あたらしい眼科

《第50回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科34（6）：862.867，2017c急性涙腺炎を発症したEpstein-Barrウイルスによる伝染性単核球症の1例児玉俊夫＊1北畑真美＊1池川泰民＊1岡奈央子＊1水戸毅＊1山西茂樹＊1上田陽子＊2＊1松山赤十字病院眼科＊2松山赤十字病院内科ACaseofAcuteDacryoadenitisinAssociationwithInfectiousMononucleosisduetoEpstein-BarrVirusToshioKodama1）,MamiKitahata1）,YoshihitoIkegawa1）,NaokoOka1）,TakeshiMito1）,ShigekiYamanishi1）YokoUeda2）and1）DeparttmentofOphthalmology,2）DepartmentofInternalMedicine,MatsuyamaRedCrossHospital目的：両側の急性涙腺炎を発症したEpstein-Barrウイルス（EBV）による伝染性単核球症の1例を経験した．症例：症例は18歳，女性．両上眼瞼の腫脹で紹介されたが，眼窩CT検査で両涙腺腫脹を認めた．血液検査では白血球数19,360で異型リンパ球が31％を占めていた．全身CT検査では多発性の頸部リンパ節の腫大と軽度脾腫を認めた．血清ウイルス抗体価ではEBVのviralcapsidantigen（VCA）-IgM80倍，VCA-IgG320倍，EBnucleusantigen（EBNA）10倍以下でEBVの初感染による伝染性単核球症と診断された．全身症状は対症療法のみで寛解したが，発症後7カ月で両涙腺の腫大は持続していた．結論：Bリンパ球に親和性のあるEBVは，リンパ増殖性疾患を発症する涙腺に感染を生じて急性涙腺炎の原因となりうる．Purpose：ToreportacaseofbilateralacutedacryoadenitisassociatedwithinfectiousmononucleosiscausedbyEpstein-Barrvirus（EBV）.Case：An18year-oldfemalehadacute,bilaterallacrimalglandenlargementasdetectedbycomputedtomographicscanning（CT）oftheorbit.Laboratoryinvestigationshowedawhitebloodcellcountof19,360/mm2with31percentatypicallymphocytes.SystemicCTrevealedbilateralcervicallymphadenopa-thyandmildsplenomegaly.Thetiterofviralcapsidantigen（VCA）-IgMwas1：80,VCA-IgGwas1：320andEB-nuclearantigen（EBNA）was1：10.Thepatientwasdiagnosedwithacuteinfectiousmononucleosis.Symptomsandsignsregressed,exceptingthebilaterallacrimalglandenlargement,whichwaspresent7monthslater.Conclu-sion：SinceEBVhasana.nityforBlymphocytes,itisaprobablecauseofin.ammationinvolvingthelacrimalgland,whichisthesiteoflymphoproliferation.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（6）：862.867,2017〕Keywords：Epstein-Barrウイルス，伝染性単核球症，急性涙腺炎，異型リンパ球，涙腺腫瘤．Epstein-Barrvi-rus,infectiousmononucleosis,acutedacryoadenitis,atypicallymphocyte,lacrimalglandtumor.はじめにEpstein-Barrウイルス（EBV）はヘルペスウイルス科に属する2本鎖DNAウイルスで，小児期に感染してそのほとんどが不顕性感染である1）．しかし，成人における初感染では伝染性単核球症を発症するリスクが高い．なお伝染性単核球症はウイルス感染後，経過中に単核球（リンパ球）が増加することから名づけられた1）．