《原著》あたらしい眼科36（3）：407.410，2019c生後2カ月の乳児に生じた多発霰粒腫の1例中井浩子＊1杉立有弥＊2鈴木智＊1＊1地方独立行政法人京都市立病院機構眼科＊2地方独立行政法人京都市立病院機構小児科CACaseofMultipleChalaziaina2-Month-OldInfantHirokoNakai1）,YuyaSugitatsu2）andTomoSuzuki1）1）DepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospitalOrganization2）DepartmentofPediatrics,KyotoCityHospitalOrganizationC目的：霰粒腫はマイボーム腺開口部が閉塞することによって生じる慢性炎症性肉芽腫であるが，乳児に多発することはきわめてまれである．今回，乳児の多発霰粒腫に対し，外科的治療なしに，抗菌薬全身投与の併用により寛解を得たC1例を経験したので報告する．症例：生後C2カ月，男児．左上眼瞼腫脹が出現し，近医で抗菌点眼薬と軟膏を処方されるも改善なく，発症C8日後に当院紹介となった．右下眼瞼にC2個と左上眼瞼にC3個の霰粒腫を認め，眼瞼腫脹が著明で開瞼困難であった．入院のうえ，セファゾリン点滴，ガチフロキサシン点眼，ベタメタゾン眼軟膏塗布にて治療を開始した．治療が著効し霰粒腫は自壊し縮小傾向となったため，1週間後に点滴を内服に切り替え外来観察となった．半年後にすべての霰粒腫が軽快した．結論：易感染性となる生後C3カ月未満の乳児にも多発霰粒腫を生じることがあり，抗菌薬全身投与により炎症所見は早期に改善し，外科的治療なく良好な治療結果を得られた．CPurpose：Toreportacaseofmultiplechalaziainaninfantwhounderwentsuccessfulsystemicantimicrobialtreatment.CCase：AC2-month-oldCmaleCwithCmultipleCchalaziaCwasCreferredCtoCourChospitalCfollowingCine.ectiveC1-weektreatmentwithantimicrobialeyedropsandeyeointment.Uponinitialexamination,theinfant’supperandlowereyelidsofbotheyeswerereddishandhighlyswollen.Hewasadmittedtothehospitalandtreatedwithanintravenousinfusionofcefazolin,gati.oxacineyedropsanddexamethasoneeyeointment.Oneweeklater,thecha-laziahadbecomesigni.cantlysmallerandtheintravenousinfusionwasswitchedtooralcephalexinfor1week,fol-lowedbyerythromycinfor1month.By6monthslater,completeremissionwasattained.Conclusion：IncasesofaccompanyingCacuteCin.ammationCcausedCbyCbacterialCgrowth,CsystemicCantimicrobialCagentsCshouldCbeCadminis-teredinordertocontrolin.ammationandpreventeyelidcellulitis,resultingincompleteremission.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C36（3）：407.410,C2019〕Keywords：多発霰粒腫，乳児，抗菌薬全身投与，マイボーム腺．multiplechalazia,infant,systemicantimicrobialagents,meibomianglands.Cはじめに霰粒腫はマイボーム腺開口部が閉塞することによって生じる慢性炎症性肉芽腫であり1），一般的には思春期から中年期にかけて多くみられる．通常，10歳までの小児の眼瞼は成人と比較して薄く，マイボーム腺開口部の閉塞はみられないとされている2）．臨床的には幼児期から小児期にも霰粒腫を生じうるが，乳児に多発することはきわめてまれである．今回筆者らは，生後C2カ月の乳児に多発霰粒腫を認め，外科的治療の必要なく，抗菌薬全身投与の併用により寛解を得たC1例を経験したので報告する．I症例患者：0歳C2カ月，男児．主訴：右下眼瞼および左上眼瞼の霰粒腫にて紹介受診．既往歴：39週C2日，3,860Cg，正常分娩で出生．軽度新生児仮死を認めたが，その後の発達に異常なし．家族歴：特記事項なし．現病歴：2017年C7月に左上眼瞼腫脹が出現し，2日後に近医眼科を受診した．ノルフロキサシン点眼を処方されたが，同日夜より右下眼瞼腫脹が出現．そのC3日後に点眼薬を〔別刷請求先〕中井浩子：〒604-8845京都市中京区壬生東高田町C1-2京都市立病院眼科Reprintrequests：HirokoNakai,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KyotoCityHospital,1-2Mibuhigashitakadacho,Nakagyo-ku,KyotoCity,Kyoto604-8845,JAPANC図1症例経過写真a：発症C8日後（当院初診時）．右下眼瞼と左上眼瞼に霰粒腫を認める．眼瞼の発赤・腫脹が強く，角膜がわずかに観察できる程度であった．Cb：発症C9日後．CEZ点滴により眼瞼腫脹は著明に改善するも，皮膚の発赤が強く，ベタメタゾン眼軟膏に含まれるフラジオマイシンによる接触性皮膚炎が疑われた．Cc：発症C15日後．右上眼瞼にも霰粒腫の出現を認めたものの，すべての霰粒腫が徐々に縮小傾向を認めた．Cd：発症C23日後．霰粒腫に伴う眼瞼の発赤・腫脹は改善している．Ce：発症C180日後．両上下眼瞼のすべての霰粒腫が軽快した．セフメノキシムに変更されたが改善なく，症状出現からC6日後に前医を受診し，ガチフロキサシン点眼，オフロキサシン眼軟膏を処方されるも改善なく，発症C8日後に当院眼科を紹介受診となった．初診時所見：右下眼瞼にC2個，左上眼瞼にC3個の霰粒腫を認め，眼瞼の発赤・腫脹が非常に強く開瞼困難であった（図1a）．角膜および球結膜には異常を認めなかった．経過：初診当日より当院小児科併診のもと入院とし，セファゾリン（CEZ）300Cmg/日点滴，ガチフロキサシン両C4回/日点眼，ベタメタゾン眼軟膏両C2回/日塗布にて治療を開始した．翌日に眼瞼腫脹は著明に改善したが，眼軟膏を塗布した部分の皮膚の局所的な発赤が強く，眼軟膏に含まれるフラジオマイシンによる接触性皮膚炎が疑われたため（図1b），軟膏をデキサメタゾン眼軟膏へ変更した．治療開始C2日後に左上眼瞼の霰粒腫は自壊し縮小した．CEZ点滴はC1週間で終了し，セファレキシン（CEX）210Cmg/日内服へ切り替え，外来観察となった（図1c）．治療開始C7日後に右上眼瞼にも霰粒腫の出現を認めたものの，すべての霰粒腫が自壊し徐々に縮小傾向となった（図1d）．初診時に施行した結膜.培養検査で左眼結膜.よりメチシリン耐性表皮ブドウ球菌（methicillin-resistantStaphylococcusCepidermidis：MRSE）が検出された．治療開始C2週間後に抗菌薬内服をエリスロマイシン（EM）210Cmg/日へ変更し，1カ月かけて漸減したのち終了した．治療開始C1カ月後にデキサメタゾン眼軟膏をプレドニン眼軟膏へ変更した．また，長期ステロイド塗布による皮膚の菲薄化を避けるため，治療開始C2カ月半後にエコリシン眼軟膏へ変更した（図2）．すべての霰粒腫が軽快したため初診より半年後に終診となった（図1e）．CII考察霰粒腫はマイボーム腺分泌脂のうっ滞によって生じる慢性炎症性の肉芽腫である1）．すなわち，マイボーム腺の開口部の閉塞が生じ，続いてマイボーム腺の腺房およびその周囲の組織でうっ滞したマイボーム腺分泌脂に対して肉芽腫反応が起こったものである．典型例では，脂肪滴やマクロファージ由来の類上皮細胞，多核巨細胞の浸潤を中心に，リンパ球や形質細胞の浸潤を伴う慢性肉芽腫性炎症の組織像を呈する1）．霰粒腫の発症における細菌の関与についてはいまだ明確な結論は出ていない．しかし，マイボーム腺炎角結膜上皮症（meibomitis-relatedkeratoconjunctivitis：MRKC）のフ全身投与CEZCEXEM300mg/日210mg/日2→1→0.5g/日眼軟膏点眼GFLX4回/日2回/日治療開始後（日）01715294578180図2投薬内容の経過CEZ：セファゾリン，CEX：セファレキシン，EM：エリスロマイシン，RdA：ベタメタゾン眼軟膏，DEX：デキサメタゾン眼軟膏，PSL：プレドニン眼軟膏，ECM：エコリシン眼軟膏，GFLX：ガチフロキサシン．リクテン型の臨床的特徴の一つとして，幼児期.小児期に霰粒腫の既往が多く，マイボーム腺炎の起炎菌としてCPropi-onibacteriumacnes（P.acnes）が関与していることから3），霰粒腫の発症についてもCP.acnesの関与が推測される．筆者らが知る限り乳児の霰粒腫の起因菌についての報告はこれまでないが，小児の霰粒腫の場合と同様にCP.acnesが関与している可能性が考えられる．霰粒腫は皮膚側もしくは結膜側への浸潤を認めるが，本症例のような乳児では成人に比べ皮膚が薄いための皮膚側への進展が生じたと考えられる．厳密には，霰粒腫の確定診断のためには病理組織学的所見が必要となるが，本症例では外科的摘出を施行しなかったので病理検査は行っていない．乳児の眼瞼腫脹を診た際の鑑別診断として，霰粒腫の他にアレルギー性眼瞼炎，眼瞼蜂巣炎，ヘルペス性眼瞼炎，まれではあるが皮様.腫などの眼窩腫瘍による眼瞼腫脹などがあげられるが，本症例ではマイボーム腺開口部の閉塞とその周囲の腫瘤性病変を認めたことから霰粒腫と診断した．霰粒腫の治療は，肉芽腫反応の元を絶つために霰粒腫を外科的に摘出することが基本となる4）．しかし，幼小児では全身麻酔が必要となることが多く，両親が積極的に切除を希望しない場合も多い．保存的治療としては，生じている肉芽腫反応に対してベタメタゾン眼軟膏を患部の眼瞼皮膚にC1日C2回程度塗布しながら，抗菌点眼薬（ベストロンCR，ガチフロRなど）およびクラリスロマイシン内服の併用にてマイボーム腺内の常在細菌叢をコントロールし，経過観察を行う場合もある．