あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科39（2）：251.257，2022c健康成人を対象としたビルベリー/松樹皮抽出物配合食品摂取による眼圧への影響の検討髙木泰孝＊1島田久生＊2沖上裕美＊3庄司信行＊4＊1参天製薬株式会社日本事業開発統括部日本メディカルアフェアーズグループ＊2参天製薬株式会社研究開発本部臨床開発統括部臨床開発グループ＊3参天製薬株式会社研究開発本部製剤技術統括部＊4北里大学医学部眼科学COcularHypotensiveE.ectofaSupplementContainingBilberryandMaritimePineBarkCombinationExtractsinJapaneseHealthyVolunteersYasutakaTakagi1）CHisaoShimada2）CHiromiOkigami3）andNobuyukiShoji4），，1）JapanMedicalA.airsGroup,JapanBusinessDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）ClinicalDevelopmentGroup,ResearchandDevelopmentDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,3）PharmaceuticalTechnologyDevelopmentDivision,ResearchandDevelopmentDivision,SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,4）DepartmentofOphthalmology,FacultyofMedicine,KitasatoUniversityCビルベリー/松樹皮抽出物配合食品（被験食品）の眼圧に対する影響を検討するため，眼圧C20CmmHg以上の健康成人において，無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験を実施した．被験者C47名に被験食品とプラセボ食品を無作為に割付し，1日C1回C1粒C12週間摂取させた．眼圧は来院時のC9.11時に非接触型眼圧計で測定した．被験食品群，プラセボ群の両群で，無作為化後の全測定時点において摂取前に比べ統計学的に有意な眼圧下降が認められた．前値で補正した眼圧変化値は，4週後のみ両群間に統計学的な有意差がみられ，被験食品群で大きかった．被験食品と因果関係なしと判断された有害事象がC1件（下痢/胃腸障害）に認められた．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は忍容性もよく眼圧下降が認められた．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は，眼圧を下降させることで眼の健康維持に貢献する可能性が示唆された．CPurpose：ToCevaluateCtheCe.ectsCofCaCsupplementCcontainingCtheCcombinationCofCbilberryCandCmaritimeCpineCbarkCextractsConCintraocularpressure（IOP）C,CaCrandomized,Cdouble-blind,Cplacebo-controlled,CparallelCstudyCwasCconductedinJapanesehealthyvolunteerswhoseIOPwasover20CmmHg.Methods：Thisstudyinvolved47eligi-blevolunteersubjectswhowererandomlyselectedtoundergoextract-supplementtesting（testgroup）orplacebocontrol（controlgroup）onceCdailyCforC12weeks（1Cgraineach）C.CAtCeachCvisit,CIOPCwasCmeasuredCbyCnon-contactCtonometeratbetween9-o’clockAMto11-o’clockAM.Results：Inboththetestandcontrolgroup,theIOPwassigni.cantlyCdecreasedCfromCthatCatCbaselineCatCallCmeasuringCpointsCafterCrandomization.CIOPCchangesCfromCbase-lineadjustedbybaselineIOPwassigni.cantlydi.erentbetweenthetwogroupsonlyat4weeks,andwasgreaterintestgroup.Therewerenoadversereactionswithnocausalrelationtothetestgroup.Conclusion：Thesupple-mentcontainingextractsofbilberryandmaritimepinebarkcombinationiswell-toleratedandhasanocularhypo-tensivee.ect.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（2）：251.257,C2022〕Keywords：ビルベリー抽出物，松樹皮抽出物，サプリメント，眼圧，健康成人．bilberryextract,barkofthemaritimepineextract,supplement,intraocularpressure,healthyvolunteer.Cはじめに生活できる年齢をさす「健康寿命」は，2016年時点で男性日本人の平均寿命は年々伸びており，2018年では男性は72.14歳，女性は74.79歳（2016年の平均寿命は男性81.25歳，女性はC87.32歳となっている1）．一方，自立して80.98歳，女性C87.14歳）となっており，平均寿命とは男性〔別刷請求先〕髙木泰孝：〒530-8552大阪府大阪市北区大深町C4-20参天製薬株式会社日本事業開発統括部日本メディカルアフェアーズReprintrequests：YasutakaTakagi,Ph.D.,JapanMedicalA.airsGroup,MedicalA.airs,JapanBusinessDivision.SantenPharmaceuticalCo.,Ltd.,4-20Ofukacho,Kitaku,Osaka,Osaka530-8552,JAPANCでC8年，女性でC11年以上と大きな開きがある2）．「健康寿命」を伸ばすため，加齢に伴う種々の身体機能の低下を抑制するアンチエイジングのセルフケアに対する関心が高まり，セルフケアの方法の一つとしてサプリメントが位置づけられてきている．