0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（113）1017《第21回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科28（7）：1017?1021，2011cはじめに緑内障性視神経障害には眼圧以外の因子として眼循環障害の関与が示唆され，緑内障治療として緑内障点眼薬のもつ眼圧下降効果のほかに血流改善効果が期待されている．単剤投与における緑内障点眼薬の視神経乳頭血流への影響はすでに多くの報告があるが，臨床的にしばしば行われる併用療法に〔別刷請求先〕柴田真帆：〒569-8686高槻市大学町2-7大阪医科大学眼科学教室Reprintrequests：MahoShibata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2-7Daigaku-machi,Takatsuki-shi,Osaka569-8686,JAPANラタノプロスト・b遮断持続性点眼液併用による原発開放隅角緑内障の視神経乳頭血流の変化柴田真帆＊1杉山哲也＊1小嶌祥太＊1岡本兼児＊2高橋則善＊2植木麻理＊1池田恒彦＊1＊1大阪医科大学眼科学教室＊2（有）ソフトケアOpticNerveHeadBloodFlowChangesInducedbyLong-ActingBeta-BlockerAdditiontoLatanoprostinPrimaryOpen-AngleGlaucomaMahoShibata1）,TetsuyaSugiyama1）,ShotaKojima1）,KenjiOkamoto2）,NoriyoshiTakahashi2）,MariUeki1）andTsunehikoIkeda1）1）DepartmentofOphthalmology,OsakaMedicalCollege,2）SoftcareLtd.目的：ラタノプロスト点眼とb遮断持続性点眼液の併用が原発開放隅角緑内障における視神経乳頭血流に及ぼす影響を検討した．対象および方法：対象は大阪医科大学附属病院緑内障外来通院中の，ラタノプロスト点眼を単剤で4週間以上継続している広義の原発開放隅角緑内障患者10例10眼．ラタノプロスト点眼にチモロールまたはカルテオロール持続性点眼液を2カ月間併用し，その後もう一方のb遮断薬を2カ月間併用し，併用前後の眼圧，視神経乳頭血流，血圧，脈拍数を測定するクロスオーバー試験を行った．b遮断薬の順序は封筒法による無作為割付で決定した．結果：両b遮断薬とも併用後に有意な眼圧下降効果が得られ，両群間に差はなかった．視神経乳頭を上下，耳鼻側に4分割し，視神経乳頭陥凹部を除いた辺縁部組織血流解析では上下，耳側においてカルテオロール併用時にのみ有意な血流増加を認めた．結論：ラタノプロスト・カルテオロール持続性点眼併用により視神経乳頭血流が増加し，その機序としてカルテオロールの血管拡張作用が考えられた．Purpose：Toevaluatetheinfluencesofadditivetherapy,withlong-actingbeta-blockerinstillationaddedtolatanoprost,ontheopticnervehead（ONH）bloodflowinpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）.SubjectsandMethods：Subjectscomprised10eyesof10POAGpatientswhohadbeenontopicallatanoprostformorethan4weeks.Intraocularpressure（IOP）,ONHbloodflow（laserspekckleflowgraphy）,bloodpressureandpulserateweremeasuredbeforeandat2monthsaftertherapywithlatanoprostplus0.5％timololor2％carteolollong-actinginstillations,inacrossoverstudyusingtheenvelopemethod.Results：TheadditionoftimololorcarteololtolatanoprostsignificantlydecreasedIOP,withnosignificantdifferencenotedbetweenthetwoadditivetherapies.Analysisofbloodflowin4sectionsoftheONHrimshowedthatthecombinedtherapyoflatanoprostandcarteololsignificantlyincreasedbloodflowintheupper,lowerandtemporalsections.Conclusions：Therapywith2％carteolollong-actinginstillationaddedtolatanoprostincreasedONHbloodflow,probablyduetothevasodilatingactionoftheagent.