刺激様作用（ISA）を有し，また血管弛緩因子（EDRF）の分泌亢進，血管収縮因子（EDCF）の分泌抑制により末梢血管抵抗を減少させる働きを有しているため眼血流改善効果が期待される2,9.11）．Tamakiら11）は正常人に対して2％カルテオロール塩酸塩（ミケランRLA2％）または0.5％チモロールをそれぞれ1日2回3週間点眼させて眼血流量をレーザースペックルフローグラフィで検討したところ，両〔別刷請求先〕梅田和志：〒060-8543札幌市中央区南1条西16丁目札幌医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KazushiUmeda,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoMedicalUniversitySchoolofMedicine,S-1,W-16,Chuo-ku,Sapporo,Hokkaido060-8543,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（119）405者において短期的には影響はなかったものの，前者では3週後の時点で眼血流の増加の可能性を示唆した．そこで今回筆者らは，カルテオロール塩酸塩の効果の持続性が期待される製剤（ミケランRLA2％）において短期的な眼血流への影響がどうなるかを検討する目的で，健常眼における点眼前後での眼血流の変化をレーザースペックルフローグラフィを用いて検討したので報告する．I対象および方法対象は軽度の屈折異常以外特に全身および眼疾患を有しない健常ボランティア8例16眼である．その内訳は男性3例女性5例，年齢20.34歳（平均23.9歳）．対象の右眼にミ図1レーザースペックルフローグラフィによる血流マップ測定部位は乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域，また乳頭近傍耳側網脈絡膜血流測定領域は網脈絡膜萎縮層を除外して設定した．（mmHg）2118151296開始時1.5hr3hr4.5hr6hra.眼圧＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ケランRLA2％を点眼，左眼にプラセボとして生理食塩水を点眼し，開始時，1.5，3，4.5および6時間後における眼圧，眼灌流圧，全身血圧および脈拍をそれぞれ3回ずつ測定した．眼血流は視神経乳頭陥凹部，視神経乳頭上耳側および下耳側リム，視神経乳頭近傍上耳側および下耳側網脈絡膜の5カ所とした．具体的には0.5％トロピカミド・塩酸フェニレフリンによる散瞳30分後，比較暗室で視神経乳頭を中心に画角35°で連続3回測定した．血流測定にはcharge-coupleddevice（CCD）カメラを用いたレーザースペックルフローグラフィを使用し，組織血流の指標となるmeanblurrate（MBR）値を測定した．MBR値は相対値であるため，開始時に対する変化率を経時的に算出した．血流測定領域は眼底写真で確認し，乳頭陥凹部および上・下耳側リム上の表在血管のない最大矩形領域に設定した（図1）．乳頭近傍耳側網脈絡膜血流測定領域は網脈絡膜萎縮層を除外して設定した．統計学的解析は対応のあるまたは対応のないt検定を用い，有意水準p＜0.05を有意とした．当臨床試験は札幌医科大学倫理委員会の承認を得た後，試験参加者全員から文書での同意を取得して施行，すべての試験プロトコールはヘルシンキ人権宣言に従った．II結果1.眼圧（平均±標準偏差）（図2a）眼圧は開始時16.1±3.3mmHgから，ミケランRLA2％点眼1.5，3，4.5および6時間後でそれぞれ13.3±2.2mmHg（p＜0.05），13.1±2.6mmHg（p＜0.01），12.4±2.8mmHg（p＜0.01）13.1±2.5mmHg（p＜0.01）と有意に下降した．プラセボ点眼眼(，)においても点眼3，4.5および6時間後でそれぞれ14.6±2.2mmHg（p＜0.05），14.0±2.7mmHg（p＜0.01），14.0±2.2mmHg（p＜0.01）と開始時に比べて有意に下降した．両群間で統計的有意差はみられなかったが，プラセボ点眼眼に比べてミケランRLA2％点眼眼でより低い眼圧値を呈した．（mmHg）5520開始時1.5hr3hr4.5hr6hrb.眼灌流圧504540353025＊図2眼圧および眼灌流圧の推移ミケランRLA2％投与眼（◆）およびプラセボ投与眼（■）における開始時および点眼1.5，3，4.5および6時間後の眼圧（a）および眼灌流圧（b）の推移を示す．すべてのデータは平均値±標準偏差．群間および群内の有意差検定はそれぞれ対応のない（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）および対応のある（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）t検定を用いた．406あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013（120）2.全身血圧および脈拍（平均±標準偏差）平均血圧を1/3（収縮期血圧.拡張期血圧）＋（拡張期血圧）と定義すると，平均血圧はミケランRLA2％点眼前78.9±6.4mmHgで，点眼4.5および6時間後にそれぞれ72.6±5.3mmHg（p＜0.05），72.5±5.5mmHg（p＜0.01），と開始時より有意に低下していたが，重篤な副作用はみられなかった．また，脈拍はミケランRLA2％点眼前70.4±5.3拍/分で，点眼1.5および3時間後にそれぞれ64.8±6.0拍/分（p＜0.01），65.1±9.3拍/分，と開始時より低下したが，4.5時間後までには元のレベルに回復していた．3.眼灌流圧（平均±標準偏差）（図2b）眼灌流圧は2/3（平均血圧）.（眼圧値）で算出した．ミケランRLA2％点眼眼では眼灌流圧に有意な変化はみられず，プラセボ点眼眼では開始時36.5±4.3mmHgに比べ点眼6時間後に34.3±3.8mmHgと有意に下降した（p＜0.05）が，両群間で統計的有意差はみられなかった．4.視神経乳頭および網脈絡膜血流（平均±標準偏差）視神経乳頭陥凹部と上耳側リムおよび乳頭近傍上耳側網脈絡膜のMBR値の変化率は，ミケランRLA2％点眼眼でいずれの時点でも開始時より高い値を示していたのに対し（図（％）a.視神経乳頭陥凹部20151050－20－15－10－5開始時1.5hr3hr4.5hr6hr＊（％）151050－20－15－10－5開始時1.5hr3hr4.5hr6hrc.視神経乳頭下耳側リム＊＃図3眼血流の変化率の推移ミケランRLA2％投与眼（◆）およびプラセボ投与眼（■）における開始時および点眼1.5，3，4.5および6時間後の眼血流（MBR値）の開始時からの変化率の推移を示す．すべてのデータは平均値±標準偏差．群間および群内の有意差検定はそれぞれ対応のない（＃p＜0.05，＃＃p＜0.01）および対応のある（＊p＜0.05，＊＊p＜0.01）t検定を用いた．（121）3a,3b,3d），プラセボ点眼眼では開始時に比べ6時間後に視神経乳頭陥凹部MBR値の変化率が有意に低下していた（p＜0.05）（図3a）．さらにミケランRLA2％点眼眼の乳頭近傍上耳側網脈絡膜のMBR値の変化率はプラセボ点眼眼に比べて3および6時間後に有意に増加した（p＜0.05）（図3d）．一方，視神経乳頭下耳側リムのMBR値の変化率はミケランRLA2％点眼眼でプラセボ点眼眼に比べ点眼1.5時間後には有意に低下した（p＜0.05）が，その後は両群間での有意差はみられなかった（図3c）．乳頭近傍下耳側網脈絡膜のMBR値の変化率は両群間での有意差はみられなかったが，ミケランRLA2％点眼眼では点眼前と比べてほぼ変化がなかったのに対し，プラセボ点眼眼で点眼6時間後に有意な低下がみられた（図3e）．III考按一般的にbブロッカーの眼局所効果は房水産生を抑制することで眼圧の下降が得られることが知られ，全身副作用として血圧低下や末梢組織血流量の減少などがある．一方，カルテオロール塩酸塩では内因性交感神経刺激様作用（ISA）による血管弛緩因子（EDRF）の分泌亢進および血管収縮因（％）b.視神経乳頭上耳側リム40302010－20－100開始時1.5hr3hr4.5hr6hr（％）403020100－30－20－10開始時1.5hr3hr4.5hr6hrd.視神経乳頭近傍上耳側網膜＊＊＃＃（％）20100－30－20－10開始時1.5hr3hr4.5hr6hre.視神経乳頭近傍下耳側網膜＊あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013407子（EDCF）の分泌抑制作用により末梢血管抵抗を減少させることでこれらの副作用の軽減があるとされている2,9.11）．今回筆者らの正常眼を用いた検討では，視神経乳頭近傍上耳側網脈絡膜血流がミケランRLA2％点眼により，点眼3および6時間後に有意に増加するという結果が得られた．この機序として，ミケランRLA2％点眼眼で眼灌流圧が下降せず保たれていたことから，ISAによるEDRFの分泌亢進およびEDCFの分泌抑制作用による末梢血管抵抗の減少に伴って視神経乳頭および網脈絡膜毛細血管が拡張したためと考えられる．現在までに種々の抗緑内障点眼薬を用いた眼血流への効果をみた研究報告が散見される3.6）が，緑内障眼を用いたものが多く，ある程度の血流増加作用の報告はあるものの，筆者らが調べたかぎりにおいて正常眼を用いた研究ではそのような効果の報告は少ない7,8）．正常眼圧緑内障眼においては正常人眼に比べ血流量が低下していること，さらに乳頭血流量は乳頭陥凹や視野障害の程度と負の相関があることが報告されている12,13）．これらの事実は視神経乳頭の血流動態が緑内障と密接に関係していることを示唆するものである．