また，アンチエイジングのセルフケアとしてだけではなく，疾患に対する治療を受けつつ，その治療をサポートし，治療効果を高めるために，サプリメントを用いるという考え方も受け入れられつつある．加齢により眼も同様に機能低下が進行する（眼精疲労，老視など）．また，加齢性の眼疾患（白内障，緑内障，加齢黄斑変性など）も知られている．眼の機能低下に対しては，現在，ブルーベリーアントシアニン，ゼアキサンチン，アスタキサンチンが視力回復やピント調節のために，ルテインがブルーライトからの保護や加齢黄斑変性の予防に機能性表示食品として用いられている．一方，眼疾患に対しては，海外での大規模臨床試験の結果，治療に組み込まれているサプリメントが存在する疾患領域（加齢黄斑変性）と，緑内障のようにサプリメントのエビデンスが不足していることで明確に推奨されず，また機能性表示食品として製品が存在しない疾患領域が存在する．今回使用するアントシアニンC36％以上で規格化されたビルベリー抽出物食品（Mirtoselect）とプロシアニジンC70C±5％で規格化された松樹皮抽出物食品（Pycnogenol，HorphagResearch社，スイス）の配合食品ミルトジェノール（Indena社，イタリア）は，1日C2回（1日C2粒）摂取により眼圧下降が得られること3），1日C1回3）あるいはC1日C2回4）の摂取によりラタノプロストの眼圧下降に対し上乗せ効果があるとともに網膜中心動脈の収縮期血流を増加させること5,6）が報告されている．この配合食品の主成分である松樹皮抽出物のピクノジェノールは，網膜血流を改善させること7）や神経分化モデル細胞であるCPC12細胞での細胞死を抑制することが報告されている8）．一方，ビルベリー抽出物の含有成分は，ビルベリーの産地や収穫時期により大きく異なり，市販されているビルベリー抽出物の成分・含量が大きく異なることが知られており9），また，摂取前眼圧が日本人の平均眼圧より高いことから，海外で確認されているビルベリー/松樹皮抽出物配合食品による眼圧下降効果4,5）がそのまま日本人でも示されるかどうかは不明である．そこで，眼圧がC20CmmHg以上の高眼圧症や緑内障とは診断されていない日本人健康成人を対象に，無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験でビルベリー/松樹皮抽出物配合食品ミルトジェノールの眼圧下降を検討した．I対象および方法1.対象対象はC20歳以上C74歳以下の男女で，おもな除外基準は，緑内障性の視神経乳頭障害が認められる者，眼圧ならびに眼圧測定に影響する疾患（炎症性疾患，角膜疾患など）を有する者，眼圧に影響する薬剤（ステロイド，眼圧下降薬，ED治療薬，向精神薬）の過去C4週間以内の使用歴がある者，抗酸化を標榜するサプリメント（松樹皮抽出物，ビルベリー，カシス，ルテイン，アスタキサンチン，ビタミンCE）の継続的な摂取習慣のある者とした．この条件を満たす志願者のなかから，試験責任医師が試験参加妥当と判断し，摂取前（Visit-2）において少なくとも片眼の眼圧値がC20CmmHg以上の者C40名を対象とした．本研究は，「ある程度の高眼圧状態を有し，眼圧下降に関して無治療の健康成人」というきわめて限定的な対象者を被験者としたため，探索的であり，被験食品とプラセボ食品の群間の有意差検出を目的とした例数設計は実施せず，根拠となる既報もないことから，実施可能性を考慮し必要例数を設定した．なお，本研究は「ヘルシンキ宣言（人間を対象とする医学研究の倫理的原則）」「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」およびその他関連規制や試験研究所を遵守し実施し，試験実施医療機関の治験審査委員会で承認された同意説明文書での説明後，文書による同意を得て行われた．C2.被験薬品被験食品はアントシアニンC36％以上で規格化されたビルベリー抽出物食品（Mirtoselect）90CmgとプロシアニジンC70C±5％で規格化された松樹皮抽出物食品（Pycnogenol）40Cmgを含む配合食品C1粒である．ビルベリー抽出物，松樹皮抽出物を含まないプラセボ食品を対照とした．C3.試験方法試験スケジュールを図1に示す．本研究は，無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験で，被験者はビルベリー/松樹皮抽出物配合食品（被験食品群）あるいはプラセボ食品（プラセボ群）のC12週摂取に無作為に割付られた．なお，被験食品は，1粒をC1日量として設定した．割付は，割付責任者が行い，識別不能性を確認したのち，試験食品対応表ならびにエマージェンシーキーを作製し，厳封のまま開鍵まで割付責任者が保管した．被験者は事前検査（Visit-1），摂取前（Visit-2），摂取4，8，12週後（それぞれCVisit-3，Visit-4，Visit-5）に来院し，眼圧検査は全来院時に，血圧，脈拍，血液検査，尿検査はCVisit-1およびCVisit-5に，被験者背景，眼科検査（細隙灯顕微鏡検査，眼底検査）はCVitit-1に施行した．眼圧は，非接触型眼圧計を用いて，各来院時のC9時.11時の間に測定した．なお，眼圧の評価眼は，摂取前検査時（Visit-2）で眼圧の高いほうの眼とし，両眼の眼圧が同じVisit-1事前検査Visit-3Visit-4Visit-5Visit-2摂取前（Visit-2）への登録割付→摂取前摂取4週後摂取8週後摂取12週後本試験への選抜被験者の割付/試験食品の配布場合は右眼を評価眼とした．被験食品の摂取状況および有害事象調査には被験者日誌を用いた．C4.評価方法・統計解析統計解析は，SASCsoftwareCVer9.4（SASCinstituteCInc.,USA）またはCSPSSCStatisticsCVerC19Cforwindows（日本IBM）を用いた．有効性の主要評価項目は，12週時点における摂取前眼圧からの変化値および変化率とした．副次的評価項目は，4週，8週時点における摂取前眼圧からの変化値および変化率，12週までの「眼圧変化値・時間曲線下面積」，12週時点の眼圧が「2CmmHg以上」「3CmmHg以上」「10％以上」「15％以上」低下した人数とした．摂取前からの変化値および変化率については，群間比較および摂取前後の比較を行った．「眼圧変化値C.時間曲線下面積（CΔCAUC0-12w）」は，台形法を用いて，摂取前からの眼圧変化値の時間曲線下面積を算出し，群間比較を行った．なお，作用機序の考察や副次効果の説明の観点から，相関関係の解析や層別解析などさまざま統計解析を行えるものとした．眼圧値および摂取前からの眼圧変化値の経時比較には対応のあるCt検定を，群間比較には対応のないCt検定を，前値で補正した眼圧変化値の群間比較には共分散分析を使用し，有意水準は5％とした．安全性の主要評価項目は，副作用の集計（発現件数，発現率（副作用発現例数/解析対象例数））とし，副次的評価項目は，有害事象の発現件数，発現率（有害事象発現例数/解析対象例数），生理学検査ならびに生化学検査の異常変動の有無とした．安全性項目の経時比較に対応のあるCt検定，群間比較に対応のないCt検定を使用し，有意水準はC5％とした．