今回筆者らは，両側の涙腺腫脹で紹介された症例が全身検索の結果，末梢血に異型リンパ球を伴うリンパ球増多症およびリンパ節腫脹を合併し，血清学的ウイルス抗体価の結果よりEBV感染による伝染性単核球症と診断した1症例を経験したので報告する．〔別刷請求先〕児玉俊夫：〒790-8524愛媛県松山市文京町1松山赤十字病院眼科Reprintrequests：ToshioKodama,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,MatsuyamaRedCrossHospital,1Bunkyo-cho,Matsuyama,Ehime790-8524,JAPAN862（104）I症例患者：18歳，女性．約1週間前より微熱，関節痛を自覚していた．2日前より38℃を超える発熱を生じたために救急病院に受診し，インフルエンザの迅速診断キットによりインフルエンザウイルスの感染ではないと診断され，解熱薬を処方された．翌日，両）上眼瞼腫脹を自覚したために近くの眼科を受診して，平成27年11月，松山赤十字病院眼科（以下，当科）を紹介され受診した．初診時視力は，右眼0.07（1.2×sph.6.5D（cyl.0.75DAx20°），左眼0.08（1.2×sph.5.75D（cyl.0.25DAx125°）眼圧は右眼19mmHg，左眼19mmHgであった．角結膜，，中間透光体，眼底には著変はなかったが，両側の上眼瞼腫脹を認めたため（図1a），眼窩CT撮影を行ったところ両側の涙腺腫脹が明らかとなった（図1b）．血液検査所見として，末梢血では白血球数は19,360/μlで，好中級13.0％，好酸球0％，好塩基球2.0％，単球6.0％，リンパ球47.0％，異型リンパ球31.0％を示した．図2に血液の塗抹標本において認められた異型リンパ球（図2a）と正常リンパ球（図2b）を示す．異型リンパ球は正常リンパ球と比較すると大型で核膜に切れ込みを示しており，核小体も見うけられた．生化学検査ではAST138U/l，ALT502U/l，LDH529U/l，ALP541U/l，g-GTP143U/l，T-Bil0.8mg/dlと黄疸は合併していないものの肝機能異常が認められた．CRPは0.46mg/dlと軽度上昇していた．涙腺腫脹の原因を明らかにするために可溶性インターロイキン-2受容体（sIL-2R）と免疫グロブリンGサブクラスであるIgG4を測定した．T細胞の活動性の指標で造血器悪性腫瘍やウイルス感染症で上昇するsIL-2Rは，初診時には2,401IU/mlと高値を示していたが，平成28年6月の採血では284IU/mlと正常範囲に低下したことより，EBV感染のために一時的に上昇したと考えた．IgG4は即時型アレルギーに関連し，喘息，アトピーや寄生虫疾患などで上昇するが，最近では組織へのIgG4陽性形質細胞の浸潤と腫瘤形成を特徴とするIgG4関連疾患が提唱されており，その鑑別のために血清IgG4を測定した．本症例では血清IgG4は123mg/dlと軽度上昇を認めたのみでIgG4関連疾患による涙腺腫脹とは考えにくかった．Sjogren症候群に特異性の高い抗SS-A/Ro抗体および抗SS-B/La抗体はいずれも陰性で，眼科的所見において点状表層角膜症は生じておらず，フルオレセイン染色でも角膜上皮欠損は認めなかったために，Sjogren症候群の合併はないと考えられた．なお涙液分泌量はSchirmer第1法で右眼14mm，左眼27mmと涙液分泌障害は認めなかった．異型リンパ球が31.0％と高値を示したために内科に紹介したところ，伝染性単核球症が疑われ，さらに感染性ウ図1初診時所見a：初診時の顔写真．両上眼瞼の腫脹を認めた．b：眼窩CT撮影．両涙腺腫脹（矢印）を認める．図2末梢血のギムザ染色a：異型リンパ球．異型リンパ球は正常リンパ球と比較すると大型で核膜に切れ込みを示しており，核小体も見うけられる．b：正常リンパ球．イルス血清検査が施行された．血清ウイルス抗体価では，サイトメガロウイルスIgGは0.9，IgMは0.63倍といずれも抗体陰性であった．EBVの抗体価では，ウイルスがDNA合成を行う前に生成するearlyantigen（EA）についてはEA-IgM10倍以下，EA-IgG10倍以下といずれも抗体陰性であった．ウイルス構成蛋白の合成が始まると産生されるviralcapsidantigen（VCA）についてはVCA-IgG320倍，VCA-IgM80倍と高値を示したが，核内に存在するDNA結合蛋白であるEpstein-Barrnuclearantigen（EBNA）は10倍以下であっ表1EBV特異抗体の変化H27年11月H28年1月H28年6月VCA-IgG32032080VCA-IgM801010＞EA-IgG10＞1010＞EA-IgM10＞10＞10＞EBNA10＞─20図3頸部CT撮影多発性の頸部リンパ節腫脹（矢印）が認められた．