ただし，その場合は治療期間が数カ月に及ぶこともあり，眼圧上昇の可能性を常に念頭に置いて管理しなければならない．霰粒腫の発症年齢は思春期から中年期が多く，生後C3カ月以前の乳児期に多発霰粒腫が生じることはきわめてまれであり，筆者らの知る限りこれまでに生後C3カ月未満の乳児の多発霰粒腫の症例報告はない．そのため，治療法の選択に難渋することがある．本症例は，初期の点眼や眼軟膏などの局所治療に対する反応が乏しく，当院へ紹介されたときには化膿性霰粒腫の状態であった．急性の重篤な炎症を伴う場合，眼瞼蜂巣炎への波及を予防するために全身的な抗菌薬投与を行い，早期に炎症をコントロールする必要がある．本症例において，急性炎症の起炎菌は黄色ブドウ球菌を想定し，第一世代セフェム系抗菌薬のセファゾリン点滴を選択した．セファゾリンが著効したため，抗菌薬点滴を内服に切り替える際も第一世代セフェム系抗菌薬であるセファレキシンとした．通常，セフェム系抗菌薬はCP.acnesに対する薬剤感受性もよいため，P.acnesの減菌にも有効であったと想像される．その後，マイボーム腺内の常在細菌叢のコントロール目的で静菌的抗菌薬であるマクロライド系抗菌薬（エリスロマイシン）に変更した．抗菌薬内服による下痢などの副作用は認めなかった．本症例では，細菌増殖による急性炎症を伴っていたため，小児科併診のもと速やかに点滴による抗菌薬全身投与を行ったことで炎症所見を早期に改善することができた．乳児に抗菌薬全身投与を行う場合，投与量の設定，静脈ルートの確保，全身状態の管理が必要であり，成人症例に比べ注意を払うべきポイントが多い．まれではあるが抗菌薬に対するアレルギー反応などで全身状態の急激な変化が起こる可能性もあり，小児科医との連携が重要である．乳児の大きな霰粒腫では形態覚遮断弱視や強い乱視を惹起するおそれもある5）．本症例では，初診時に角膜がわずかにしか観察できない程度まで眼瞼腫脹が著明であり，形態覚遮断弱視を発症する可能性が十分に考えられた．速やかに炎症反応を改善し眼瞼腫脹も改善したことで，その発症を回避することができた．霰粒腫の治療においてステロイド眼軟膏の塗布は広く使用されているが，長期使用については，とくに小児では眼圧上昇に注意が必要である6）．本症例では，毎回診察時に手持ち眼圧計（icareCR，M.E.Technica社）で眼圧測定を行い，眼圧の上昇がないことを確認した．手持ち眼圧計は乳児であっても眼圧測定が可能であるため，本症例のようにステロイド眼軟膏の長期使用が必要となった小児の眼圧管理には非常に有用である．今回の症例では，初診時に結膜.培養を施行し，4日後に左眼結膜.より増菌培養でCMRSEが検出された．薬剤感受性は，セフェム系抗菌薬にすべて耐性であったことから，今回の臨床経過から考えるとこのCMRSEが起炎菌であるとは考えにくい．新生児集中治療室（NICU）における結膜.常在菌は，弱毒菌の割合が高いもののメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（MRCNS）などの耐性菌が多いという報告や7,8），家族に小児や看護師がいる場合，MRSEの鼻腔内保菌率が有意に高いという報告9）を考慮すると，患児が出生時にCNICU入室歴があること，母親が看護師であったことが，耐性菌の検出に影響している可能性がある．初期に用いた抗菌薬が奏効しない場合，乳児であっても耐性菌が起炎菌となっている可能性は常に考慮する必要があると思われた．本症例のように，乳児でも多発霰粒腫が生じることはあり，細菌増殖による急性炎症を伴う場合，積極的に抗菌薬全身投与を併用することにより早期に消炎し，外科的治療なしに寛解を得ることができると考えられる．文献1）Duke-ElderCWS,CMac-FaulPA：TheCocularCadnexa,CpartI：Diseasesoftheeyelids.HKimpton,London,19742）HykinCPG,CBronAJ：Age-relatedCmorphologicalCchangeCinlidmarginandmeibomianglandanatomy.CorneaC11：C332-342,C19923）SuzukiT,MitsuishiY,SanoYetal：Phlyctenularkerati-tisCassociatedCwithCmeibomitisCinCyoungCpatients.CAmJOphthalmolC140：77-82,C20054）鈴木智：繰り返す多発霰粒腫の対処法について教えてください．あたらしい眼科33（臨増）：169-172,C20165）DonaldsonMJ,GoleGA：Amblyopiaduetoin.amedcha-lazionina13-montholdinfant.ClinExpOphthalmolC33：C332-333,C20056）渡辺芽里，反田茉莉，小幡博人ほか：小児の霰粒腫に対するステロイド眼軟膏による治療．眼科57：1451-1456,C20157）桑原克之，太刀川貴子，讓原大輔ほか：新生児集中治療室における新生児結膜.常在菌叢の検討．眼臨紀C9：331-337,C20168）豊田淑恵，田爪正氣，武井泰ほか：NICUの環境中におけるメチシリン耐性ブドウ球菌の検出．東海大学健康科学部紀要11：29-35,C20069）小森由美子，二改俊章：市中におけるメチシリン耐性ブドウ球菌の鼻腔内保菌者に関する調査．環境感染C20：167-170,C2005C＊＊＊
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生後2カ月の乳児に生じた多発霰粒腫の1例
2019年3月31日 日曜日単純ヘルペスウイルス角膜炎が疑われた乳児例の検討
2016年5月31日 火曜日《第52回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科33（5）：711〜713，2016©単純ヘルペスウイルス角膜炎が疑われた乳児例の検討白木夕起子庄司純稲田紀子日本大学医学部視覚科学系眼科学分野CaseReportofInfantilePatientwithClinicalSuspectedHerpesSimplexKeratitisYukikoShiraki,JunSyojiandNorikoInadaDivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine目的：単純ヘルペスウイルス（HSV）角膜炎が疑われた乳児の症例報告．症例：生後4カ月，男児．当科初診時，右眼角膜下方に角膜表層の斑状浸潤性混濁を伴う角膜実質混濁がみられた．初診時の角膜病巣擦過検体による検査所見は，1.単純ヘルペスウイルスキット：陰性，2.HSV-DNAに対するreal-timePCR法：59copies/sample，3.細菌分離培養検査：Staphylococcuswarneriであった．オフロキサシン眼軟膏単独治療では病状の改善はみられなかったが，第4病日からオフロキサシン眼軟膏とアシクロビル眼軟膏の併用療法を行ったところ，第7病日から眼瞼腫脹，充血および角膜混濁が軽快した．本症例は，臨床検査結果および治療経過からHSV角膜炎と診断した．結論：生後1歳未満の乳児に発症するHSV角膜炎は，非典型的な角膜所見を呈するため，診断には十分に注意する必要があると考えられた．Purpose：Casereportofaninfantilepatientwithclinicalsuspectedherpessimplexkeratitis.Case：Thepatient,a4month-oldmale,atfirstexaminationshowedcornealstromalopacitywithmacularinfiltratingturbidityatthelowercornealsurfaceintherighteye.Laboratoryfindingsbyscrapedspecimenwereasfollows：1.herpessimplexviruskit：negative；2.real-timePCRofHSV-DNA：59copies/sample；3.bacterialisolationcultureinspection：Staphylococcuswarneri.Treatmentwithofloxacinophthalmicointmentalonedidnotprovidesymptomaticimprovement.Butcombinationtherapywithofloxacinophthalmicointmentandacyclovirophthalmicointmentfromthe4thhospitaldayyieldedimprovementoflidmarginswelling,hyperemiaandcornealopacitybythe7thhospitalday.Fromclinicalexaminationandcourseoftreatment,wediagnosedthiscaseasherpessimplexkeratitis.Conclusion：Becauseherpessimplexkeratitisininfantslessthanoneyearoldshowsatypicalcorneaviews,suchcasesmustbediagnosedcarefully.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（5）：711〜713,2016〕Keywords：単純ヘルペスウイルス角膜炎，PCR，乳児．herpessimplexkeratitis,polymerasechainreaction,sucklingbaby.はじめに単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV）1型感染症は，乳幼児期に初感染した後，HSVが三叉神経節に潜伏感染する1）が，ストレス，寒冷，ステロイドの使用，睡眠不足，紫外線曝露，外傷，手術などの誘因によって再活性化されると，口唇ヘルペス，単純ヘルペス眼瞼炎および単純ヘルペスウイルス角膜炎（herpessimplexkeratitis：HSK）などを発症すると考えられている．