有害事象は，責任医師が被験食品との因果関係を「なし」「多分なし」「多分あり」「あり」のC4段階に判定し，「多分あり」「あり」と判定された有害事象を副作用とした10）．判定基準の詳細は以下のとおりである．「なし」：時間的に明白な関係がほとんどないと考えられる場合，他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の可能性が明確に考えられる場合．「多分関連なし」：否定しきれないが，時間的な関係が明確でないか，他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の可能性が大きいと考えられる場合．「多分関連あり」：時間的に明白な関係があり，そのうえ他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の関与がほぼ除外される場合．「関連あり」：時間的に明白な関係があり，そのうえ他の要因（合併症，併用薬，併用食品など）の関与が明確に除外される場合．なお，所定の試験スケジュールや内容をすべて終了した被験者のうち，試験食品の摂取率がC80％以下の場合や，検査結果やデータの信頼性に大きな問題が生じた場合は該当被験者を解析対象から除外することとした．CII結果1.被験者背景試験期間はC2017年C1.6月で，被験食品群C23例（男性C13例，女性C10例，平均年齢C53.6C±11.4歳），プラセボ群C24例（男性C10例，女性C14例，平均年齢C49.0C±10.2歳）が試験に組み入れられ，全例が試験を完了した．被験者背景（年齢，性別）は，群間に差がなかった．被験者日誌で確認された試験期間中の摂取状況は，1回摂取忘れがC2例，2回摂取忘れがC1例であり，摂取率は全例でC95％以上であった．また，検査結果やデータの信頼性に大きな問題が生じた被験者はなく，有効性のCPPS解析は全例を解析対象とした．安全性解析（FAS解析）は，割付け後のデータがない者を除くとしていたため，全被験者C47例を解析対象とした．C2.眼圧摂取前眼圧には，両群に有意な差は認められなかった（p＝0.578，対応のないCt検定）．被験食品群の眼圧は，摂取前のC21.90C±0.38CmmHgから，4週後C19.96C±0.48CmmHg，8週後C20.23C±0.34CmmHg，12週後C19.83C±0.51CmmHgといずれも摂取前に比べ統計学的に有意（p＜0.001，対応あるCt検定）に低下し，プラセボ群の眼圧は，摂取前のC22.18C±0.32mmHgから，4週後C21.16C±0.38mmHg，8週後C20.74C±0.43CmmHg，12週後C20.53C±0.44CmmHgといずれも投与前に比べ統計学的に有意（p＜0.001，対応あるCt検定）に低下した．摂取前からの眼圧変化値は，被験食品群およびプラセボ群ともいずれの測定点でも負の値となり，統計学的に有意（p＜0.01，対応あるCt検定）であった（図2）．被験食品群の眼圧変化幅は，いずれの測定点でもプラセボ食品群の眼圧変化幅より大きかったが，群間に統計学的に有意な差は認められなかった（t検定）．摂取前からの眼圧変化値について前値補正（共分散分析）を行ったところ，摂取C4週後では被験食品群がプラセボ群に比して統計学的に有意な（p＝0.0410）低値を示すことが確認された（表1）が，摂取C8週およびC12週では群間に統計学的に有意な差は認められなかった．被験食品群の眼圧変化率は，4週後C.8.8±1.8％，8週後C.7.2±1.8％，12週後でC.9.3±2.2％であったが，群間差は認められなかった（対応あるCt検定）．摂取C12週までの眼圧値・時間曲線下面積は，プラセボ群眼圧変化値（mmhg）1.00プラセボ食品（n＝24）被験食品（n＝23）0.00＊＊－1.00＊＊＃＊＊＊＊平均値±標準誤差－2.00＊＊＊＊＊＊：p＜0.001（vs摂取前，対応のあるt検定）＃：p＜0.05（vsプラセボ食品，共分散分析）－3.00摂取前4週後8週後12週後図2眼圧変化値の推移眼圧は，被験食品あるいはプラセボ食品の摂取前，摂取後C4週，8週およびC12週後に非接触型眼圧計を用いて測定した．のC253.01C±4.28mmHg・weekに対し，被験食品群ではC244.23±4.14CmmHg・weekであり，眼圧変化値・時間曲線下面積は，プラセボ群のC.18.57±3.44CmmHg・weekに対し，被験食品群では.13.13±2.76mmHg・weekであった．12週時の眼圧が「2CmmHg以上低下」「3CmmHg以上低下」「10％以上低下」「15％以上低下」した人数は，被験食品群23例中それぞれC9例，8例，9例，6例であり，プラセボ群24例中それぞれ，12例，7例，10例，3例であった．摂取前眼圧と摂取C12週後眼圧の散布図から得られた回帰直線は，評価眼ではCy＝0.5873x＋6.964（RC2＝0.1946）で，非評価眼ではCy＝0.3362x＋11.935（RC2＝0.0578）であった（図3）．C3.安全性有害事象は被験食品群のC23例中C7例（30.4％）8件（34.8％），プラセボ群のC24例中C6例（25.0％）6件（25.0％）に認められ，被験食品群の有害事象は眼障害C2件（8.7％），感染症C4件（17.4％），胃腸障害C2件（8.7％），プラセボ群の有害事象は感染症C5件（20.8％），迷路障害C1件（4.2％）であった．摂取食品との因果関係が「あり」「たぶんあり」とされた副作用は認められず，重篤な有害事象も認められなかった．摂取食品との因果関係が完全には否定できない有害事象（「たぶんなし」）としては下痢がC1件発生した．下痢の程度は軽度，症状はC2日間継続したが，被験食品摂取を継続し無処置で回復した．被験食品群では摂取前に比べ，拡張期血圧，体重，平均赤血球容積（MCV），平均赤血球血色素量（MCH），平均赤血球血色素濃度（MCHC），g-グルタミルトランスペプチダーゼが有意に減少し，グルコヘモグロビン（HbA1c）が有意に増加した（表2）．プラセボ群では摂取前に比べ，血圧（拡張期，収縮期），脈拍，MCV，MCH，MCHC，総コレステロール，低比重リポプロテイン（LDL）コレステロールが有意に減少し，HbA1cが有意に増加した（表2）．CIII考按本研究では，眼圧C20CmmHg以上の日本人健康成人において，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品摂取により，摂取前表1眼圧変化値の推移被験食品群（n＝23）p値1）プラセボ群（n＝24）p値1）p値2）摂取C4週後C.1.94±0.38C0.0000C.1.02±0.26C0.0007C0.0410摂取C8週後C.1.67±0.41C0.0006C.1.44±0.35C0.0004C0.4659摂取C12週後C.2.07±0.48C0.0003C.1.65±0.36C0.0002C0.3833（平均値±標準誤差）1）Vs摂取前，対応のあるCt検定．2）ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析．