430（12あ2）たらしい眼科Vol.28，No.3，20110910-1810/11/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科28（3）：430.434，2011cはじめに落屑症候群は虹彩瞳孔縁や水晶体前面にふけ様の偽落屑物質（PEX）が沈着する結合組織疾患である．このPEXはさまざまな眼組織だけでなく全身で検出されることから，現在では落屑症候群は全身性疾患と考えられている．一般に落屑症候群に高眼圧開放隅角緑内障を合併した場合，落屑緑内障とよばれる．落屑症候群は角膜内皮細胞障害の原因の一つと考えられており，落屑角膜症（pseudoexfoliationkeratopathy）ともよばれている．病理学的には角膜内皮細胞にPEXの産生所見や変性脱落所見が報告されている1,2）．角膜内皮細胞数の減少だけでなく，形態異常や細胞接着障害の報告もみられ〔別刷請求先〕坂上悠太：〒951-8510新潟市中央区旭町通一番町757番地新潟大学大学院医歯学総合研究科感覚統合医学講座視覚病態学分野Reprintrequests：YutaSakaue,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences,757Asahichodoori-ichiban-cho,Chuo-ku,Niigata-shi951-8510,JAPAN落屑緑内障眼の角膜内皮細胞所見の検討坂上悠太福地健郎関正明田中隆之栂野哲哉芳野高子上田潤原浩昭白柏基宏阿部春樹新潟大学大学院医歯学総合研究科感覚統合医学講座視覚病態学分野CornealEndothelialExaminationofExfoliationGlaucomaYutaSakaue,TakeoFukuchi,MasaakiSeki,TakayukiTanaka,TetsuyaTogano,TakaikoYoshino,JunUeda,HiroakiHara,MotohiroShirakashiandHarukiAbeDivisionofOphthalmologyandVisualScience,NiigataUniversityGraduateSchoolofMedicalandDentalSciences目的：落屑緑内障眼の角膜内皮細胞所見について検討した．対象および方法：対象は緑内障手術の適応となった落屑緑内障患者47例で，手術眼を落屑緑内障手術群（XFG手術群）とし，その僚眼を落屑緑内障非手術群（XFG非手術群）とした．原発開放隅角緑内障患者63例63眼（OAG群），加齢白内障患者47例47眼（CAT群）と比較した．スペキュラーマイクロスコープにより細胞密度（CD），平均細胞面積，六角形細胞出現率，変動係数を計測し比較した．結果：XFG手術群，非手術群，OAG群，CAT群のCDはそれぞれ2,408±236，2,514±254，2,601±295，2,829±306（cells/mm2）で，XFG非手術群とOAG群間以外のすべての群間で有意差がみられた．XFG手術群のCDと発見時眼圧，経過観察期間との間に有意な相関がみられた．結論：落屑緑内障眼ではCDは有意に小さかった．発見時眼圧が高く経過観察期間が長いほどCDが小さい傾向がみられた．Purpose：Weexaminedcornealendothelialcellsofexfoliationglaucoma.Methods：Cornealendothelialcellswereexaminedin47eyeswithexfoliationglaucomaforwhichsurgerywasindicated（surgeryXFGgroup）,theirfelloweyes（non-surgeryXFGgroup）,63eyeswithprimaryopen-angleglaucoma（OAGgroup）and47eyeswithage-relatedcataract（CATgroup）.Specularmicroscopicobservationwasperformedandcornealendothelialcelldensity（CD）,meanarea,hexagonalityandcoefficientofvariationincellareaweredetermined.Results：CDinthesurgeryXFGgroup,non-surgeryXFGgroup,OAGgroupandCATgroupwas2,408±236,2,514±254,2,601±295and2,829±306cells/mm2,respectively；thereweresignificantdifferencesotherthanbetweenthenon-surgeryXFGgroupandtheOAGgroup.ThereweresignificantcorrelationsbetweenCDinthesurgeryXFGgroupandintraocularpressurewhendiagnosedorfollow-upduration.Conclusions：AstatisticallysignificantreductionofCDwasobservedinexfoliationglaucoma.Thehighertheintraocularpressurewhendiagnosed,orthelongerthefollow-upduration,thelowertheCD.