初感染時の臨床症状は，無症候性のものから，カポジ水痘様発疹症を呈する重症例まであり，前眼部病変としては，眼瞼炎，結膜炎，星状角膜炎や樹枝状角膜炎に代表される上皮型角膜炎などが知られている．HSVの再活性化により発症する角膜炎は，上皮型の樹枝状角膜炎と地図状角膜炎，実質型の円板状角膜炎と壊死性角膜炎，および内皮型の角膜内皮炎などに分類されている2〜4）．乳児のHSKは，HSVの初感染を契機として発症する角膜炎が多く報告されているが，HSV再活性化によるHSKに関しての詳細は不明な点が多く残されている．今回，筆者らはpolymerasechainreaction（PCR）法を用いてHSKと臨床診断し，治療が奏効した乳児の1例を経験したので，若干の考察を加えて報告する．I症例患者：4カ月，男児．主訴：右眼瞼腫脹，充血．既往歴：正常分娩2,758g，罹患中の全身症状なし．家族歴：家族にヘルペス疾患の感染既往なし，分娩時母親に泌尿生殖器感染症なし．現病歴：2014年2月，母親が右眼の眼瞼腫脹，充血および眼脂に気づいた（第1病日）．第2病日に消化器症状が出現したため，小児科を受診した．小児科では，眼症状に対しレボフロキサシン点眼薬を処方されたが，充血がさらに悪化したため，第3病日に近医眼科を受診した．近医眼科では，右眼角膜下方の混濁を指摘され，同日精査目的に当科紹介受診となった．初診時および第4病日所見：初診時（第3病日）のポータブルスリットランプ（SL-15，興和）による細隙灯顕微鏡検査では，右眼角膜下方に多発する角膜表層の白色斑状混濁，およびその周囲に角膜実質混濁がみられた（図1）．また，角膜の病巣部に隣接する輪部および球結膜に充血がみられた．前房は深く，フィブリンや前房蓄膿はみられなかった．左眼角結膜には特記すべき異常はなかった．初診時に，角膜炎の原因は不明であり，感染性角膜炎の鑑別診断のため，右眼角膜病変部を輸送培地のスワブで擦過し，細菌分離培養検査に提出した．角膜擦過翌日（第4病日）には，角膜表層の白色斑状混濁は再発しており，樹枝状病変となっていた．角膜実質の浸潤性混濁および結膜充血はやや軽快傾向を示した．樹枝状角膜炎と擦過後の偽樹枝状病変との鑑別診断のため，HSKの迅速診断キットである単純ヘルペスウイルスキット（チェックメイト®ヘルペスアイ，わかもと製薬）を施行した．微生物学的検討：細菌分離培養検査ではStaphylococcuswarneriが極少量検出された．チェックメイト®ヘルペスアイは陰性であったが，その残液を用いて，HSVおよび水痘・帯状疱疹ウイルス（varicellazostervirus：VZV）に対する定性polymerasechainreaction（PCR）法および定量PCR法であるreal-timePCR法を施行した．定性PCR法では，HSV-DNAが陽性であり，定量PCR法ではHSV-DNAが59copies/sample検出された．VZVは定性および定量PCRともに検出されなかった．この結果から，HSKと診断した．治療経過：治療はオフロキサシン眼軟膏点入3回/日で開始した．角膜擦過後に樹枝状病変を呈した第4病日目からは，樹枝状角膜炎が否定できないため，アシクロビル眼軟膏点入3回/日の追加処方をした．第5病日には結膜充血および角膜実質浸潤性混濁は縮小した．また，角膜表層の樹枝状を呈した白色混濁も軽快傾向を示した．アシクロビル眼軟膏が有効であると判断し，オフロキサシン眼軟膏は中止し，アシクロビル眼軟膏のみ3回/日を継続とした．第12病日には眼瞼腫脹も軽減し，樹枝状の白色混濁は消失した．また，角膜実質浸潤性混濁は軽快し，淡い混濁を残すのみとなった．アシクロビル眼軟膏は，就寝前点入1回/日とし，前医での経過観察となった．II考按HSVの再活性化によるHSKは，臨床所見により上皮型，実質型および内皮型に大別される5）．上皮型HSKはterminalbulbやintraepithelialinfiltrationを伴った樹枝状病変や地図状角膜炎でみられるdendritictailが特徴である．また，実質型HSKは，初発時には円板状角膜炎を呈し，角膜中央に実質浮腫およびDescemet膜皺襞がみられ，その部位に一致して角膜後面沈着物を伴うとされている．実質型HSKの再発を繰り返す症例では，壊死性角膜炎となり，角膜病変部への高度の炎症細胞浸潤により，血管侵入を伴う角膜膿瘍様の壊死病巣が形成され，その後の経過により瘢痕形成や脂肪変性などの病変が加わるとされる．また，実質型HSKの病変のなかには，実質の壊死病巣は軽度であるが，細胞免疫性実質型角膜炎（immunestromalkeratitis：ISK）とよばれる病型が存在することが報告されている6）．ISKは，独立した実質型HSKの病型として扱われる場合もあるが，わが国の分類では壊死性角膜炎に含まれると考えられている．本症例の角膜炎では，白色斑状上皮下混濁，角膜実質のびまん性浸潤性混濁と経過中にみられた樹枝状病変とが特徴的所見としてみられたが，HSKに特徴的な所見はみられなかった．細菌分離培養検査でSt.warneriが極少量検出されたことから細菌性角膜炎も考慮したが，薬剤感受性試験で感受性ありと判定されたオフロキサシンを使用しても角膜炎には改善傾向がみられず，経過中に樹枝状病変に変化したことから起因菌ではないと判断した．本症例の角膜炎をHSKと診断したうえで病型診断をするとすれば，本症例の臨床所見はISKの臨床所見にもっとも類似していると考えられた．HSKの成人例のなかには，上皮型病変に対するアシクロビル点眼治療の経過中に上皮型病変が実質型病変，とくにISK様病変に移行する症例がみられることがある．このような症例では，経過中に上皮型病変と実質型病変が混在し，非典型病変を呈すると考えられるが，ウイルス量と宿主の免疫学的背景により形成される病変であるとも考えることができる．したがって，乳児の実質型HSKの臨床所見では，宿主の免疫学的防御反応の未熟性による非典型的病変が出現する可能性があると考えられた．乳児のHSKに関する既報は少ない．16歳未満の小児30例を調査した報告では1歳以下の発症が30例中5例（17％）であり，病型は上皮型が4例に対し，実質型は1例であった．そのなかで7カ月の乳児は1例報告されており，病型は上皮型であった7）．また，わが国における12歳以下16眼の報告では10眼が上皮型，6眼が実質型であったが8），乳児例に関する記載はなく，乳児における実質型HSKの詳細は不明である．すなわち，小児HSKの病型は上皮型の頻度が高いものの，上皮型および実質型HSKの両者が発症する可能性があると考えられる．しかし，乳児に限定した場合には，上皮型の臨床診断はその病変の特徴から診断が比較的容易であるのに対して，実質型の診断は困難で，診断にはHSVの関連を証明する補助検査法が必要であると考えられた．一方，本症例の角膜炎の診断にPCR法が有用であった．定性および定量PCR法でチェックメイト®ヘルペスアイの残液から，HSV-DNAが検出されたこと，アシクロビル眼軟膏が奏効したことから，HSKと臨床診断した．HSKの非典型例ではPCR法が補助診断法として有用であるとされている．HSKに対する定量PCR法は，検査を施行する施設の手技などにより結果に若干のばらつきがみられるものの，典型上皮型で涙液からのサンプルでは103-8copies/sample，病巣擦過のサンプルでは105-8copies/sample，非典型上皮型では涙液・病巣擦過ともに102-3copies/sample，典型実質型，非典型実質型ともに涙液からのサンプルで101-3copies/sampleと報告されている9）．すなわちHSKでは，各病型により検出されるウイルスDNA量が異なるが，その反面，各病型におけるウイルスDNA量が診断に有用であり，定量PCR法の利点でもあると言える．本症例はチェックメイト®ヘルペスアイの残液を用いて定量PCR法を施行したが，HSV-DNA量が59copies/sampleとなり，非典型的HSKとする臨床診断に矛盾しない検査結果であると考えられた．また，チェックメイト®ヘルペスアイの感度は104copies/sample程度とされており，HSV-DNA量が59copies/sampleと低値であったために，本症例は陰性という結果になったと考えられた．乳児では非典型のHSKを発症することがあり，臨床診断に定性PCRによるウイルスDNAの検出が有用であり，病型の判断に定量PCRによるウイルス量の測定が有用であった1例を報告した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）檜垣史郎，下村嘉一：ヒトとヘルペスウイルス．日本の眼科84：1237-1240,20132）SimomuraY,OhashiY,MaedaNetal：Herpetickeratitistherapytoreducerecurrence.CurrEyeRes6：105-110,19873）ZamanskyGB,LeeBP,ChangRKetal：Quantitationofherpessimplexvirusinrabbitcornealepithelium.InvestOphthalmolVisSci26：873-876,19854）VarnellED,KaufmanHE,HillJMetal：ColdstressinducedrecurrencesofherpeticintheSqurrelMonkey.InvestOphthalmolVisSci36：1181-1183,19955）下村嘉一：上皮型角膜ヘルペスの新しい診断基準．眼科44：739-742,20026）HollandEJ,SchwartzGS：Classificationofherpessimplexviruskeratitis.Cornea18：144-154,19997）HsiaoCH,YeungL,YehL-Ketal：Pediatricherpessimplexviruskeratitis.Cornea28：249-253,20098）塩谷易之，前田直之，渡辺仁ほか：小児のヘルペス性角膜炎．臨眼52：101-104,19989）Kakimaru-HasegawaA,KuoCH,KomatsuNetal：Clinicalapplicationofreal-timepolymerasechainreactionfordiagnosisofherpeticdiseasesoftheanteriorsegmentoftheeye.JpnJOpthalmol52：24-31,2008〔別刷請求先〕白木夕起子：〒173-8610東京都板橋区大谷口上町30-1日本大学医学部視覚科学系眼科学分野Reprintrequests：YukikoShiraki,M.D.,DivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,30-1OyaguchiKamicho,Itabashi-ku,Tokyo173-8610,JAPAN図1初診時の右眼前眼部写真角膜下方には角膜表層の白色斑状混濁が多発し，その周囲に角膜実質混濁を伴う．（87）7110910-1810/16/¥100/頁/JCOPY712あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016（88）（89）あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016713
ガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性
2016年4月30日 土曜日《原著》あたらしい眼科33（4）：577〜583，2016©ガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性末信敏秀＊1秦野寛＊2＊1千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部＊2ルミネはたの眼科ClinicalEffectivenessofGATIFLO®OphthalmicSolution0.3％inPediatricPatientswithBacterialOcularInfectionToshihideSuenobu1）andHiroshiHatano2）1）MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）LumineHatanoEyeClinicガチフロ®点眼液0.3％の小児外眼部感染症患者に対する有用性を再検討した．上市後にプロスペクティブな連続調査方式にて実施した4調査から，安全性評価の対象として，新生児（27日以下）73例，乳児（28日以上1歳未満）131例，小児（1歳以上15歳未満）74例を集積した結果，副作用の発現を認めなかった．また，主要な疾患であった結膜炎および涙囊炎に対する医師判定による全般改善度（有効率）は，それぞれ98.5％および94.4％で高い有効率を示した．以上の結果，ガチフロ®点眼液0.3％は新生児期から年長小児期の細菌性外眼部感染症治療への寄与が期待される薬剤であると考えられた．ThisreviewaimstoevaluatetheclinicaleffectivenessofGATIFLO®ophthalmicsolution0.3％inpediatricpatientswithbacterialocularinfection.Inthesafetyevaluation,whichinvolved278cases（73newborns,131infantsand74children）from4studiesconductedusingtheprospectivecontinuousmethod,noadversedrugreactionswereobserved.Intheefficacyevaluation,theeffectiveratesinpatientswithconjunctivitisanddacryocystitiswere98.5％and94.4％,respectively.TheseresultssuggestthatGATIFLO®ophthalmicsolution0.3％isausefulmedicationfortreatingexternalbacterialinfectionsoftheeyeinnewborns,infantsandchildren.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（4）：577〜583,2016〕Keywords：ガチフロキサシン，ガチフロ®点眼液0.3％，新生児，乳児，小児，安全性，有効性．gatifloxacin,GATIFLO®ophthalmicsolution0.3％,newborns,infants,children,safety,efficacy.はじめに新生児期，乳児期あるいは小児期（ここでは15歳未満）では，経口投与された薬剤の吸収，分布，代謝や排泄などの体内挙動が異なる1）ため，成人における成績を転用することは困難である2）．したがって，小児の個別の発達過程に応じた適切な投薬に関するデータが必要となるが，一般的に，そのような情報は十分ではない．一方，細菌性外眼部感染症は疾患により年齢分布に特徴があるが，結膜炎は際立って小児に多く発症する．したがって，全身的影響が比較的少ない，すなわち，個々の小児の発達過程に基づく影響を最小限に抑えることを考慮した抗菌薬投与が選択されるべきであり，やはり点眼による局所投与が第一選択である3）．このようななか，フルオロキノロン点眼薬が汎用されるようになって久しいが，経口薬と同様に点眼薬についても，とくに1歳未満の小児に対する臨床成績に関する報告は散見4〜6）される程度で，情報は相対的に不足している7）．そこで，2004年9月に上市されたガチフロ®点眼液0.3％（以下，本剤）について，承認時には評価されていなかった「1歳未満の小児に対する有効性および安全性を評価することを目的とした調査（2005年6月〜2006年6月）」に加え，「新生児（生後27日以下）を対象とした調査（2007年5月〜2008年9月）」を実施し，その成績を報告した8,9）．また，細菌学的効果の経年変化を検討することをおもな目的として計2回の調査（第1回：2005年12月〜2007年10月，第2回：2008年3月〜2010年1月）を実施10）するなかで，同じく小児集団に関する成績を得た．そこで今回は，これら4調査で集積された小児集団（15歳未満）における患者背景ならびに本剤の有用性について再検討したので報告する．I対象および方法表1に示すとおり，細菌性外眼部感染症（眼瞼炎，涙囊炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎，角膜潰瘍）を対象として前向きに実施した4調査のうち，本剤が投与された小児症例（15歳未満）を対象とした．4調査成績の再検討項目は，患者背景である年齢，疾患名，本剤の使用状況，有害事象の発現状況および有効性評価とし，細菌学的効果に関する調査では本剤投与開始時における細菌検査とした．安全性は，副作用の発現率を評価した．有効性は，本剤投与開始後の臨床経過より担当医師が総合的に判断し，改善，不変および悪化の3段階で評価した．このうち改善症例を有効例，不変および悪化症例を無効例とした．細菌学的効果に関する調査にて採取された検体は，輸送用培地（カルチャースワブTM）を用いて検査施設である三菱化学メディエンス株式会社（現，株式会社LSIメディエンス）に輸送し，細菌分離と同定に供した．細菌学的効果に関する調査のほか，本剤投与開始時の検出菌に関する成績が任意で報告された症例を含め，年齢（日齢）と検出菌種の分布についてWilcoxon検定にて評価した．有意水準は5％とした．II結果1.評価対象症例4調査にて集積された安全性評価対象症例は新生児（生後27日以下）73例，乳児（生後28日以上1年未満）131例，小児（1歳以上15歳未満）74例の計278例であった（表1）．さらに，細菌性外眼部感染症以外への投与8例（霰粒腫および眼感染症予防の各3例，結膜裂傷および乳児内斜視術後の各1例）および有効性評価が判定不能であった2例（涙囊炎2例）の計10例を除いた268例を有効性評価対象とした．2.安全性a.安全性評価対象症例の患者背景患者背景を表2に示す．最若齢は生後1日目の新生児であり，また，疾患別では結膜炎が70.1％（195/278例）でもっとも多く，ついで涙囊炎が13.7％（38/278例）であった．b.副作用発現率安全性評価対象とした278例において副作用の発現を認めなかった．3.有効性表3に示すとおり，結膜炎195例における有効率は98.5％であった．一方，涙囊炎に対する有効率は94.4％であり，疾患別ではもっとも低かった．涙囊炎36例ならびに結膜炎＋涙囊炎6例は，いずれも新生児および乳児症例であり，また，平均投与期間が1カ月超と長かった．このほか，新生児には麦粒腫および角膜炎（角膜潰瘍を含む）症例は認められず，乳児では角膜炎（角膜潰瘍を含む）症例は認められなかった．4.初診時検出菌の分布a.小児区分別での初診時検出菌表4に示すとおり，新生児11例，乳児34例および小児50例の計95例から130株の初診時菌が検出された．その結果，グラム陽性菌の割合は新生児で70.6％（12/17）ともっとも高く，乳児で66.7％（32/48），小児で50.8％（33/65）であった．また，新生児ではcoagulasenegativestaphylococci（CNS）の割合が35.3％（6/17）ともっとも高かった一方で，Streptococcuspneumoniaeの検出例はなかった．乳児ではCorynebacteriumspp.，S.pneumoniaeおよびHaemophilusinfluenzaeの割合が，それぞれ20.8％（10/48），14.6％（7/48）および18.8％（9/48）で主要な検出菌であった．小児ではH.influenzaeの割合が35.4％（23/65）ともっとも高く，ついでCorynebacteriumspp.およびStaphylococcusaureusの割合が15.4％（10/65）と高かった．また，図1に示すとおり，10株以上が検出されたCNS，a-Streptococcusspp.，S.pneumoniae，Corynebacteriumspp.，H.influenzaeおよびS.aureusについて，由来患者の日齢分布について検討した結果，平均日齢±標準偏差はCNSで268±608日でもっとも低く，S.aureusで2,222±1,762日でもっとも高かった．b.疾患別での初診時検出菌表5に示すとおり，結膜炎ではH.influenzaeが33.0％（33/100）を占め，もっとも高かった．涙囊炎では際立って割合の高い菌種はなかったが，グラム陽性菌の割合が70.0％（14/20）と高く，Corynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.およびS.pneumoniaeの割合が15.0％（3/20）で主要であった．