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（7）：1017?1021,2011〕Keywords：カルテオロール，レーザースペックルフローグラフィー，視神経乳頭血流，視神経乳頭辺縁部，併用療法．carteolol,laserspeckleflowgraphy,opticnerveheadbloodflow,rim,combinedtherapy.1018あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（114）おける視神経乳頭血流への影響についてはまだ報告が少なく，これまでラタノプロスト点眼，持続性ではないb遮断薬点眼液併用による視神経乳頭血流の変化が報告されている1）．今回，ラタノプロスト点眼とb遮断持続性点眼液との併用が視神経乳頭血流に及ぼす影響を検討した．I方法および対象対象は大阪医科大学附属病院緑内障外来通院中のラタノプロスト点眼を単剤で4週間以上継続している広義の原発開放隅角緑内障患者のうち本研究参加への同意が得られた10例10眼（男性4例4眼，女性6例6眼，年齢38?76歳）である．内眼手術既往歴のあるもの，b遮断薬禁忌症例，コントロール不良の糖尿病・高血圧合併症例，喫煙者は除外した．ラタノプロスト点眼（キサラタンR点眼液0.005％，ファイザー製薬，東京）を1日1回夜点眼して4週間以上継続している患者に，チモロール（チモプトールRXE点眼液0.5％，参天製薬，大阪）もしくはカルテオロール（ミケランRLA点眼液2％，大塚製薬，東京）の持続性点眼液を1日1回朝点眼して2カ月併用し，その後もう一方のb遮断薬を2カ月併用して併用前後の眼圧，血圧，脈拍数，レーザースペックル法による視神経乳頭血流を測定するクロスオーバー試験を行った．b遮断薬の順序は封筒法による無作為割付で決定した．眼圧，血圧，脈拍数，血流の測定は朝の点眼2?3時間後とし，同一患者については最初の測定時刻±1時間に測定した．眼圧測定はGoldmann圧平眼圧計を用い，血圧，脈拍は自動血圧計を用いた．血流測定方法としてレーザースペックルフローグラフィー，LSFG-NAVITM（ソフトケア，福岡）を用いた．すべての対象において0.5％トロピカミド（ミドリンMR，参天製薬，大阪）で散瞳後に同一検者が乳頭血流の測定をした．その測定原理については既報のとおり2）であるが，LSFGNAVITMでは取り込んだスペックル画像からLSFG解析ソフトversion3，プラグインLayerViewer（いずれもソフトケア）を用いて合成血流マップを作製することができ，血流マップ上で解析する部位を四角形や円形で指定すると，その内部の組織血流量を反映したmeanblurrate（MBR）値が得られる．MBR値はSBR（squareblurrate）値に比例する値であり3），また，SBR値はNB（normalblur）値に相関する値である4）．NB値は元来，血流速度の指標であるが，表在血管を避けた部位では組織血流量をも反映すると報告されている5）．本研究ではまず血流測定部位を視神経乳頭耳側辺縁部の一部領域（以下，Temporalrectangle；図1a）とした．つぎに視神経乳頭を4分割（S：上方，T：耳側，I：下方，N：鼻側）し，以下の方法で乳頭陥凹部を除いた視神経乳頭辺縁部領域（以下，Srim，Trim，Irim，Nrim；図1b）を血流解析部位とした．この乳頭陥凹部を除いた辺縁部のみの血流解析方法は以前に筆者らが報告した6）とおりであるが，合成血流マップ上でマウスカーソルを使って視神経乳頭周囲境界線と除外する乳頭陥凹部を指定し，視神経乳頭内部の4分割線を決定する．つぎに組織血流値を得るため主要血管血流を除外して解析すると7），4分割した辺縁部の組織血流に対応する領域別MBR値が得られる．解析から除外する視神経乳頭陥凹はHidelbergRetinaTomographII（HeidelbergEngineering,Heidelberg,Germany）の結果から同一検者が判定した．各解析結果は3回測定における平均値とした．図1aTemporalrectangleの部位（左眼）大血管を除いた耳側の視神経乳頭辺縁部の組織血流を解析した．図1b視神経乳頭辺縁部4分割表示（左眼）斜線領域の乳頭陥凹部は除外し，4分割した視神経乳頭辺縁部のみの組織血流を解析した．（115）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111019また，今回の研究では4カ月の試験終了後にアンケート調査を実施した．開始2カ月後に現在の点眼で不具合があるかどうか，開始4カ月後に現在の点眼で不具合があるかどうか，終了時に今後どちらの点眼を続けたいか，その理由はなにかを患者聞き取りにて実施した．統計にはunpairedt-test,chi-squaretest,onewayanalysisofvariance（ANOVA）を用い，ANOVAで群間に有意差がみられた場合はTukeyの多重比較，もしくはDunnettの多重比較を行った．