たためにEBVの初感染による伝染性単核球症と診断された（表1）．伝染性単核球症の発症後，咽頭痛で摂食が困難なために内科入院となった．対症療法として水分，電解質，ぶどう糖およびアミノ酸を補給するために点滴治療が施行されたが，ステロイドの全身投与は行われなかった．おもな内科入院時所見として，体温は37.3℃の微熱を認めた．身体所見として口蓋扁桃は発赤して白苔が付着し，左頸部に示指頭大の有痛性リンパ節の腫大を指摘された．腋窩および鼠径部にリンパ節腫大は認めなかった．腹部所見として肝脾腫は触れず，腹部に圧痛は認めなかった．全身CT撮影で多発性の頸部リンパ節腫脹が認められ（図3），軽度の脾腫は認めたものの，肝臓の腫大は伴っていなかった（図4）．なお，脾腫の根拠としてCT画像上，脾臓の断面が最大である画像において脾臓の頭尾方向の直径が10cm以上であれば脾腫を生じているという簡易診断法2）があり，本症例では脾臓の直径が12.5cmであったので軽度脾腫と考えた．その後，咽頭痛は消失し，摂食可能となったため退院となった．12月当科の再診時に採血を行ったが，白血球数は4,800/μlと正常範囲で異型リンパ球は認めず，生化学検査では肝腎機能は正常値を示した．さらに両上眼瞼腫脹は軽減してい図4腹部CT撮影軽度の脾腫が認められる．図5伝染性単核球症の発症7カ月後a：両上眼瞼は腫脹しておらず，開瞼は良好である．b：眼窩CT撮影．両涙腺は軽度の腫脹を認める（矢印）．た．平成28年1月受診時には両上眼瞼の腫脹は消失していたものの，同日の眼窩CT撮影では両涙腺には軽度の腫大が認められた．EBVの抗体価はVCA-IgGは320倍と変わっていなかったが，VCA-IgMは10倍以下と正常範囲に低下した．その後，6月受診時にも両上眼瞼は腫脹しておらず（図5a），眼窩CT撮影では1月と同様に両涙腺は軽度腫脹していた（図5b）．EBVの抗体価はVCA-IgGは80倍とやや低下し，VCA-IgMは前回と同様に10倍以下を示したが，EBNAは20倍とEBNA抗体は陽性となった（表1）．II考按EBVは小児期に初感染して無症候性に経過するものがほとんどであるが，成人における初感染では伝染性単核球症として発症する．伝染性単核球症の診断基準には，臨床症状として発熱，滲出性咽頭扁桃炎，頸部リンパ節腫脹，肝腫，脾腫の5項目のうち3項目以上を呈すること，末梢血液所見としてリンパ球増多，10％以上の異型リンパ球の出現，およびEBV関連抗体の動態があげられる3）．本症例では臨床症状のうち発熱，滲出性咽頭扁桃炎，頸部リンパ節腫脹および軽度ではあるが脾腫の4項目を満たしており，さらに末梢血液所見では白血球百分率において異型リンパ球が31％と高値を示していたことより伝染性単核球症と診断された．なお，異型リンパ球とはEBV感染Bリンパ球の排除を行って変性した細胞障害性T細胞性リンパ球である1）．EBVが初感染なのか再活性化を生じているのか，その鑑別はウイルス蛋白質に対する免疫グロブリンの抗体価を測定することで可能となる．臨床検査室において鑑別に有用なEBV抗原としてEA，VCAおよびEBNAがあげられる．EAはEBVがDNA合成を始める前に産生されるが，本症例ではEA-IgM10倍以下，EA-IgG10倍以下といずれも抗体陰性であった．その後ウイルス構成蛋白質の合成が始まりVCAが感染細胞膜に表出されてくる．VCA-IgMは初感染から数カ月後まで陽性であり，VCA-IgGについては急性期ペア血清で有意に上昇する．その後，VCA-IgG抗体は持続して産生され，ウイルスの再活性化により抗体価は上昇する3）．EBNAはEBV感染後から産生されるが，EBV特異的細胞膜障害性Tリンパ球により感染細胞が破壊されることでEBNAが血液中に流出してくるためにEBNAに対する抗体の出現は数週間から数カ月後と遅れてくる．本症例では発症時，VCA-IgG320倍，VCA-IgM80倍と高値を示したが，EBNAは10倍以下であったために，EBVの初感染による伝染性単核球症と診断された．2カ月後にはVCA-IgGは320倍と変わっていなかったが，VCA-IgMは10倍以下と正常範囲に低下した．7カ月後にはVCA-IgGは80倍とやや低下し，VCA-IgMは前回と同様に10倍以下を示したが，EBNAは20倍とEBウイルス血清抗体価EBNA（－）EBNA（＋）VCAIgM（－）VCAIgM（＋）EAIgM（－）あるいはEAIgM（＋）VCAIgG（－）VCAIgG（＋）かつあるいはEAIgG（－）EAIgG（＋）図6EBウイルスによる伝染性単核球症の診断フローチャートEBNA抗体は陽性となり，典型的なEBV初感染後のEBV特異抗体の変化がみられた．