III考察新生児期，乳児期あるいは小児期では，経口投与された薬剤の吸収，分布，代謝や排泄などの体内挙動が異なる．たとえば，新生児では胃内pHが高いため，酸性条件下で不安定な薬剤（ペニシリンG，エリスロマイシンなど）の体内吸収が乳児や小児に比べ高いことが知られている11）．しかしながら，小児を対象とした臨床試験成績に基づき，小児に対する適応を有する医薬品は限られている2,7）．このようななか，小児への医薬品の投与は，成人用量を体重あるいは体表面積から換算して行われることが多く，“とりあえず”の治療としては許容されるかもしれないが，継続治療にあたっては小児の成長段階に応じたPK/PDに基づく個別化が必要である．一方，点眼療法に目を向けると，小児用として用法・用量を設定し，適応とした点眼薬はない．2006年に発売されたトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液では，小児を対象とした臨床試験が実施されたが，成人と同じ用法・用量の設定である．このように，フルオロキノロン点眼薬の適応となる外眼部感染症は小児特有の疾患ではなく，また，多くの代替薬が存在することから，本剤についても1歳未満の小児に対する用法・用量の設定を目的とした臨床試験は実施しなかったが，上市後の使用実態下においては経験的に使用される可能性が非常に高く，安全性および有効性について検討する必要があると考え，使用成績調査を行った．新生児および乳児における外眼部感染症への易感染性は，涙液分泌量が少ないことや，免疫機能が未発達であることに起因するものと理解すべきであろう12）．すなわち，新生児および乳児における外眼部感染症の好発部位である結膜は粘膜であり，粘膜には全身免疫とは異なる免疫システムが構築されている．結膜では，病原体に対する防御に不可欠な抗原特異的分泌型IgAを効率的に誘導するメカニズムとして，結膜関連リンパ組織（conjunctiva-associatedlymphoidtissue：CALT）を中心とした結膜（粘膜）免疫システムが構築されている13）．分泌された抗原特異的IgAは，二量体として涙液中に存在するが，生誕時にはIgAはほとんど分泌されず，6〜8歳で成人の60〜80％に達することが知られている14）．このように，新生児では結膜（粘膜）の免疫機能が未成熟であり，早産児では粘膜自体が未成熟なため細菌感染を発症しやすい15）．加えて，新生児涙囊炎や先天鼻涙管閉塞に伴う涙囊炎が多い16）．本検討においても，新生児および乳児では結膜炎あるいは涙囊炎の割合が高かった．また，涙囊炎では他疾患に比べ投与期間が長い傾向にあった．すなわち，新生児および乳児期の涙囊炎は先天鼻涙管閉塞に起因することが多く，根治療法は外科的治療となる．しかしながら，先天鼻涙管閉塞は生後3カ月までに70％，生後12カ月までに96％が自然治癒（鼻涙管の開口）する17）ことから，外科的治療の施行時期については結論が出ていない．したがって，外科的治療の施行あるいは自然治癒まで，待機的に本剤が投与されたため，涙囊炎での投与期間が長くなったものと推察された．結膜炎の主要な起炎菌は，H.influenzaeおよびS.pneumoniaeであり，結膜囊からの分離頻度は，それぞれ29％および20％程度である15）．本検討においても，結膜炎からの検出菌はH.influenzaeが33.0％でもっとも高かった．また，小児結膜炎由来のH.influenzaeおよびS.pneumoniaeは，その約90％が鼻咽腔由来株と同一クローンであることから，鼻咽腔は両菌種を主要な常在菌とする粘膜組織部位であり，小児の細菌性結膜炎は鼻感冒および発熱についで発症し，急性中耳炎を併発することが多い18）．さらに，細菌性結膜炎の起炎菌は，小児涙囊炎発症への関与も示唆されており，S.pneumoniae，H.influenzaeおよびS.aureusが主要菌種と考えられている19）．本検討では，検出株数が十分でない可能性があるがCorynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.およびS.pneumoniaeが主要な検出菌であった．小児の詳細区分での検出菌については，新生児ではCNSがもっとも多くWongらの報告20）と同様であり，年長小児では，S.aureusおよびH.influenzaeの分離頻度が上昇する傾向が認められ，Tarabishyらの報告21）と同様であった．筆者らは，本検討における主要検出菌であるH.influenzae，Corynebacteriumspp.，a-Streptococcusspp.，S.aureus，CNSおよびS.pneumoniaeについて，2005年，2007年および2009年の分離株に対するガチフロキサシンのMIC90を検討した結果，経年的な抗菌活性の減弱を認めなかった22）．したがって，本剤は有用な治療選択肢と考えるが，Corynebacteriumspp．およびmethicillin-resistantS.aureus（MRSA）に対するMIC90は高い傾向にあったことから，Corynebacteriumspp.が起炎菌として疑われる際はセフメノキシム（CMX）を併用するなどの必要があると考える．一方，小児（15歳未満）の外眼部感染症からのMRSAの検出頻度は2〜3％程度10）で比較的低い．また，小児由来のMRSAのうち58〜66％程度は市中感染型（CA-MRSA,communityassociatedMRSA）で，病院内感染型MRSA（HA-MRSA,hospital-associatedMRSA）よりも優位を占める23,24）．さらに，HA-MRSAが多剤耐性を示す一方で，CA-MRSAは多くの抗菌薬に感受性25）であることから，入院歴にも着目した薬剤選択の必要があると考えられる．以上のように，2004年の上市以降に実施した4調査における新生児73例，乳児131例および小児（15歳未満）74例に対する有用性について再検討した結果，ガチフロ®点眼液0.3％は，新生児期から年長小児期の外眼部感染症治療への寄与が期待される薬剤であると考えられた．文献1）KearnsGL,Abdel-RahmanSM,AlanderSWetal：Developmentalpharmacology─drugdisposition,action,andtherapyininfantsandchildren.NEnglJMed349：1157-1167,20032）ICH：Clinicalinvestigationofmedicalproductsinthepediatricpopulation.ICHharmonizedtripartiteguideline,20003）浅利誠志，井上幸次，大橋裕一ほか：抗菌点眼薬の臨床評価方法に関するガイドライン．日眼会誌119：273-286,20154）松村香代子，井上愼三：新生児，乳幼児，小児に対する0.3％オフロキサシン（タリビッド®）点眼液の使用経験．眼紀42：662-669,19915）大橋秀行，下村嘉一：新生児，乳幼児，小児の細菌性結膜炎に対する0.5％レボフロキサシン点眼薬の使用経験．あたらしい眼科19：645-648,20026）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の小児の細菌性外眼部感染症を対象とする非対照非遮蔽多施設共同試験．あたらしい眼科23：118-129,20067）ChungI,BuhrV：Topicalophthalmicdrugsandthepediatricpatient.Optometry71：511-518,20008）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロ®0.3％点眼液）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児および乳児に対する調査）─．あたらしい眼科24：975-980,20079）丸田真一，末信敏秀，羅錦營：ガチフロキサシン点眼液（ガチフロ®点眼液0.3％）の製造販売後調査─特定使用成績調査（新生児に対する調査）─．あたらしい眼科26：1429-1434,200910）末信敏秀，川口えり子，星最智：ガチフロ®点眼液0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査．あたらしい眼科31：1674-1682,201411）越前宏俊：小児の生理と薬物動態．薬事54：213-218,201212）伊藤大藏：薬剤の選択と治療の実際―眼科領域感染症．周産期医学28：1333-1336,199813）清野宏，岡田和也：粘膜免疫システム─生体防御の最前線．日耳鼻114：843-850,201114）齋藤昭彦：小児の免疫機構．薬事54：219-222,201215）BuznachN,DaganR,GreenbergD：Clinicalandbacterialcharacteristicsofacutebacterialconjunctivitisinchildrenintheantibioticresistanceera.PediatrInfectDisJ24：823-828,200516）亀井裕子：小児眼感染症の最近の動向．臨眼57（増刊号）：81-85,200317）YoungJD,MacEwenCJ：Managingcongenitallacrimalobstructioningeneralpractice.BMJ315：293-296,199718）SugitaG,HotomiM,SugitaRetal：GeneticcharacteristicsofHaemophilusinfluenzaandStreptococcuspneumoniaisolatedfromchildrenwithconjunctivitis-otitismediasyndrome.JInfectChemother20：493-497,201419）宮崎千歌：眼科薬物療法VII眼窩・涙道4涙小管炎，涙囊炎，先天性鼻涙管閉塞．眼科54：1490-1495,201220）WongVW,LaiTY,ChiSCetal：Pediatricocularsurfaceinfections：a5-yearreviewofdemographics,clinicalfeatures,riskfactors,microbiologicalresults,andtreatment.Cornea30：995-1002,201121）TarabishyAB,HallGS,ProcopGWetal：Bacterialcultureisolatesfromhospitalizedpediatricpatientswithconjunctivitis.AmJOphthalmol142：678-680,200622）末信敏秀，石黒美香，松崎薫ほか：細菌性外眼部感染症分離菌株のGatifloxacinに対する感受性調査．