なお，p値が0.05未満を統計学的に有意であるとした．II結果症例の内訳を表1に示した．10例10眼のうちカルテオロール先行群は5例，チモロール先行群は5例であり，両群の年齢，性別，b遮断薬併用前の眼圧，本研究参加時のHumphrey自動視野計（CarlZeissMeditec,Dublin,CA）による視野検査でのmeandeviation（MD）値に有意差を認めなかった（それぞれp＝0.46,unpairedt-test；p＝0.19,chisquaretest；p＝0.15,unpairedt-test；p＝0.93,unpairedt-test）．表2に症例全体をまとめた薬剤別眼圧の変化を示した．両剤ともラタノプロスト単独点眼時に比較して有意な眼圧下降を認めた（p＜0.01,Dunnett’stest）が，両剤の眼圧下降効果に有意差を認めなかった．平均血圧，眼灌流圧，脈拍数においてはb遮断薬併用による変化を認めなかった（それぞれp＝0.25,p＝0.71,p＝0.78,onewayANOVA）．Temporalrectangleの血流測定結果を図2に示した．ラタノプロスト単独点眼時を100％とするとカルテオロール点眼併用時の組織血流は112±15.6％（mean±SE）を示し，有意な血流増加を認めた（p＜0.05,pairedt-test）．図3に視神経乳頭辺縁部を4分割した領域別血流を示した．ラタノプロスト単独点眼時に比してカルテオロール点眼併用時のSrim，Trim，Irimに有意な血流増加を認めた（それぞれp＜0.05,p＜0.01,p＜0.05,pairedt-test）が，チモロール点眼併用時にはすべての領域で有意な変化を認めなかった．また，視神経乳頭辺縁部の領域別血流変化率を薬剤別に比較した結果を図4に示した．ラタノプロスト単独点眼時を100％とするとカルテオロール点眼併用時のTrimは110±10.4％（mean±SE）を示し，他部位と比較した場合にNrimと比して有意な増加を認め（p＜0.05,Tukeytest），Trimが最も血流改善効果のみられる領域であることが示された．使用後アンケート調査の結果を表3に示した．カルテオロール点眼で不具合を感じたのは1例で掻痒感が理由であっ表1患者内訳と背景全体カルテオロール先行群チモロール先行群p値（unpairedt-test）例数1055年齢（歳）59.3±13.363.2±10.755.4±15.60.46性別（男/女）4/61/43/20.19投与前眼圧（mmHg）MD値（dB）15.7±1.4?4.1±1.616.4±1.3?4.1±1.815.0±1.4?4.0±1.50.150.93（mean±SD）表2b遮断薬追加前後の眼圧，平均血圧，眼灌流圧，脈拍数の変化LL＋CL＋T眼圧（mmHg）15.7±1.412.9±2.0＊12.8±1.6＊平均血圧（mmHg）94.1±15.588.8±12.895.5±22.2眼灌流圧（mmHg）50.2±12.248.3±9.852.9±15.1脈拍数（/min）69.4±11.667.2±12.665.5±13.5（mean±SD）L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼とカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼とチモロール点眼併用．p＜0.05,one-wayANOVA；＊：p＜0.01,Dunnett’stestcomparedtolatanoprostalone．8765432MBR値血流1201151101051009590％Baseline（％）血流変化率■：L■：L＋C■：L＋T（Mean±SE）＊＊図2点眼後のTemporalrectangleにおける血流と血流変化率ラタノプロスト単独点眼時に比して，カルテオロール点眼併用時に有意な血流増加を認めた．L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼にカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼にチモロール点眼併用．＊：p＜0.05,pairedt-testcomparedtolatanoprostalone.1020あたらしい眼科Vol.28，No.7，2011（116）た．チモロール点眼で不具合を感じたのは5例で不具合の理由は霧視，べとつき感，刺激感であった．今後の点眼にカルテオロール点眼を希望したのは4例，使用感の良さが理由であった．チモロール点眼を希望したのは2例，使用感の良さと眼圧下降効果が良かったという理由であった．どちらの点眼でもいいというのは4例であった．また，チモロール点眼に霧視やべとつき感を感じて不具合があると回答した患者（チモロール先行群2例，カルテオロール先行群3例）と，チモロール点眼に不具合がないと回答した5例の患者（チモロール先行群3例，カルテオロール先行群2例）に有意差を認めず（p＝0.52,chi-squaretest），チモロール点眼の不具合は点眼の先行もしくは後行に関係しないという結果であった．