図6にEBVによる伝染性単核球症の診断フローチャートを示す．EBV感染が関与する眼疾患は結膜炎，実質性角膜炎，ぶどう膜炎および視神経炎など多彩である4）．しかし，伝染性単核球症に涙腺炎を合併した症例報告は決して多いとはいえない5.10）．RhemらはCullenEyeInstituteにおける17年間の調査で，眼科新患患者155,000人のうち16人が涙腺炎と診断されたが，そのうちEBVの初感染症例は5人のみであった．すなわち，EBV起炎性涙腺炎の発症頻度は31,000人に1人と報告しており，伝染性単核球症に涙腺炎を合併する症例はまれという結論に至っている10）．非化膿性涙腺炎のうち病原微生物が明らかにされた報告は少なく，EBV以外では単純ヘルペスウイルス11）や水痘・帯状ヘルペスウイルス12,13）などが報告されている．本症例では伝染性単核球症の罹患に伴って両涙腺の腫脹を呈したが，EBVの感染7カ月後でも涙腺の腫大は継続していた．その理由として，EBVの初感染後，いったん潜伏感染の状態となったEBV陽性の涙腺上皮細胞のなかには再活性化した細胞もあると考えられ，サイトカインや増殖因子の放出を行ってEBV感染細胞の増殖を促し，その結果両側の涙腺腫脹が持続しているという可能性が考えられる．ただしVCA-IgGの抗体価は発症後7カ月で低下傾向を示しているために，涙腺上皮細胞内のEBV再活性化を支持するものではない．本症例では涙腺組織の生検を行っていないので，EBVによる涙腺炎が遷延化しているのか，涙腺組織の腫瘍化が生じているのか明らかにすることはできない．EBV感染による涙腺組織の腫瘍化の可能性について考えてみたい．EBVはおもにB細胞に感染するが，それ以外にも上皮系細胞にも感染して多彩な増殖性疾患の原因となりうる14）．EBVは感染細胞内で溶解感染か潜伏感染のいずれかの状態となる．溶解感染とはウイルス産生感染で，潜伏感染とはウイルスの潜伏遺伝子（latentgene）のみを発現し，炎症のないサイレントな状態を保つことである．潜伏遺伝子には①ポリAがなく蛋白質に翻訳されない遺伝子EBV-encod-edsmallRNA（EBER）1,2，②感染細胞の核に存在する蛋白質をコードする遺伝子EBNA1,2，③感染細胞の膜に存在する蛋白質をコードする遺伝子latentmembraneprotein（LMP）1,2Aなどが知られている．LMP1は癌遺伝子として知られており，Bリンパ球の不死化に必須である．LMP2Aはアポトーシスを阻止するために癌化に関与すると考えられている15）．EBVがリンパ増殖性疾患の発症に関与している例としてSjogren症候群があげられる．伝染性単核球症罹患後にSjogren症候群を発症した症例16）やSjogren症候群の涙腺の生検によりリンパ増殖組織にEBVの潜伏遺伝子であるEBNA1,2を高率に認めた報告がみられる17,18）．さらにP.ugfelderらはSjogren症候群患者から生検により採取した涙腺組織の免疫組織化学法を行い，リンパ増殖性組織に浸潤するリンパ球にEBNA2やtotalLMPが発現していることを示している18）．Sjogren症候群以外では，Jinらは生検した眼窩偽腫瘍16例のうち15例からEBVのDNAが検出されており，EBVが眼窩偽腫瘍の発症に関与していると報告している19）．Usuiらはpolymerasechainreaction法によりEBVのウイルスゲノムが眼付属器に発症したリンパ増殖性疾患に発現しているかどうかを調べた．その結果，EBVのウイルスゲノムの発現率は眼窩びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）28.6％，IgG4関連眼疾患31.8％，反応性リンパ組織過形成28.6％と比較的高率であり，EBVは良性および悪性のリンパ増殖性疾患の発症に関与している可能性について報告した20）．しかし，Bijlsmaらは同様に眼窩偽腫瘍の生検試料よりEBVのDNA発現について検討したが，眼窩偽腫瘍ではEBVの発現率は19％，対照（外眼筋や眼窩の結合組織など）は11％と有意差は認めず，さらにその発現率も低いことから眼窩偽腫瘍の発症に対してEBVの関与の可能性は低いとしている21）．Burkittリンパ腫のようにEBVが発癌に関与していることが明らかな疾患とは異なり，眼付属器のリンパ増殖性疾患においてはEBV感染による腫瘍化メカニズムについてまだ不明な点が多い．涙腺炎を発症した伝染性単核球症の報告例の大多数ではとくに後遺症を残さず治癒するとしているが，まれにSjogren症候群を発症することがある16）．本症例では伝染性単核球症の寛解後も涙液分泌量も正常で，Sjogren症候群は合併していない．