眼圧は，被験食品あるいはプラセボ食品の摂取前，摂取後C4週，8週およびC12週後に非接触型眼圧計を用いて測定した．表2変動が認められた臨床検査値一覧被験食品群プラセボ群摂取前摂取後C12週摂取前摂取後C12週収縮期血圧（mmHg）C124.2±3.5C120.7±3.41）C124.2±3.5C120.7±3.41）拡張期血圧（mmHg）C81.3±3.0C79.9±2.8C76.3±2.7C74.0±2.71）脈拍（回/分）C68.0±2.5C67.1±2.4C71.8±2.2C68.8±2.31）体重（kg）C3.12±1.99C62.93±2.00C55.42±2.122）C55.23±2.112）平均赤血球容積（fL）C91.30±1.01C91.73±1.021）C91.05±0.82C91.55±0.781）平均赤血球血色素量（pg）C30.50±0.42C30.15±0.411）C30.38±0.29C30.10±0.271）平均赤血球血色素濃度（％）C33.40±0.19C32.84±0.161）C33.38±0.14C32.90±0.131）Cg-グルタミルトランスペプチダーゼ（U/L）C43.8±7.9C37.9±7.61）C28.0±5.8C26.1±5.2グルコヘモグロビン（％）C5.59±0.11C5.75±0.111）C5.48±0.11C5.64±0.121）総コレステロール（mg/dL）C223.5±7.1C217.5±6.9C213.5±6.3C204.3±6.21）低比重リポプロテインC132.0±5.1C131.3±5.1C118.0±6.4C113.8±6.32）（平均値±標準誤差）1）Vs摂取前，対応のあるCt検定．2）Vs被験食品群摂取C12週後，t検定．と比較して眼圧を低下させることが明らかとなった．眼圧下降幅はC4週後のみ両群間に統計学的な有意差がみられ，被験食品群で大きかった．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降に関する海外の報告は，緑内障あるいは高眼圧症の患者を対象としたものであり，健康成人での眼圧下降の報告はない．本報告は，健康成人におけるビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降の初めての報告となる．本研究はエビデンスレベルの高い無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験であり，本研究にて健康食品による眼圧下降が健康成人で示せたことは意義があると考える．本研究では，プラセボ群の眼圧が摂取前に比べ有意に下降していた．プラセボによる変動は一般にプラセボ効果と知られており，今回のプラセボ群での変動（1.6CmmHg）はプラセボ効果の範囲内と考えられる．今回は，対象が眼圧測定経験の少ない健常人であること，健常人としては眼圧が高めであったことが，プラセボ効果が大きくなった可能性があると考える．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の摂取により，いずれの測定点でも摂取前に比べ有意に眼圧が下降し，その下降は10％未満であった．また，プラセボ群との比較ではC1測定点でのみ有意差が認められ，その眼圧下降幅はいずれの測定点でもプラセボ食品群より大きく，すべてC1CmmHg以上であった．これらのことから，眼圧下降作用のプラセボに対する優越性や実薬対照との非劣性で承認される眼圧下降薬と比べると，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降は，継続しているものの弱いことが推定される．したがって，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は，眼圧は下降させるものの緑内障の治療には不十分であり，あくまで眼圧が高めの人の眼圧を下げることにより眼の健康維持に役立つサプリメントとして認知されるものと考える．一方，点眼以外で眼圧が下降する食品であるため，点眼を忘れがちな患者や点眼操作がうまくできていない可能性がある患者など，点眼治療のみではコンプライアンス不良が疑われる患者などで，点眼薬の眼圧下降を補助するような使い方もあるかもしれない．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の成分であるピクノジェノールまたはその代謝物が一酸化窒素（NO）産生を促進すること11,12），一酸化窒素が主経路からの房水流出を促進すること3）が報告されている．したがって，一酸化窒素が主経路による房水流出を促進させることにより，眼圧が下降する可能性が示唆されているが，詳細は不明である．本研究では，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の眼圧下降作用が摂取前眼圧に依存するかを検討するため作成した摂取前眼圧と摂取後眼圧から得られた回帰直線から，評価眼，非評価はともに摂取前眼圧値が高いほど被験物質の摂取後の眼圧下降効果が強いことが示され，摂取前眼圧がC18CmmHg以下など比較的眼圧が低い場合は眼圧下降が得られにくい可能性が示唆されている（図3）．このため，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は，眼圧が高めの健康成人が眼の健康維持のためセルフケアとして摂取すると眼圧下降効果が得られる可能性が考えられる．一方，緑内障患者では全身の抗酸化能が低下しているとの報告もあり13），ビルベリーや松樹皮エキスの抗酸化作用により全身の抗酸化能を改善させ，緑内障の病態の改善を期待できるかもしれない．また，海外では，眼圧下降薬のラタノプロストやドルゾラミドを使用している高眼圧症患者の摂取において，眼圧下降が報告されている5,14）．よって，緑内障の治療を受けている患者で，薬剤による眼圧摂取後眼圧（mmHg）摂取後眼圧（mmHg）2826242220181616182022242628摂取前眼圧（mmHg）2826242220181616182022242628b：非評価眼y＝0.3362x＋11.935r2＝0.0578摂取前眼圧（mmHg）図3摂取前眼圧および摂取後眼圧の分布評価眼（Ca），非評価眼（Cb）（それぞれC23眼）の摂取前と摂取C12週後の眼圧実測値から作成．下降をサポートするための摂取も一つのオプションとなるかもしれない．今後の研究により，ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品を摂取すべき対象や摂取が望ましい疾患などが明らかになっていくことを期待する．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品のC12週の摂取では，副作用は認められなかった．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品は購入者が自分の意思で摂取するものであるが，軽微な副作用が起こりうることを購入者には知らせておく必要があると思われる．