あたらしい眼科28：1321-1329,201123）AmatoM,PershingS,WalvickMetal：Trendsinophthalmicmanifestationsofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus（MRSA）inanorthernCaliforniapediatricpopulation.JAAPOS17：243-247,201324）HsiaoCH,ChuangCC,TanHYetal：Methicillin-resistantStaphylococcusaureusocularinfection：a10-yearhospital-basedstudy.Ophthalmology119：522-527,201225）辻泰弘：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）．薬局63：2515-2519,2012〔別刷請求先〕末信敏秀：〒541-0046大阪市中央区平野町2-5-8千寿製薬株式会社研究開発本部育薬研究推進部Reprintrequests：ToshihideSuenobu,MedicalScienceDepartment,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,2-5-8Hiranomachi,Chuo-ku,Osaka541-0046,JAPAN0910-1810/16/¥100/頁/JCOPY（95）577表1各調査の概要と評価対象症例調査名各調査における対象細菌検査の要否小児区分新生児計（生後27日以下）乳児（生後28日以上1年未満）小児（1歳以上15歳未満）①新生児に対する調査細菌性外眼部感染症任意（診療実態下）65――65②1歳未満の小児に対する調査細菌性外眼部感染症任意（診療実態下）3110―113③細菌学的効果に関する調査（第1回）細菌性外眼部感染症全例実施2113649④細菌学的効果に関する調査（第2回）細菌性外眼部感染症全例実施3103851合計安全性評価対象症例7313174278有効性評価対象症例（外眼部感染症）＊6912574268＊：細菌性外眼部感染症以外への投与例8例ならびに有効性判定不能2例を有効性評価から除外．578あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（96）表2安全性評価対象278例の背景要因区分症例数年齢新生児（日齢）6日以下19（新生児計73例）7日以上13日以下1314日以上20日以下2421日以上27日以下17平均日齢（最小〜最大）13.6日（1〜27日）乳児（月齢）1カ月21（乳児計131例）2カ月133カ月184カ月115カ月146カ月77カ月118カ月79カ月910カ月811カ月12平均月齢（最小〜最大）5.6カ月（1〜11カ月）小児（年齢）1歳11（小児計74例）2歳123歳94歳105歳76歳37歳58歳29歳510歳311歳112歳413歳114歳1平均年齢（最小〜最大）5.4歳（1〜14歳）疾患名外眼部感染症270結膜炎195涙囊炎38麦粒腫23角膜炎（角膜潰瘍を含む）3結膜炎＋涙囊炎6結膜炎＋眼瞼炎2結膜炎＋麦粒腫1結膜炎＋その他2外眼部感染症以外8霰粒腫3眼感染症予防3結膜裂傷1乳児内斜視術後1表3有効性評価対象（外眼部感染症症例）268例の有効率と投与期間疾患名小児区分症例数有効率（％）投与日数Mean±SDMin〜Max結膜炎新生児5698.29.8±6.22〜30乳児8298.89.8±12.72〜97小児5798.29.5±6.53〜43計19598.59.7±9.52〜97涙囊炎新生児9100.075.7±65.612〜200乳児2792.627.0±21.14〜98小児0計3694.439.1±42.14〜200麦粒腫新生児0乳児9100.010.7±9.73〜34小児14100.017.1±24.34〜100計23100.014.6±19.83〜100角膜炎（角膜潰瘍を含む）新生児0乳児0小児3100.014.7±7.57〜22計3100.014.7±7.57〜22結膜炎＋涙囊炎新生児3100.057.7±56.516〜122乳児3100.026.3±17.68〜43小児0計6100.042.0±41.28〜122その他の眼感染症（複数使用理由含む）新生児1100.014.0乳児4100.017.3±17.65〜43小児0計5100.016.6±15.35〜43表4小児区分と初診時検出菌小児区分（初診時検出結果が陽性であった症例数）新生児（11例）乳児（34例）小児（50例）計（95例）GrampositiveCorynebacteriumspp.1（5.9％）10（20.8％）10（15.4％）21（16.2％）a-Streptococcusspp.3（17.6％）5（10.4％）7（10.8％）15（11.5％）Staphylococcusaureus1（5.9％）3（6.3％）10（15.4％）14（10.8％）Coagulasenegativestaphylococci（CNS）6（35.3％）6（12.5％）2（3.1％）14（10.8％）Streptococcuspneumoniae7（14.6％）4（6.2％）11（8.5％）Streptococcussp.1（2.1％）1（0.8％）Lactobacillussp.1（5.9％）1（0.8％）Subtotal12（70.6％）32（66.7％）33（50.8％）77（59.2％）GramnegativeHaemophilusinfluenzae2（11.8％）9（18.8％）23（35.4％）34（26.2％）Acinetobacterspp.2（11.8％）1（2.1％）1（1.5％）4（3.1％）Moraxella（Branhamella）catarrhalis1（5.9％）1（2.1％）2（3.1％）4（3.1％）Nonglucosefermentativegramnegativerod（NFR）3（4.6％）3（2.3％）Stenotrophomonasmaltophilia1（2.1％）1（1.5％）2（1.5％）Pseudomonassp.1（2.1％）1（1.5％）2（1.5％）Pseudomonasaeruginosa2（4.2％）2（1.5％）Sphingomonaspaucimobilis1（1.5％）1（0.8％）Serratiamarcescens1（2.1％）1（0.8％）Subtotal5（29.4％）16（33.3％）32（49.2％）53（40.8％）Total174865130580あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（98）図1検出菌別での由来患者の日齢分布表5疾患別の初診時検出菌疾患名（初診時検出結果が陽性であった症例数）結膜炎（73例）涙囊炎（14例）麦粒腫（6例）角膜炎（1例）その他（1例）計（95例）GrampositiveCorynebacteriumspp.16（16.0％）3（15.0％）2（25.0％）21（16.2％）a-Streptococcusspp.11（11.0％）3（15.0％）1（12.5％）15（11.5％）Staphylococcusaureus10（10.0％）2（10.0％）2（25.0％）14（10.8％）Coagulasenegativestaphylococci（CNS）11（11.0％）2（10.0％）1（100.0％）14（10.8％）Streptococcuspneumoniae8（8.0％）3（15.0％）11（8.5％）Streptococcussp.1（5.0％）1（0.8％）Lactobacillussp.1（100.0％）1（0.8％）Subtotal56（56.0％）14（70.0％）5（62.5％）1（100.0％）1（100.0％）77（59.2％）GramnegativeHaemophilusinfluenzae33（33.0％）1（5.0％）34（26.2％）Acinetobacterspp.3（3.0％）1（12.5％）4（3.1％）Moraxella（Branhamella）catarrhalis3（3.0％）1（5.0％）4（3.1％）Nonglucosefermentativegramnegativerod（NFR）2（2.0％）1（12.5％）3（2.3％）Stenotrophomonasmaltophilia1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Pseudomonassp.1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Pseudomonasaeruginosa1（1.0％）1（5.0％）2（1.5％）Sphingomonaspaucimobilis1（12.5％）1（0.8％）Serratiamarcescens1（5.0％）1（0.8％）Subtotal44（44.0％）6（30.0％）3（37.5％）53（40.8％）Total10020811130（99）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016581582あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016（100）（101）あたらしい眼科Vol.33，No.4，2016583
ステロイドの局所投与が有効であった眼窩乳児毛細血管腫の1例