III考按循環異常と緑内障の関連を示唆する報告は多く，特に正常眼圧緑内障で視神経乳頭出血の頻度が高く8），視野進行に関与し9），視神経乳頭周囲網脈絡膜萎縮が視野障害と関連している10）ことなど，視神経乳頭循環障害が緑内障の進展に関与している可能性が考えられている．そのためこれまでにも，緑内障眼における視神経近傍の血流を測定する方法は多数報告されているが，レーザースペックルフローグラフィー（LSFG）では視神経乳頭，脈絡膜，網膜，虹彩などの末梢循環の測定が可能であり，その正確さと高い再現性が得られること4）から，本研究ではLSFGの最新機種であるLSFGNAVITMを用いて視神経乳頭組織血流を測定した．筆者らは以前に，今回と同様のLSFG-NAVITMを用いた視神経乳頭辺縁部血流解析において，緑内障病期や視神経乳頭測定部位にかかわらず変動係数10％未満という高い再現性が得られる6）ことを報告している．眼循環障害と緑内障性視神経障害との関連から，緑内障治療として眼圧下降効果のほかに血流改善効果をもつ薬剤の検表3使用後アンケート調査Q1：点眼の不具合不具合なし不具合あり（理由）カルテオロール点眼9例1例（掻痒感）チモロール点眼5例5例（霧視4例，べとつき2例，刺激感1例：重複回答あり）Q2：今後の点眼の選択理由カルテオロール点眼4例使用感が良いチモロール点眼2例使用感が良い，眼圧が下降したどちらでも4例Nrim14131211101413121110Irim98765Trim151413121110MBR値MBR値Srim＊＊＊＊■：L■：L＋C■：L＋T（Mean±SE）図3点眼後の乳頭辺縁部領域別血流ラタノプロスト単独点眼時に比して，カルテオロール点眼併用時のSrim，Trim，Irimに有意な血流増加を認めた．L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼にカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼にチモロール点眼併用．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01,pairedt-testcomparedtolatanoprostalone.12011511010510095LL＋CL＋T％baseline（％）■：Srim■：Trim■：Irim■：Nrim（Mean±SE）＊図4乳頭辺縁部血流変化率の領域別比較（点眼別）ラタノプロスト単独点眼時を100％とする％baseline表示である．カルテオロール点眼併用時のTrimは他部位と比較して有意な増加を認めた．L：ラタノプロスト点眼単独，L＋C：ラタノプロスト点眼にカルテオロール点眼併用，L＋T：ラタノプロスト点眼にチモロール点眼併用．p＜0.05,onewayANOVA；＊：p＜0.05,Tukeytest.（117）あたらしい眼科Vol.28，No.7，20111021討がなされている．単剤投与における緑内障点眼薬の視神経乳頭血流への影響はすでに多くの報告があるが，臨床的にしばしば行われる併用療法の影響についてはまだヒト眼での報告が少なく1），本研究ではラタノプロスト点眼にチモロール点眼，カルテオロール点眼（いずれも持続性点眼液）を追加する併用療法における視神経乳頭血流について検討した．今回検討したb遮断薬の単剤投与における視神経乳頭血流変化について，正常ヒト眼においてチモロール点眼は視神経乳頭血流を変化させず，カルテオロール点眼は増加させるという報告11）がある．本研究では原発開放隅角緑内障眼においてであるが，同様の結果であり，カルテオロール点眼併用時にのみ血流改善効果を認めた．今回の結果は，ラタノプロスト点眼に持続性ではない1日2回点眼の2％カルテオロール点眼を併用して視神経乳頭血流が増加したとする過去の報告1）と同様であり，耳側乳頭辺縁部領域Temporalrectangleにおいて10％の血流改善率を認めた．また，カルテオロール点眼群ではSrim,Trim,Irimにおいて血流改善を認め，他領域と比較してTrimに有意な改善率を認めた．筆者らは以前に原発開放隅角緑内障眼において，病期の進行とともに耳側の視神経乳頭血流が低下することを報告した6）．今回の結果と合わせて，耳側視神経乳頭血流は変化を受けやすい部位であると考えられた．チモロール点眼，カルテオロール点眼併用時の眼圧下降効果はそれぞれ17.0％，18.1％であり，併用による有意な眼圧下降を認め，この結果はこれまでの報告12,13）と同様であった．しかし，これらb遮断薬点眼併用前後で全身循環パラメータに有意な変化を認めず，眼灌流圧においても両剤とも点眼併用で有意な変化を認めなかった．しかし，カルテオロール点眼併用時にのみ視神経乳頭血流が増加したことから，血流増加は眼圧下降に伴う眼灌流圧上昇によるものではなく，カルテオロールによる直接的血管拡張作用によるものと考えた．