本研究には，被験食品の眼圧下降作用を検出するための例数設計がされておらず，被験食品の摂取時間および摂取後の眼圧測定までの時間を規定していないという制限がある．眼圧下降作用の詳細については，さらなる研究が必要と考える．ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品の日本人における眼圧の下降が確認されたものの，その下降幅は緑内障治療薬に比べ弱いため，緑内障治療薬の代替えとしてではなく，眼圧上昇を防ぐ可能性のある眼の健康維持を目的とする健康補助食品として使用されることが推奨されると考えられる．CIV結論ビルベリー/松樹皮抽出物配合食品のC12週摂取により，日本人健康成人において摂取前に比べ有意に眼圧が下降した．ビルベリー抽出物/松樹皮抽出物配合食品は，忍容性もよく，眼圧を下降させることで眼の健康維持に貢献する可能性が示唆された．利益相反本臨床試験は，参天製薬株式会社の資金提供により実施された．筆者の髙木泰孝，島田久生，沖上裕美は参天製薬株式会社の社員である．筆者の庄司信行は，参天製薬のアドバイザーである．謝辞：本稿の作成にあたり，試験実施を担当いただいた医療法人社団信濃会信濃坂クリニック院長（試験担当医師）武士仁彦先生，スタッフの皆様，一連のモニタリング業務を担当していただいた株式会社CTESホールディングス臨床研究事業本部臨床試験管理部管理室の早川優子氏，統計解析計画を監修いただいた関西福祉科学大学健康福祉学部福祉栄養学科講師の竹田竜嗣博士に深く感謝いたします．本試験に関与した参天製薬の社員に感謝いたします．文献1）厚生労働省：平成C30年簡易生命表の概況（政府の統計令和元年C7月C30日）．https://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/Chw/life/life18/dl/life18-15.pdf2）厚生労働省：健康寿命のあり方に関する有識者研究会，「健康寿命のあり方に関する有識者研究会報告書」（2019年C3月）．Chttps://www.mhlw.go.jp/content/10904750/000495323.Cpdf3）SteigerwaltCJrCRD,CBelcaroCG,CMorazzoniCPCetal：E.ectsCofMirtogenolonocularblood.owandintraocularhyper-tensionCinCasymptomaticCsubjects.CMolCVisC14：1288-1292,C20084）SteigerwaltCJrCRD,CBelcaroCG,CMorazzoniCPCetal：Mirto-genolpotentiateslatanoprostinloweringintraocularpres-sureCandCimprovesCocularCbloodC.owCinCasymptomaticCsubjects.ClinOphthalmol,C2010：471-476,C20105）SteigerwaltR,BelcaroG,CesaroneMRetal：OcularandretrobulbarCbloodC.owCinCocularChypertensivesCtreatedCwithCtopicalCtimolol,CbetaxololCandCcarteolol.CJCOculCPhar-macolTherC25：537-540,C20096）GaoCB,CChangCC,CZhouCJCetal：PycnogenolCprotectsCagainstCrotenone-inducedCneurotoxicityCinCPC12CcellsCthroughregulatingNF-kB-iNOSsignalingpathway.DNACellBiolC34：643-649,C20157）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：ComparisonCofCglaucomatousCprogressionCbetweenCuntreatedCpatientsCwithCnormal-tensionCglaucomaCandCpatientsCwithCtherapeuticallyCreducedCintraocularCpres-sures.AmJOphthalmolC126：498-505,C19988）KayserCOCandCWarzechaH：PharmaceuticalCbiotechnolo-gy：DrugCdiscoveryCandCclinicalCapplications.CJohnCWileyC&Sons,Inc.,NJ,USA,20129）関澤春仁，野上紀恵，河野圭助：ベリー類のアントシアニン含量の比較．東北農業研究60：225-226,C200710）吉富克則，古川裕之，宮本謙一：臨床試験において収集される有害事象情報の実態調査．臨床薬理39：99-104,C200811）NishiokaCK,CHidakaCT,CNakamuraCSCetal：Pycnogenol,CFrenchCmaritimeCpineCbarkCextract,CaugmentsCendotheli-um-dependentCvasodilationCinChumans.CHypertensionCResC30：775-780,C200712）UhlenhutCK,CHoggerP：FacilitatedCcellularCuptakeCandCsuppressionofinduciblenitricoxidesynthasebyametab-oliteCofCmaritimeCpineCbarkextract（Pycnogenol）C.CFreeCRadicBiolMedC53：305-313,C201213）TanitoCM,CKaidzuCS,CTakaiCYCetal：StatusCofCsystemicCoxidativeCstressesCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaandpseudoexfoliationsyndrome.PLoSOneC7：Ce49680,C201214）GizziC,Torno-RodriguezP,BelcaroGetal：MirtogenolRCsupplementationCinCassociationCwithCdorzolamide-timololCorClatanoprostCimprovesCtheCretinalCmicrocirculationCinCasymptomaticCpatientsCwithCincreasedCocularCpressure.CEurRevMedPharmacolSciC21：4720-4725,C2017＊＊＊