2012年5月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科29（5）：705.710，2012cステロイドの局所投与が有効であった眼窩乳児毛細血管腫の1例木下哲志＊1鈴木康夫＊2横井匡彦＊1加瀬学＊1＊1手稲渓仁会病院眼科＊2手稲渓仁会病院眼窩・神経眼科センターACaseofOrbitalInfantileCapillaryHemangiomaSuccessfullyTreatedwithIntralesionalSteroidInjectionSatoshiKinoshita1）,YasuoSuzuki2）,MasahikoYokoi1）andManabuKase1）1）DepartmentofOphthalmology,TeineKeijinkaiHospital,2）OrbitalDisease&Neuro-OphthalmologyCenter,TeineKeijinkaiHospital乳児毛細血管腫は5歳頃までに自然退縮する良性腫瘍だが，視力や眼球運動などに影響を及ぼす可能性がある場合は積極的な治療介入が必要とされている．ステロイドの局所投与はその主要な治療法の一つであるが，標準的な治療法は確立されてはいない．今回筆者らは，乳児毛細血管腫が下眼瞼から眼窩の筋円錐内に伸展し，著明な眼窩の変形も伴っていた症例に少量ステロイドの局所投与を行った．症例は右眼瞼腫瘍の急激な増大と眼窩内浸潤を主訴に近医眼科から当科（手稲渓仁会病院眼科）へ紹介された3カ月の男児である．乳児毛細血管腫を疑ったが，腫瘍の部位と経過，眼窩の変形から，視機能障害が危惧されたため，早期の診断，治療に踏み切った．腫瘍の部分切除を施行し，乳児毛細血管腫の病理学的診断を得たうえで，メチルプレドニゾロン20mgを腫瘍内へ投与した．投与3週後までには腫瘍に消退傾向が生じ，投与12カ月後にはほぼ消失し，視機能，美容的にも良好な結果が得られた．Infantilecapillaryhemangiomaisabenigntumorthatdevelopsrapidgrowthorregression.Ifaperiorbitaltumorissuspectedofimpairingvision,aggressivetreatmentisrequired.Althoughintralesionalcorticosteroidinjectionhasbeenreportedaseffective,thetreatmenthasnotyetbeenstandardized.Inthepresentcase,a3-montholdmalewasreferredtousbecauseofrapidgrowthofatumorinhisrightorbit,withsevereeyelidswelling.CT（computedtomography）-scanshowedthetumoroccupyingtheinferotemporalspaceoftherightorbit,withconsequentprotrusionoftheorbitalwall,extendingtotheintramuscularcone.Asthistumorwasthoughttoposeriskofvisualimpairment,4weekslaterweperformedintralesionalinjectionof20mgmethylprednisolone,basedonthepathologicaldiagnosisofcapillaryhemangioma.Thetumorbegantoregresswithin3weeksafterinjection.Thetumorandorbitalasymmetryhaddisappearedby21months,withnoopticnerveimpairment.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：705.710,2012〕Keywords：毛細血管腫，眼窩，乳児，ステロイド局所投与．capillaryhemangioma,orbit,infant,intralesionalsteroidinjection.はじめに乳児毛細血管腫は生後間もない時期に出現し，急速に増大する腫瘍である．大部分は5歳頃までに自然退縮する1）が，視機能などに影響を及ぼす可能性がある場合は積極的な治療介入が必要とされる．これまで試みられてきている治療法としてはステロイドの全身投与，あるいは局所投与，さらには外科的切除，レーザー治療，インターフェロン投与などがあり1），特に眼周囲領域の乳児毛細血管腫に対してステロイド局所治療が奏効した症例は，わが国でも報告されている2.5）．しかしながら，局所投与に用いるステロイドの種類や投与量の標準化はいまだなされていない．今回筆者らは，眼窩の筋円錐内にまで及ぶ乳児毛細血管腫に対して比較的少量のステロイドの局所投与を行い良好な結果を得ることができた．その治療経過を若干の考察を含めて〔別刷請求先〕鈴木康夫：〒006-8555札幌市手稲区前田1条12丁目1-40手稲渓仁会病院眼窩・神経眼科センターReprintrequests：YasuoSuzuki,M.D.,OrbitalDisease&Neuro-OphthalmologyCenter,TeineKeijinkaiHospital,1-40Maeda1Jou,Teine-ku,Sapporo006-8555,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（125）705 AB図1ステロイド治療前および治療後の容貌A：治療前．右上眼瞼と右下眼瞼の腫脹，眼窩の左右非対称がみられる．B：治療2年2カ月後．眼瞼の腫脹は改善し，右頬部にわずかな発赤を残すのみとなっている．眼窩の変形も改善している．報告する．I症例患者：生後3カ月，男児．主訴：右眼瞼腫脹．既往歴・家族歴：特記すべきことなし．現病歴：平成19年7月出生．経腟正常分娩であり出生直後は特に症状はなかったが，平成19年9月に右眼瞼腫脹を主訴に近医眼科を受診した．血管腫疑いで経過観察されていたが，MRI（magneticresonanceimaging）で腫瘍の増大と眼窩内への伸展が認められ，精査加療目的で当科（手稲渓仁会病院眼科）を紹介され，平成19年11月19日に初診した．初診時所見：対光反応は両眼とも迅速でRAPD（relativeafferentpupillarydefect）は陰性であった．眼球に特記すべき所見はなかったが，右上眼瞼と右下眼瞼にやや青みを呈した腫脹があり，右頬部皮膚にも同様の色調の小さな病変を認めた（図1A）．CT（computedtomography）では右側の頬部から下眼瞼，また眼窩深部の筋円錐内へ伸展する均一なCT値をもつ占拠性病変を認めた（図2）．右眼窩の外壁と下壁はこの病変に圧排され，右眼窩は著明に拡大していた．占拠性病変は，MRIのT1強調像で均一な等信号，T2強調像でも均一な高信号を呈しており（図3），脂肪抑制T1強調造影でも占拠性病変全体に均一な造影効果が認められた．以上の画像所見から占拠性病変は充実性の腫瘍と診断した．経過：平成19年12月6日に右下眼瞼縁アプローチで腫瘍の部分切除を施行した．病理診断は，内皮細胞に裏打ちされた毛細血管の密な増生が認められる「乳児毛細血管腫」であった（図4）．平成19年12月13日にメチルプレドニゾロン（デポメドロールR）20mg/1mlを26ゲージ針を用いて経右下眼瞼で腫瘍内に局所注入した．CT画像を参考に，下眼瞼中央部やや耳側で皮膚上から触知した眼窩下縁から7mm上方を刺入部位とした．投与3週後のCTでは，投与前と比べ腫瘍の増大は認めず，逆に部分的ではあるが縮小が認められた．視診における右上下眼瞼の腫脹と眼窩の左右非対称は，投与2カ月後では残存していたが徐々に改善し，上眼瞼の腫脹は投与1年後に，下眼瞼の腫脹は投与1年9カ月後に図2初診時の眼窩CT（Bar＝1cm）眼窩深部の筋円錐内へ及ぶ占拠性病変がみられ，右眼窩の外壁と下壁の変形を認める．706あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（126） 図3治療前の眼窩MRI上段：T1強調画像，下段：T2強調画像，Bar＝1cm．占拠性病変はT1強調像で均一な等信号，T2強調像で均一な高信号を示していた．図4病理組織所見（HE染色，×200）内皮細胞に覆われる毛細血管が密に増生している．は消失し，眼窩の左右非対称は認めなくなった．CTにおいても，腫瘍陰影は徐々に消退し，投与12カ月後には眼瞼周囲から眼窩下方の腫瘍陰影の大部分が消失していた．この腫瘍の縮小と眼窩の発育に伴う右眼窩の変形・拡大の軽減も認められた（図5）．経過中，対光反応は左右差なく，前眼部・中間透光体・眼底にわたって特記すべき所見は認めなかった．視力測定と屈折検査は患児の協力が得られず苦慮したが，生後3歳7カ月時点で右眼視力（0.5×cyl（.2.5DAx150°），左眼視力（0.7×cyl（.1.0DAx40°），シクロペントラート点眼による毛様体弛緩後の屈折度数は，右眼がsph.1.5D（cyl.2.75DAx150°，左眼がsph.0.5D（cyl.1.5DAx35°であった．乱視度数と視力の左右差を軽度認めたため，眼鏡処方をして経過観察中である．II考按乳児毛細血管腫はほとんどの症例において5歳までに自然退縮するとされている1）が，症例によってさまざまである．皮下から眼窩内までに及ぶ毛細血管腫7症例の経過観察を行った報告では，4.5歳の時点までに十分な退縮が得られずに全例で手術が必要となったと述べられており6），眼窩領域の血管腫が深部に及ぶものは，表層近くに限局する場合と比較し，退縮に要する期間がより長い傾向にあるとされている7）．さらに眼窩に及ぶ巨大な乳児毛細血管腫において視神経の圧迫による視力低下が生じたとの報告もある8）．本症例は生後間もない発症であること，またその後当科を初診するまでの約2カ月間で持続的かつ急速な腫瘍の増大を認めたことから，自然退縮の性質をもつ乳児毛細血管腫を念頭にこれらの報告を踏まえて治療方針を検討した．当科初診時すでに腫瘍は眼窩深部の筋円錐内にまで及んでおり，乳児毛細血管腫であったとしても自然経過で腫瘍が退縮し始める見込みは少なく，経過観察を選択した場合は筋円錐内の腫瘍増大による視神経障害が生じる可能性があると考え，病理学的に診断を確定させたうえで積極的治療に踏み切ることとした．乳児毛細血管腫に対する治療法としては今回選択したステロイド投与の他に，外科的切除，レーザー照射，インター（127）あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012707 ACBDACBD図5ステロイド投与後の眼窩CT（Bar＝1cm）A：投与3週後．眼窩下方に伸展する充実性の眼窩腫瘍を認める．B：投与6カ月後．腫瘍陰影の濃度が低下している．C：投与1年後．眼窩下方の腫瘍陰影の濃度はさらに低下している．D：投与1年7カ月後．