したがって，正常眼に比べて緑内障眼ではすでに視神経乳頭周囲の血流が低下しているため，抗緑内障点眼薬のもつ血流への影響が正常眼に比べて出やすい可能性がある．今回筆者らの検討においても視神経乳頭陥凹部と上耳側リムおよび乳頭近傍上耳側網脈絡膜ではミケランRLA2％点眼による眼血流量の増加がみられたのに対し，下耳側リムおよび乳頭近傍下耳側網脈絡膜ではみられなかった．これは解剖学的にいわゆるI’SNTの法則により視神経乳頭下方の神経線維が最も多く，それに伴って血流の予備能も多いため効果がマスクされた可能性が考えられた．正常人眼では視神経乳頭血流量は加齢とともに減少することが知られている12）．緑内障眼では視神経乳頭血液循環のautoregulation機構が破綻するため，加齢変化以上に乳頭血流量が低下するのかもしれない．したがって，低下した血流量を抗緑内障点眼薬などにより生涯にわたり改善することができれば，緑内障の進行をある程度阻止できる可能性が期待できる．2008年，Kosekiら14）は正常眼圧緑内障患者にカルシウム拮抗薬であるニルバジピンを3年間投与し，ニルバジピン群はプラセボ群に比しHumphrey視野のMD（標準偏差）の傾きが有意に低下し，かつ視神経乳頭血流量が有意に増加したと報告した．ごく最近筆者らの研究グループは，2年間の前向き2重盲検試験においてサプリメントとしてのカシスアントシアニンが緑内障患者の視野進行の阻止と眼血流の上昇をもたらすことを報告した15）．この事実は乳頭血流を改善することによって視野障害の進行を阻止しうる可能性を示唆している．したがって，今回筆者らが得たミケランR408あたらしい眼科Vol.30，No.3，2013LA2％点眼による眼血流量の増加作用，しかも点眼6時間後にも血流が増加していた事実は慢性疾患である緑内障の治療を考えると望ましいものであり，緑内障神経保護治療の選択肢として有用な示唆を与えるものであると考えられる．文献1）早水扶公子，田中千鶴，山崎芳夫：正常眼圧緑内障における視野障害と視神経乳頭周囲網膜血流との関係．臨眼52：627-630,19982）新家眞：レーザースペックル法による生体眼循環測定─装置と眼科研究への応用．日眼会誌103：871-909,19993）梶浦須美子，杉山哲也，小嶌祥太ほか：塩酸レボブノロール長期点眼の人眼眼底末梢循環に及ぼす影響．臨眼60：1841-1845,20064）SugiyamaT,KojimaS,IshidaOetal：Changesinopticnerveheadbloodflowinducedbythecombinedtherapyoflatanoprostandbetablockers.ActaOphthalmol87：797-800,20095）前田祥恵，今野伸介，清水美穂ほか：緑内障眼における1％ブリンゾラミド点眼の視神経乳頭および傍乳頭網膜血流に及ぼす影響．あたらしい眼科22：529-532,20056）梶浦須美子，杉山哲也，小嶌祥太ほか：塩酸ブナゾシン点眼の人眼・眼底末梢循環に及ぼす影響．眼紀55：561-565,20047）今野伸介，田川博，大塚賢二：塩酸ブナゾシン点眼の正常人眼視神経乳頭末梢循環に及ぼす影響．あたらしい眼科20：1301-1304,20038）廣辻徳彦，杉山哲也，中島正之ほか：ニプラジロール点眼による健常者の視神経乳頭，脈絡膜-網膜血流変化の検討．あたらしい眼科18：519-522,20019）戸松暁美：b遮断剤点眼薬カルテオロールの眼圧下降作用と網脈絡膜組織血流量に及ぼす影響．聖マリアンナ医科大学雑誌22：621-628,199410）三原正義，松尾信彦，小山鉄郎ほか：ビデオ蛍光血管造影と画像解析によるCarteolol（ミケランR）点眼における網膜平均循環時間の検討．TherapeuticResearch10：161-167,198911）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199712）永谷健，田原昭彦，高橋広ほか：正常眼および正常眼圧緑内障における視神経乳頭と脈絡膜の循環．眼臨95：1109-1113,200113）前田祥恵，今野伸介，松本奈緒美ほか：正常眼圧緑内障における視神経乳頭および傍乳頭網脈絡膜血流と視野障害の関連性．眼科48：525-529,200614）KosekiN,AraieM,TomidokoroAetal：Aplacebo-controlled3-yearstudyofacalciumblockeronvisualfieldandocularcirculationinglaucomawithlow-normalpressure.Ophthalmology115：2049-2057,200815）OhguroH,OhguroI,KataiMetal：Two-yearrandomized,placebo-controlledstudyofblackcurrantsanthocyaninsonvisualfieldinglaucoma.Ophthalmologica228：26-35,2012（122）