《原著》あたらしい眼科37（3）：363?369，2020?調節安静位における調節微動の変化を指標としたVDT作業による眼の疲労度の評価梶田雅義＊1末信敏秀＊2高橋仁也＊3新屋敷文子＊4山崎奈緒子＊4稲垣恵子＊5戸田麻衣子＊6＊1梶田眼科＊2千寿製薬株式会社＊3株式会社Inary＊4大阪府済生会中津病院＊5大阪医科大学＊6所属なしEvaluationofEyeFatiguewithVDTWorkUsingtheChangeofCiliaryAccommodativeMicro?uctuationinRestingStateofAccommodationMasayoshiKajita1）,ToshihideSuenobu2）,YoshinariTakahashi3）,FumikoShinyashiki4）,NaokoYamasaki4）,KeikoInagaki5）andMaikoToda6）1）KajitaEyeClinic,2）SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd,3）InaryCo.,Ltd,4）OsakaSaiseikaiNakatsuHospital,5）OsakaMedicalCollegeHospital,6）Noa?liationはじめに眼疲労は，休息によって回復し，翌日まで残存しない生理的な疲労であるが，眼精疲労は，休息によって回復しない病的な疲労である1）．近年の情報技術の発展に伴う近業の繰り返しは，眼の調節機能への負荷（毛様体筋への負荷）となり，生理的な疲労の蓄積を病的な疲労へと推移させていると推察される．また，眼精疲労にはドライアイ2）や眼位3）に起因するものがあることや，眼精疲労による屈折変化には近視化するだけでなく遠視化する症例があることが報告されるなど4?7），病因や病態は多様である．〔別刷請求先〕梶田雅義：〒108-0023東京都港区芝浦3-6-3梶田眼科Reprintrequests：MasayoshiKajita,M.D.,Ph.D.,KajitaEyeClinic,3-6-3Shibaura,Minato-ku,Tokyo108-0023,JAPAN図1検査スケジュール眼の疲労度については，調節安静位における評価が多数報告されている8?11）．調節安静位は概念的には遠点と近点の間にあり8），調節刺激の低下した状態における屈折度であることから12），調節安静位における評価は被験者の調節努力の介入が少ないため，再現性が期待でき，わずかな調節機能変化を他覚的に定量評価できる可能性がある，と推察されている13）．しかしながら，これまでの研究の多くは，調節安静位を明所下（empty?eld）や暗視野下（darkfocus）における調節無刺激状態の屈折度として評価しており，臨床に汎用するためには検査室の照明の問題や，固視目標が存在しないために目標捜査運動が生じるといった問題があり，安定した計測ができないという弱点があった14）．眼の疲労度に対する他覚的検査については，Campbellら15）が赤外線オプトメータを用いて毛様体の調節振動における約2Hzの周波数成分の存在を明らかにして以来，その解析方法に関する研究16,17）がなされてきた．近年においては，オートレフケラトメータを用いて毛様体の揺らぎ（調節微動）を測定し，その高周波成分の出現頻度（highfrequencycomponent：HFC）の解析を可能とするソフトウエアが登場したことで，測定環境に配慮を要することなく，客観的に眼の疲労度を評価できる可能性が示唆されている14,18）．HFC値は，オートレフケラトメータで得られた屈折度を基準に，視標位置＋0.5??3.0Dを0.5D間隔で8段階にステップ状に切り換えて，各ステップを注視した際に生じる調節応答波形を計測したものである18）．通常，HFC値は最遠点からの視標の近方移動によりいったん上昇し，極大値を示した後にわずかに減少し，調節安静位付近で極小値を示す14）．この極小値がもたらす屈折度と雲霧状態における屈折度の平均が近似した値を呈することから，極小HFC値は調節安静位におけるHFC値であることが示唆されている13）．そこで，今回筆者らは健康成人の1日のvisualdisplayterminal（VDT）作業により生じる自覚症状および調節安静位におけるHFC値の推移について検討したので報告する．図2Fk?mapI対象および方法本研究は，2017年7月?2017年9月末に，文書により研究への参加に同意し，①屈折度?6Dを超えない，②遠視でない，③老視対策（老眼鏡または遠近両用メガネの使用，VDT作業時に常にメガネをはずすなど）をしていない，④LASIKの既往がない，⑤強度の乱視の自覚がない，⑥多焦点眼内レンズを挿入していない者を対象に実施した．研究方法は，図1に示すとおり，検査実施前に背景因子調査①（年齢，性別，VDT作業年数，眼合併症）を行い，検査当日の朝（9時?10時）に自覚症状および他覚所見検査，夕方（17時?18時）に背景因子調査②〔当日のVDT作業時間，コンタクトレンズ装用の有無，使用コンタクトレンズの種類，点眼剤の使用有無（使用薬剤名，点眼回数）〕について調査したのち，再度，自覚症状および他覚所見検査を行った．なお，他覚所見検査は優位眼にて実施し，コンタクトレンズ装用者は検査時のみコンタクトレンズをはずして検査を実施した．他覚所見検査は，オートレフケラトメータARK560Aおよび調節微動解析ソフトAA2（ニデック）にて等価球面値（屈折度），乱視度数，調節応答量および調節微動（HFC値）を測定した．なお，調節微動測定にて視標位置2m?50cm間における最小HFC値を極小値とし，本研究における調節安静位のHFC値とした．HFC値は，調節微動解析ソフトAA2によりオートレフケラトメータで測定された調節応答波形をFourier変換し，周波数スペクトルを対数に変換したのち，1.0?2.3Hz帯で積分して算出され19），図2のとおりFk-map上に表示される．Fk-mapのX軸は視標位置，Y軸は調節反応量を示し，一つの視標位置に対して11本のバー（11回の測定結果）がある．各バーの印字色がHFC値を示し，極度に高い値70を赤色，低い値50を緑色とし，これらを最大，最小値としてその間を直線的にグラデーション色にして示している18）．なお，Fk-mapのX軸上に表示された数値は，それぞれの視標位置におけるHFC値の平均値である．本研究では，IT眼症の指標とされているHFC67cm値，HFC1値（0??0.75Dの調節状態におけるHFC値の平均），HFC値の総平均値（HFCA値），および朝の測定時における調節安静位の視標位置でのHFC値〔HFCmin値：たとえば，朝の測定時に視標位置1m（2m?50cmの間）で最小HFC値を示した場合，視標位置1mにおける朝と夕方のHFC値をそれぞれのHFCmin値とする．したがって，HFCmin値の視標位置は被験者ごとに異なる〕の朝夕の測定値を比較した．また，屈折度と調節応答量についても朝夕の測定値を比較した．眼疲労の自覚症状は，症状がない状態を0（左端），症状が一番強い状態を10（右端）と規定した100mmの長さの線分上に被験者自身が縦線をマークするvisualanaloguescale（VAS）を用いた．