しかし，涙腺腫脹が続く限り，今後何らかの涙腺疾患を発症する可能性があり，厳重な経過観察を行う必要があると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）南嶋洋一：ヘルペスウイルス科D.EBウイルス．戸田新細菌学，改訂32版（吉田眞一，柳雄介編），p748-752，南山堂，20022）井上正則，竹田利明：VII.脾．腹部のCT，改訂2版（栗林幸夫，谷本仲弘，陣崎雅弘編），p264-293，メディカルサイエンスインターナショナル，20103）中山哲夫：ウイルス感染症EBウイルス．日本臨牀68（増刊号6）：319-321,20104）MatobaAY：OculardiseaseassociatedwithEpstein-Barrvirusinfection.SurvOphthalmol35：145-150,19905）AburnNS,SullivanTJ：Infectiousmononucleosispresent-ingwithdacryoadenitis.Ophthalmology103：776-778,19966）Marchese-RagonaR,MarioniG,Sta.eriAetal：Acuteinfectiousmononucleosispresentingwithdacryoadenitisandtonsillitis.ActaOphthalmolScand80：345-346,20027）高橋義徳，鈴木一作，高橋茂樹：Epstein-Barrウイルス感染によると思われる急性涙腺炎に角膜潰瘍を合併した1例．臨眼47：420-421,19938）直川匡晴，荒牧陽，米谷昇ほか：両側涙腺炎と眼球運動障害を来したEBウイルスによる伝染性単核球症．内科専門会誌14：193-196,20029）伊佐敷靖，井口昭久，三宅養三：眼瞼浮腫を主徴とした伝染性単核球症の2例．臨眼62：1995-1998,200810）RhemMN,WilhelmusKR,JonesDB：Epstein-Barrvirusdacryoadenitis.AmJOphthalmol129：372-375,200011）FosterWJJr,KrausMD,CusterPL：Herpessimplexvirusdacryoadenitisinanimmunocompromisedpatient.ArchOphthalmol121：911-913,200312）ObataH,YamagamiS,SaitoSetal：Acaseofacutedac-ryoadenitisassociatedwithherpeszosterophthalmicus.JpnJOphthalmol47：107-109,200313）PathejaRS,WeaverT,MorrisS：Uniquecaseoforbitalmyositisanddacryoadenitisprecedingthevesicularrashofherpeszosterophthalmicus.ClinExpOphthalmol44：138-140,201614）西連寺剛：EBウイルス感染と発がん．ウイルス52：273-279,200215）村田貴之：EBウイルスの感染様式とがん．ウイルス64：95-104,201416）GastonJSH,RoweM,BaconP：SjogrensyndromeafterinfectionbyEpstein-Barrvirus.JRheumatol17：558-561,199017）JonesDT,MonroyD,JiZetal：Sjogren’ssyndrome：cytokineandEpstein-Barrviralgeneexpressionwithintheconjunctivalepithelium.InvestOphthalmolVisSci35：3493-3504,199418）P.ugfelderSC,CrouseCA,MonroyDetal：Epstein-BarrvirusandlacrimalglandpathologyofSjogrensyndrome.AmJPathol143：49-64,199319）JinR,ZhaoP,MaXetal：Quanti.cationofEpstein-BarrvirusDNAinpatientswithidiopathicorbitalin.ammato-rypseudotumor.PLOSONE8：e50812,doi：10.1371/journal.phone.0050812,201320）Us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