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（3）：430.434,2011〕Keywords：落屑緑内障，角膜内皮細胞，偽落屑物質，スペキュラーマイクロスコープ．exfoliationglaucoma,cornealendothelialcell,pseudoexfoliation,specularmicroscope.（123）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011431る1～3）．落屑緑内障では眼内手術などの処置を受ける機会が多く，その予後を考慮するうえでも角膜内皮所見の観察と評価は重要と考えられる．そこで今回，筆者らは落屑緑内障患者の角膜内皮細胞所見について観察し，眼圧その他の臨床的因子との関係について検討した．I対象および方法対象は新潟大学医歯学総合病院および関連病院で何らかの緑内障手術の適応となった落屑緑内障患者47例である．平均年齢は71.5±7.7歳（平均±標準偏差，以下同様）で男性31例，女性16例である．手術眼を落屑緑内障手術群（XFG手術群）とし，その僚眼を落屑緑内障非手術群（XFG非手術群）とした．さらにXFG非手術群をPEXの有無でPEX（＋）群20例（18例が落屑緑内障，2例が落屑症候群）とPEX（.）群27例（10例が広義・原発開放隅角緑内障：OAG）とに分けた．XFG手術群の術式は線維柱帯切除術19例，白内障手術（超音波乳化吸引術＋眼内レンズ挿入術，以下同様）＋線維柱帯切除術2例，線維柱帯切開術4例，白内障手術＋線維柱帯切開術20例，白内障手術のみが2例であった．同時期に緑内障手術を行ったOAG患者63例63眼をOAG群とし，XFG手術群と年齢および性別を一致させた加齢白内障患者47例47眼をCAT群として比較した．OAG群の平均年齢は68.4±8.5歳で男性32例，女性31例で，CAT群の平均年齢は71.6±7.6歳で男性31例，女性16例であった．OAG群の術式は線維柱帯切除術45例，白内障手術＋線維柱帯切除術3例，線維柱帯切開術1例，白内障手術＋線維柱帯切開術9例，白内障手術のみが5例であった．CAT群では全例が白内障手術を行った．いずれの群においても，手術時年齢50歳以上90歳未満で，レーザー治療や内眼手術の既往がなく初回手術となり，角膜疾患やぶどう膜疾患など明らかな眼疾患の既往を認めない患者を対象とした．術前にスペキュラーマイクロスコープで計測した細胞密度（CD），平均細胞面積（AVE），六角形細胞出現率（6A），変動係数（CV）をXFG手術群と各群間で比較した．CDについてはXFG非手術群，OAG群，CAT群間でもそれぞれ比較し，XFG非手術群をPEX（＋）群とPEX（.）群とに分けた場合も比較検討した．また，XFG手術群の発見時眼圧，Humphrey静的自動視野計中心プログラム30-2の平均偏差値（MD），年齢，経過観察期間についてCDとの相関を検討した．各群の比較にはMann-WhitneyのU検定を用い，相関の検討にはSpearmanの順位相関係数の検定を用いた．有意水準p＜0.05で検定した．II結果XFG手術群，非手術群，OAG群，CAT群のCDはそれぞれ2,408±236，2,514±254，2,601±295，2,829±306（cells/mm2）で，XFG非手術群とOAG群間以外のすべての群間において有意差がみられた．CDと同様にAVEでも有意差がみられた（表1，2）．XFG非手術群においてPEX（＋）群のCDは2,428±245（cells/mm2），PEX（.）群のCDは2,574±248（cells/mm2）であり有意差がみられた．XFG手術群と非手術PEX（＋）表1各群のスペキュラーマイクロスコープ所見XFG手術群（n＝47）XFG非手術群（n＝47）p値OAG群（n＝63）p値CAT群（n＝47）p値年齢（歳）71.5±7.771.5±7.768.4±8.50.07771.6±7.60.958性別（男/女）31/1631/1632/3131/16CD（cells/mm2）2,408±2362,514±2540.027＊2,601±295＜0.01＊＊2,829±306＜0.01＊＊AVE（μm2）419±40.9402±40.80.027＊389±45.5＜0.01＊＊357±37.1＜0.01＊＊6A（％）57.1±10.356.2±10.80.47752.7±13.20.08954.0±8.10.053CV35.7±6.734.5±5.00.63336.6±5.90.50937.3±6.00.195p値：各群とXFG手術群との比較で，Mann-WhitneyのU検定による．