夕方の検査時には朝に記載したマークを被験者自身が確認したうえでマークすることとし，左端からマークまでの長さを自覚症状のスコア値とした．また，他覚所見（屈折度，調節応答量および各HFC値）と自覚症状（VAS）の朝夕の変化値の相関を検討した．さらに，夕方の調節安静位が近方あるいは遠方に移動した症例を，それぞれ，近視化あるいは遠視化症例，また移動の認められなかった症例を変化なし症例とし，症例群別に他覚所見と自覚症状の朝夕の変化値の相関について検討した．本研究は，成守会クリニック治験審査委員会の承認後，UniversityhospitalMedicalInformationNetwork（https：//center.umin.ac.jp）に登録（UMIN000028164）のうえ，実施した．II統計解析屈折度，調節応答量，HFC値（HFC67cm値，HFC1値，HFCA値，HFCmin値）およびVASの朝夕の変化についてはpairedt-test，HFC値と当日のVDT作業時間，屈折度，調節応答量およびVASの朝夕の変化量の相関はPeasonの相関にて評価した．なお，有意水準は両側0.05とし，統計解析にはSASstatisticalsoftware（version9.4forWin-dows,SASInstituteInc.,Cary,NC）を使用した．III結果1.背景本研究における対象者67例の背景は，表1に示したとおり，男性43例，女性24例，平均年齢36.6±7.5歳，VDT表1対象者の背景対象症例数男性女性43人24人合計67人平均年齢36.6±7.5歳VDT作業年数11.8±6.8年当日のVDT作業時間5.1±1.8時間眼合併症1例コンタクトレンズ装着ハードソフト5例13例合計18例点眼剤使用午前・午後午前のみ午後のみ3例2例5例合計10例朝夕の平均測定間隔7時間58分±5分作業年数11.8±6.8年，当日のVDT作業時間5.1±1.8時間であった．また，1例が麦粒腫を合併していた．コンタクトレンズ使用者は18例（ハードコンタクトレンズ：5例，ソフトコンタクトレンズ：13例），点眼剤の使用は10例（午前，午後とも使用3例，午前のみ使用2例，午後のみ使用5例）であり，朝と夕の検査間隔は平均7時間58分±5分であった．2.屈折度，乱視度数および調節応答量の推移朝および夕方の屈折度は，それぞれ?3.47±2.49Dおよび?3.51±2.50Dであり，朝夕に有意な変化はなかった（p＝0.287）（図3）．乱視度数は，それぞれ?0.66±0.48および?0.64±0.48であり明視域に影響を与えるほどの乱視はなく，朝夕に有意な差はなかった（p＝0.336）（図4）．また，調節応答量においても，1.65±0.49Dおよび1.60±0.58Dであり，朝夕に有意な変化はなかった（p＝0.195）（図5）．3.HFC値とVAS値の推移朝夕の各HFC値は，それぞれ，HFC67cm値では53.43±6.41および52.23±6.95（p＝0.082），HFC1値では49.18±5.17および49.40±4.88（p＝0.626），HFCA値では，52.55±5.32および52.32±5.36（p＝0.517）であり，朝夕に有意な変化はなかった（図6）．一方，HFCmin値では45.36±6.34および48.18±6.42（p＜0.01）であり，夕方の測定時に有意に上昇した．朝夕の調節安静位の移動（HFCminを示す指標位置の移動）については，近視化症例（夕方に調節安静位が近方に移動した症例）22例，遠視化症例（夕方に調節安静位が遠方に移動した症例）16例および変化なし症例（調節安静位が移動しなかった症例）29例であった．このうち，近視化および朝夕0.00－1.00－2.00－3.00－4.00－5.00－6.00－7.00図3屈折度の推移朝夕0.00－0.20－0.40－0.60－0.80－1.00－1.20図4乱視度数の推移屈折度：乱視矯正付きオートレフケラトメータARK560Aにて測定され，Fk-mapに表示される等価球面値．2.502.001.501.000.500.00朝夕図5調節応答量の推移■朝夕706050403020100HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値＊＊：p＜0.01調節応答量：乱視矯正付きオートレフケラトメータARK560Aにて測定され，Fk-mapに表示されるrangeofaccom-modationの数値．図6HFC値の推移a：近視化（n＝22）ｂ：遠視化（n＝16）c：変化なし（n＝29）■朝夕■朝夕＊＊7060706050605040504040303030202020101010■朝夕0HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値0HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値図7調節安静位の変化とHFC値の推移0HFC67cm値HFC1値HFCA値HFCmin値＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01a：近視化：夕方に調節安静位が近方に移動した症例．b：遠視化；夕方に調節安静位が遠方に移動した症例．c：変化なし：調節安静位が移動しなかった症例．表2自覚症状の推移朝（mm）夕（mm）pvalue全症例18.5±13.540.6±16.8＜0.01＊＊近視化19.0±12.340.1±15.4＜0.01＊＊調節安静位の移動遠視化17.2±13.240.9±21.6＜0.01＊＊変化なし18.7±14.840.8±15.4＜0.01＊＊＊＊：p＜0.01当日のVDTΔ屈折度Δ調節ΔVAS当日のVDTΔ屈折度Δ調節ΔVAS当日のVDTΔ屈折度なしΔ調節ΔVASr＝相関係数＊：p＜0.05＊＊：p＜0.01遠視化症例における朝夕のHFCmin値は，それぞれ，近視化症例で44.68±6.51および49.96±5.71（p＜0.01），遠視化症例で45.65±7.28および50.06±6.72（p＜0.01）であり，夕方に有意な上昇を認めた（図7a,b）．一方，変化なし症例では，いずれのHFC値も朝夕の数値に有意な変化を認めなかった（図7c）．表2に示したとおり，調節安静位の移動にかかわらず，夕方のVAS値は有意に上昇した（p＜0.01）．4.各ΔHFC値と当日のVDT作業時間，Δ屈折度，Δ調節応答量およびΔVASとの相関各HFC値と当日のVDT作業時間および，屈折度，調節応答量，VASの朝夕の変化量（Δ値）との相関は表3に示したとおり，Δ屈折度とΔHFC67cm，ΔHFC1，ΔHFCAおよびΔHFCmin値との間で弱い負の相関が認められ，夕方にHFC値が減少すれば屈折度が遠視化し，増加すれば近視化する結果となった．また，Δ調節応答量とΔHFC67cmとの間にも弱い正の相関が認められた．調節安静位の移動（近視化，遠視化，変化なし）別でのΔHFC値と当日のVDT作業時間，Δ屈折度，Δ調節応答量およびΔVASとの相関は，表4に示したとおり，変化なし症例において，Δ屈折度とΔHFC67cm，ΔHFC1，ΔHFCAおよびΔHFCmin値との間に負の相関があり，Δ調節応答量とΔHFC67cmおよびΔHFCmin値との間に正の相関が認められた．