腫瘍はほぼ消失し，眼窩の左右非対称は目立たなくなった．フェロン全身投与などがあり，さらに最近ではプロプラノロール全身投与が注目を浴びている．外科的切除は確実に腫瘍を小さくすることができるが，術後瘢痕や出血，眼球運動障害などを含む視機能障害の合併症のリスク1）を考慮すると，本症例のように眼窩深部の筋円錐内にまで伸展している症例で腫瘍を全摘出することは困難である．本症例で行った腫瘍切除も当初から全摘出を目標とはしておらず，先述した合併症を生じさせないことを最優先にした部分切除に留めた．つぎにレーザー治療であるが，この治療は皮膚表面の乳児毛細血管腫には効果的である一方で深部の腫瘍には効果が得られにくく9），本症例の場合は十分な治療効果は見込めないと考えられた．さらに，インターフェロン投与療法は体表面積当たり100万.300万単位の皮下注射が提唱されているが，全身的副作用として倦怠感・嘔気・白血球減少症などがあり10），本症例のような新生児期の初期治療としては選択しづらい．実際にはステロイド投与に反応しない場合に用いられることが多いようである10）．プロプラノロール全身投与療法は2008年にClemensら11）が乳児の毛細血管腫に対して有効であると報告して以降，近年注目される治療法であり，Hogelingら12）は経過観察と比較した無作為割り付け試験で有意に腫瘍を縮小させたと述べている．しかし，本症例においては当時十分なデータがなかったために選択しなかった．一方，ステロイド治療は血管収縮因子の感受性増強や血管新生の阻害などの作用機序は依然推察の域を出ないものの，708あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012その有用性は広く支持されてきている13）．全身投与による治療に関しては，1967年にZaremら14）が病理学的に同定された毛細血管腫を含む生後3カ月から21カ月の血管腫7症例に対し，同治療法が有効であったことを報告し，現在でも治療法の一つとして広く用いられている．投与法はプレドニゾロンを1.2mg/kg/日を毎日，あるいは2.4mg/kg/日の隔日投与から開始し，数カ月をかけて漸減することが提唱されているが，長期間の投与になるために副作用として発育遅延やCushing徴候，また易感染性のリスクを伴うことが指摘されている1）．一方で，筆者らが選択したステロイド局所投与は，1979年にKushnerら15）が報告して以来広く用いられており，わが国でも報告されている2.5）．治療にはおもにトリアムシノロンなどの長期間作用型のステロイドとベタメタゾンなどの短期間作用型のステロイドが使われ，投与法も単剤あるいは複数の薬剤を併用する場合が報告されている．わが国における報告でも，トリアムシノロン20.24mgの複数回投与3），メチルプレドニゾロン25mgとトリアムシノロン25mgの併用2），トリアムシノロン40.50mgとベタメタゾン6mgの併用5），トリアムシノロン45.50mgとベタメタゾン9.10mgの併用4）など，多彩な投与法が用いられており，やはり標準的な投与法は確立されていない．また，ステロイド局所投与の副作用は全身投与に比べて少ないものの，眼瞼壊死，眼窩脂肪萎縮や網膜動脈閉塞などが報告されている16）．合併症としての報告は少ないが，血管組織豊富な（128） 腫瘍であることから，注射針の穿刺による出血のリスクも考えられる．Wassermanら17）はこの手技によって局所の出血や血腫を生じる頻度は3.85％と報告している．毛細血管腫は血管組織は豊富であるものの血流の多い腫瘍ではないために，重篤な出血に至ることは少ないとされる18）が，青紫色の色調変化や腫脹などの出血を示す徴候があった場合は，圧迫止血を行った後に画像診断で血腫の有無や範囲を確認する必要があると思われる．本症例では投与時期が生後5カ月と比較的早期であったことから，副作用を考慮して他の報告に比べるとやや少量であるメチルプレドニゾロン20mg（2.5mg/kg）の局所投与を選択した．初回投与後も腫瘍の増大傾向が続くようであれば追加の局所投与を行い，それでもなお効果が得られない場合は全身投与の施行を検討していたが，幸い初回の局所投与3週後には腫瘍の退縮傾向が確認されたために追加の局所投与は行わず，最終的に重篤な副作用もなく視神経障害を回避することができた．このことは，今後の同様な症例に対するステロイド治療の選択肢を広げるものと考える．視神経障害以外の眼窩部乳児毛細血管腫の合併症として，弱視と眼窩の変形に起因した容貌の変化がある．弱視は眼周囲の毛細血管腫をもつ患者の44.63％に生じると報告されており19.21），弱視となる可能性を認める場合は，積極的な治療介入の適応があるとされている19）．Robbら21）は腫瘍が角膜を圧迫して乱視をもたらすことで不同視弱視になる可能性があり，さらに腫瘍の消退後も乱視は残存する傾向があると報告しているが，一方でステロイド局所注入治療によって得られた腫瘍縮小に伴い乱視率が63％軽減したとの報告22）もあり，弱視が確認されなくても疑われる症例に対して早期から積極的な治療を行うことの有効性が示唆される．本症例は不同視性弱視の発症を疑わせるような著しい屈折異常はなく，視軸遮断もなく経過した．3歳7カ月の時点で可能となった視力検査で，患側眼の矯正視力が（0.5）と健側眼の矯正視力（0.7）よりも不良であり，健側眼より強い乱視を認めたため，眼鏡を装用させて経過をみている．眼窩は，生後3歳まで急速に発育し，5歳までに成人の約90％の大きさに達するといわれている23）ことから，出生直後の眼窩内病変は眼窩の発育異常をきたしやすいと考えられる．今回の症例では腫瘍が片側眼窩内に広く伸展していたために，初診時すでに腫瘍の圧排による眼窩の非対称が顕著であった．しかしその後，眼窩が発育する期間内に腫瘍の増大が止まり，徐々に消退していった．CT（図5）で眼窩の形状を経時的に比較すると，右眼窩において腫瘍に圧排されていた部位は腫瘍が消退した後は拡大せず，右眼窩のその他の部位と左眼窩は徐々に発育拡大し，生後2歳の時点で眼窩の左右非対称はほぼ消失した．本症例は眼窩深部に至る血管腫であり，これまでの報告6）にあるように，腫瘍の自然退縮が4（129）.5歳以降となり眼窩が急激に発育する期間内23）に生じなかった場合，あるいは腫瘍による眼窩の変形と拡大が成熟した眼窩の大きさを上回った場合は，腫瘍の自然退縮後にも眼窩の左右非対称が大きく残存した可能性がある．本症例のような眼窩深部に至る乳児毛細血管腫では，眼窩の変形に起因する容貌上の問題を防ぐためにも早期治療が有効であることが示唆された．文献1）HaikBG,KarciogluZA,GordonRAetal：Capillaryhemangioma（infantileperiocularhemangioma）.SurvOphthalmol38：399-426,19942）大黒浩，関根伸子，小柳秀彦ほか：ステロイド局所注射で退縮をみた眼窩頭蓋内血管腫瘍の1例．臨眼50：10151017,19963）三河貴子，片山智子，田内芳仁ほか：眼瞼と眼窩に認められた苺状血管腫の1例．あたらしい眼科14：155-158,19974）玉井求宜，宗内巌，木暮鉄邦ほか：ステロイドの局所注射が著効した顔面苺状血管腫の1例．日形会誌25：30-33,20055）松本由美子，宮本義洋，宮本博子ほか：頭頸部の巨大苺状血管腫4例の報告重大な合併症を回避するために速効性のある治療を行った4例の経過．日形会誌27：809-815,20076）RootmanJ：Vascularlesions.DiseasesoftheOrbit,p525532,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,19887）TambeK,MunshiV,DewsberyCetal：Relationshipofinfantileperiocularhemangiomadepthtogrowthandregressionpattern.JAAPOS13：567-570,20098）SchwartzSR,BleiF,CeislerEetal：Riskfactorsforamblyopiainchildrenwithcapillaryhemangiomasoftheeyelidsandorbit.JAAPOS10：262-268,20069）AlBuainianH,VerhaegheE,DierckxsensLetal：Earlytreatmentofhemangiomaswithlasers.Areview.Dermatology206：370-373,200310）EzekowitzRA,MullikenJB,FolkmanJ：Interferonalfa2atherapyforlife-threateninghemangiomasofinfancy.NEnglJMed326：1456-1463,199211）SchiestlC,NeuhausK,ZollerSetal：Efficacyandsafetyofpropranololasfirst-linetreatmentforinfantilehemangiomas.EurJPediatr170：493-501,201112）HogelingM,AdamsS,WargonO：Arandomizedcontrolledtrialofpropranololforinfantilehemangiomas.Pediatrics128：e259-266,201113）BrucknerAL,FriedenIJ：Hemangiomasofinfancy.JAmAcadDermatol48：477-493,200314）ZaremHA,EdgertonMT：Inducedresolutionofcavernoushemangiomasfollowingprednisolonetherapy.PlastReconstrSurg39：76-83,196715）KushnerBJ：Localsteroidtherapyinadnexalhemangioma.AnnOphthalmol11：1005-1009,197916）DroletBA,EsterlyNB,FriedenIJ：Hemangiomasinchildren.NEnglJMed341：173-181,1999あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012709 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