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．表2各群間のCDの比較CDの比較XFG非手術群OAG群CAT群XFG手術群p＝0.0269＊p＝0.0005＊＊p＜0.0001＊＊XFG非手術群─p＝0.0903p＜0.0001＊＊OAG群──p＝0.0006＊＊Mann-WhitneyのU検定による．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．表3CDの比較：XFG手術群と非手術群PEX（＋）.PEX（－）手術群非手術群（n＝47）PEX（＋）群（n＝20）PEX（.）群（n＝27）性別（男/女）31/1616/415/12CD（cells/mm2）2,408±2362,428±2452,574±248p＝0.7824p＝0.0191＊CAT群との比較p＜0.0001＊＊p＜0.0001＊＊p＝0.0010＊＊Mann-WhitneyのU検定による．＊：p＜0.05，＊＊：p＜0.01．432あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（124）群間には有意差はみられなかった．PEX（.）群とCAT群の間には有意差がみられた（表3）．XFG手術群のCDと発見時眼圧，経過観察期間との間に有意な相関がみられたが，MD，年齢との間には相関はみられなかった（表4）．6A，CVについてはいずれの群間でも有意差はみられなかった．III考按落屑緑内障のわが国での頻度は40歳以上で0.25％，70歳以上では0.82～0.86％と多治見スタディで報告されている4）．落屑緑内障は続発緑内障の一型ではあるが原因治療は不可能で，治療は狭義のOAGに準ずる．しかし，落屑緑内障をOAGと比較した場合に，初診時眼圧はより高値で，視野障害も重篤なことが多い．EMGT（theEarlyManifestGlaucomaTrial）の結果ではPEXの存在は開放隅角緑内障の視野障害進行の非常に強いリスクファクターであると報告されている5,6）．したがって，薬物治療によっても高眼圧が持続する場合には積極的に手術治療を考慮する必要がある．内眼手術による合併症の点でも落屑緑内障眼では角膜内皮細胞所見に対する配慮は重要と考えられる．今回の検討でXFG手術群，OAG群，CAT群のCDを比較するといずれの群間でも有意差がみられた．XFG手術群がOAG群よりもCDが有意に小さかったことから，PEXが角膜内皮細胞減少に関係しているのではないかと考え，XFG非手術群をPEX（＋）群とPEX（.）群とに分けて比較した．XFG手術群のCDはXFG非手術群のCDより有意に小さかったが，PEX（＋）群とXFG手術群間に有意差はみられず，PEX（＋）群はPEX（.）群に比較してCDが有意に小さかった．このことから手術適応の有無は関係なく，CDはPEXの有無に依存すると考えられた．片眼性落屑緑内障とその僚眼，片眼性落屑症候群とその僚眼の比較で，いずれもPEXを有する眼のほうが有意にCDの減少を認めたという報告もあり7），やはりPEXが角膜内皮細胞減少に関係している可能性が示唆された．落屑緑内障や落屑症候群における角膜内皮細胞障害の原因は明らかではないが，房水性状の変化や血液房水柵の破綻が原因の一つではないかと考えられる．Brooksらは正常な虹彩血管循環が角膜内皮細胞の維持に関与すると報告している8）が，落屑症候群や落屑緑内障では血液房水柵が障害されるという報告があり1,9,10），血液房水柵の障害が角膜内皮細胞障害の一因となりうることが示唆される．また，Naumannらは病理学的に角膜内皮細胞によるPEXの産生，変性や脱落が認められたと報告しており，細胞密度減少や接着障害につながる可能性を指摘している．PEXが角膜実質浮腫，混濁の原因となることがあり落屑角膜症とよばれている1,2）．これまでにも落屑症候群，緑内障の角膜内皮細胞に関して検討した研究は多くみられる．既報におけるCDの検討については表5にまとめた．服部らの報告11）では，片眼性落屑症候群とその僚眼および正常眼とを比較し，患眼とその僚眼は正常眼よりCDが小さく，患眼と僚眼との間には差がなかった．落屑症候群の正常眼圧群と高眼圧群でもCDに差はなかった．CVに差は認めないが，6Aは患眼・僚眼とも正常眼より減少していた．