また，近視化した症例においてΔHFCA値とΔVASとの間に正の相関が認められた．なお，ΔHFC値とVDT作業時間との間は，調節安静位の移動にかかわらず，相関関係が認められなかった．IV考察本研究において，HFCmin値は朝夕の変化が有意であったが，HFC67cm，HFC1およびHFCA値の朝夕の変化に有意差はなかった．これは，調節安静位の移動（近視化および遠視化）で層別した場合においても同様であった．一方，自覚症状のスコア値は調節安静位の移動に関係なく夕方の測定時に有意に上昇した．正常眼におけるHFC値は，雲霧状態から?3Dの視標距離の間でおおむね45?60で推移し，調節応答量の変化が少なく18），遠方調節と近方調節のバランスが調節安静位でうまく釣り合っているとされている12,20）．本研究におけるHFC値についても，同等の範囲にあり，朝夕に有意な変化は認められなかった．また，屈折度および調節応答量においても有意な変化は認められず，各HFC値と屈折度の変化値に弱いながら相関を認めたことから，遠方調節と近方調節のバランスが調節安静位で釣り合っており，1日を通してVDT作業を行っても正常の調節作用が維持できていると考えられた．以上のことから，本研究の対象者は，少なくとも病的な調節性眼精疲労には罹患していない集団であったと考えられた．ただし，このような集団においても，日常業務による眼調節への負荷が生じているものと推察され，調節安静位の移動に基づく近視化あるいは遠視化症例では，夕方のHFCmin値が有意に上昇していた．すなわち，HFCmin値の変化は，生理的な眼疲労の程度を反映していることが示唆された．正常な眼調節における遠方視においては，毛様体筋が弛緩するため，HFC値は減少するものと考えられる．しかしながら本研究においては，調節安静位が遠視化した症例においてもHFCmin値の有意な上昇が認められた．眼疲労により遠視化する背景因子としては，短時間の3D映像視聴による調節と輻湊の不一致により調節近点が延長するという報告5,7）や，間欠性外斜位患者では輻湊や調節により多くの負荷が生じるとする報告6）がある．本研究においては眼位検査や輻湊検査を実施していないため，これらの背景因子を有する対象者の存在については明らかではないが，このような要因による調節努力が働いた結果，HFCminが有意に上昇した可能性が示唆された．なお，高度の遠視では，調節を働かせても常に明視することができず，調節することをあきらめてしまう症例が存在する21）．したがって，本研究における遠視化症例の遠視化の程度は軽微なものであったと考えられる．以上のように，本研究の結果から，各HFCパラメータのうちHFCmin値の変化は，軽微な初期段階の眼疲労を含め，その疲労度を鋭敏に反映している可能性が示唆され，生理的な疲労である眼疲労の程度を評価できるパラメータ候補であると考えられた．したがって，眼精疲労に至るまでの早期診断や治療にも有用であると推察された．さらに，HFCmin値は病的な眼精疲労患者においても有用なパラメータ候補であると考えられるが，さらなる検討が必要である．なお，本研究の限界として，眼位や輻湊検査を実施していなかったため，眼の疲労による調節安静位の移動が起こる明確な原因の判明には至らなかったこと，HFC値とVAS値の間には一部では相関が認められたものの，VASのばらつきが大きく，調査方法を含めたさらなる検討が必要であること，HFC値と当日のVDT作業時間との間に相関が認められなかったことから，眼疲労を起こす要因には，1日のVDT作業の累積時間の長短のみならず，連続性（休憩の有無）や作業内容などの影響も考慮する必要が示唆されたが，その要因について究明することができなかったこと，があげられる．また，本研究は眼精疲労を自覚していない者を対象にしているため，眼精疲労患者におけるHFCmin値がどのように推移するのか，屈折度や調節応答量がどう関係するのかは不明なため，引き続き検討したい．文献1）不二門尚：眼精疲労に対する新しい対処法．あたらしい眼科27：763-769,20102）五十嵐勉，大塚千明，矢口智恵美ほか：シアノコバラミンの処方例におけるドライアイ頻度．眼紀50：601-603,19993）藤井千晶，岸本典子，大月洋：間欠性外斜視におけるプリズムアダプテーション前後の調節微動高周波成分出現頻度．日本視能訓練士協会誌41：77-82,20124）西信元嗣：屈折・調節の基礎と臨床．日眼会誌98：1201-1212,19945）難波哲子，小林泰子，田淵昭雄ほか：3D映像視聴による視機能と眼精疲労の検討．眼臨紀6：10-16,20136）川守田拓志，魚里博，中山奈々美ほか：正常眼における調節微動高周波成分と屈折異常，眼優位性の関係．臨眼60：497-500,20067）伊比健児：テクノストレス眼症と眼調節．日職災医誌50：121-125,20038）三輪隆：調節安静位は眼の安静位か．視覚の科学16：114-119,19959）三輪隆，所敬：調節安静位と屈折度の関係．日眼会誌93：727-732,198910）MiwaT,TokoroT：Asthenopiaandthedarkfocusofaccommodation.OptomVisSci,71：377-380,199411）中村葉，中島伸子，小室青ほか：調節安静位の調節変動量測定における負荷調節レフARK-1sの有用性について．視覚の科学37：93-97,201612）梶田雅義：身体と眼の疲れ．あたらしい眼科27：303-308,201013）梶田雅義：調節応答と微動．眼科40：169-177,199814）梶田雅義，伊藤由美子，佐藤浩之ほか：調節微動による調節安静位の検出．日眼会誌101：413-416,199715）CampbellFW,RobsonJG,WestheimerG：Fluctuationsofaccommodationundersteadyviewingconditions.JPhysiol145：579-594,195916）WinnB,PughJR,GilmartinBetal：Thefrequencychar-acteristicsofaccommodativemicro?uctuationsforcentralandperipheralzonesofthehumancrystallinelens.VisionRes30：1093-1099,199017）CharmanWN,HeronG：Fluctuationsinaccommodation：areview.OphthalPhysiolOpt8：153-164,198818）梶田雅義：調節機能測定ソフトウェアAA-2の臨床応用．あたらしい眼科33：467-476,201619）鈴木説子，梶田雅義，加藤桂一郎：調節微動の高周波成分による調節機能の評価．視覚の科学22：93-97,200120）木下茂：屈折・調節の基礎と臨床．日眼会誌98：1256-1268,199421）佐々本研二：調節力の変化．あたらしい眼科18：1239-1243,2001◆＊＊