その機序として，カルテオロールによる内因性交感神経刺激作用14）や内皮依存性血管弛緩作用15）の関与が考えられた．今回検討したアンケート結果により，チモロール点眼の不具合は先行か後行かに関係なく霧視やべとつき感を自覚する患者が多く，カルテオロール点眼のほうが差し心地が良いという結果となった．しかし，チモロール点眼に不具合があるが眼圧下降効果が良かったため，今後同点眼を希望した患者が1例あり，不具合の程度にもよるが，患者にとっても眼圧下降効果が第一選択基準となることをうかがわせた．本研究で，ラタノプロスト点眼加療中の原発開放隅角緑内障患者においてチモロールまたはカルテオロール持続性点眼液併用により有意な眼圧下降が得られ，カルテオロール持続性点眼併用により視神経乳頭血流の増加を認めた．今後多数例での長期的な検討が必要であるが，カルテオロール持続性点眼液は眼圧下降効果に加えて血流改善効果が期待できると考えられた．文献1）SugiyamaT,KojimaS,IshidaOetal：Changesinopticnerveheadbloodflowinducedbythecombinedtherapyoflatanoprostandbetablockers.ActaOphthalmol87：797-800,20092）TamakiY,AraieM,KawamotoEetal：Noncontact,twodementionalmeasurementofretinalmicrocircurationusinglaserspecklephenomenon.InvestOphthalmolVisSci35：3825-3834,19943）KonishiN,TokimotoY,KohraKetal：NewlaserspeckleflowgraphysystemusingCCDcamera.OpticalReview9：163-169,20024）SugiyamaT,AraieM,RivaCEetal：Useoflaserspeckleflowgrapyinocularbloodflowresearch.ActaOphthalmol88：723-729,20105）SugiyamaT,UtsumiT,AzumaIetal：Measurementofopticnerveheadcirculation：comparisonoflaserspeckleandhydrogenclearancemethods.JpnJOphthalmol40：339-343,19966）柴田真帆，杉山哲也，小嶌祥太ほか：LSFG-NAVIを用いた視神経乳頭辺縁部組織血流の領域別評価．あたらしい眼科27：1279-1285,20107）岡本兼児，レーフントゥイ，高橋則善ほか：LaserSpeckleFlowgraphyによる網膜血管血流解析．あたらしい眼科27：256-259,20108）KitazawaY,ShiratoS,YamamotoT：Opticdischemorrhageinlow-tensionglaucoma.Ophthalmology93：853-857,19869）DranceSM,FaircloughM,ButlerDMetal：Theimportanceofdischemorrhageintheprognosisofchronicopenangleglaucoma.ArchOphthalmol95：226-228,199710）RockwoodEJ,AndersonDR：Acquiredperipapillarychangesandprogressioninglaucoma.GraefesArchClinExpOphthalmol226：510-515,198811）TamakiY,AraieM,TomitaKetal：Effectoftopicalbeta-blockersontissuebloodflowinthehumanopticnervehead.CurrEyeRes16：1102-1110,199712）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,200213）StewartWC,DayG,SharpeEDetal：Efficacyandsafetyoftimololsolutiononcedailyvs.timololgeladdedtolatanoprost.AmJOphthalmol128：692-696,199914）YabuuchiY,KinoshitaD：Cardiovascularstudiesof5-（3-tert-butylamino-2-hydroxy）propoxy-3,4-dyhydrocarbostyrilhydrochloride（OPC-1085）,anewpotentbetaadrenergicblockingagent.JpnJPharmacol24：853-861,197415）JanczewskiP,BoulangerC,IqbalAetal：Endotheliumdependenteffectsofcarteolol.JPharmacolExpTher247：590-595,1988