河野らの報告12）では，落屑症候群眼と片眼性落屑症候群の僚眼とでCD，AVE，6A，CVに差はみられないが，正常眼と比較するとCD，6Aは減少し，AVEは増加していた．CVには差がみられなかった．Wangらの報告13）では，落屑症候群眼と片眼性落屑症候群の僚眼および正常眼とを比較し，前二者は正常眼よりCDが小さく，前二者の間には差がなかった．落屑症候群眼の正常眼圧群と高眼圧群でCDに差はなかった．CDと前房フレア値は逆相関を示した．Inoueらの報告14）では，落屑症候群眼は正常眼と比較してCDは小さく，中心角膜厚は薄かった．6A・CVには差がみられず，落屑症候群眼において眼圧上昇の有無で各値に差はみられなかった．粟井らの報告7）では，落屑緑内障眼はOAG眼よりCDが小さく，OAG眼と正常眼表4XFG手術群におけるCDとの相関相関係数p値発見時眼圧0.30360.0380＊MD.0.18260.2193年齢.0.01020.9456経過観察期間.0.41510.0070＊Spearmanの順位相関係数の検定による．＊：p＜0.05．表5既報におけるCDの検討服部ら11）XFS≒僚眼＜正常眼XFS正常眼圧群と高眼圧群の間に有意差なし河野ら12）XFS≒僚眼PEX（.）＜正常眼Wangら13）XFS≒僚眼＜正常眼XFS正常眼圧群と高眼圧群の間に有意差なしInoueら14）XFS＜正常眼粟井ら7）XFG≒XFS＜OAG≒正常眼片眼性XFS/XFGでは患眼で有意に小さいWailら3）XFS≒正常眼XFS：落屑症候群眼，XFG：落屑緑内障眼．A≒BはAとBのCDに有意差なし，A＜BはAのCDが有意に小さいことを表す．（125）あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011433のCDに差は認めなかった．落屑緑内障眼と眼圧上昇を伴わない落屑症候群眼のCDに差を認めず，片眼性のものでは患眼は僚眼よりCDが小さかった．Wailらの報告3）では，落屑症候群では正常眼と比較してCDに差はないが形態異常を認め，特に60歳以下の男性や落屑緑内障眼に形態異常が強い傾向があった．結果として，落屑症候群のCDは正常眼より小さく，患眼とその僚眼では有意差を認めない，眼圧上昇の有無で有意差を認めない，と結論する研究が多い11～14）．本検討ではXFG手術群と僚眼PEX（.）群との間に差を認めた点が既報とは異なっている．今回の結果では6AやCVには差がみられなかったことから，細胞形態には異常はみられなかった．さらに，角膜内皮細胞密度が「発見時眼圧」「経過観察期間」と有意な相関があった点もこれまでの研究では指摘されたことがない．これらの理由として，今回の研究の対象は「手術適応となったXFG症例，OAG症例」であり，これまでの多くの研究の対象であった落屑症候群の症例よりも，PEXの影響を受けた症例，かつより高眼圧の症例を選択している可能性がある．また，経過観察期間と負の相関がみられた点については，長期間にわたる緑内障治療の影響を受けている可能性を考える必要がある．緑内障点眼薬が角膜内皮細胞減少に関与する可能性を指摘する報告もある15,16）．今回の研究では内皮細胞密度と発見時眼圧の間に負の相関がみられた．既報では落屑症候群眼において正常眼圧群と高眼圧群で比較すると内皮細胞数に有意差は認められないという報告が多い7,11,13,14）．一般にOAGでは角膜内皮細胞に対して眼圧上昇が及ぼす影響は少ない17）と考えられている．一方，閉塞隅角緑内障発作眼やPosner-Schlossman症候群では高眼圧眼で角膜内皮細胞減少が示されている18～20）．落屑緑内障の角膜内皮細胞はOAGのそれとは異なりPEXの影響を受けている可能性がある．したがって，緑内障手術の対象となりうる高眼圧を伴う落屑緑内障という条件下では，眼圧による角膜内皮細胞への影響も考慮する必要があるのかもしれない．この点に関してはさらに高眼圧を伴わない落屑症候群の症例と比較する必要がある．今後，症例を増やして検討する予定である．一方，非手術PEX（.）群はCAT群に比較して有意にCDが小さかった．片眼性の落屑緑内障および落屑症候群の僚眼は，正常眼に比べ角膜内皮細胞が減少していると報告されており11～13），Mizunoらのcycloscopyにおける報告21）によると，片眼性落屑症候群の僚眼に77％の高頻度で毛様突起にPEXがみられたとされている．このことから細隙灯顕微鏡検査では片眼性とされる症例にも，両眼性の症例が多く含まれている可能性が考えられる．PEX（.）群27例中10例がOAGであったが，片眼性落屑緑内障眼の僚眼のうち約4割に緑内障に関連した異常（開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，高眼圧症など）を認めるという報告22）もあり，片眼性落屑緑内障眼においては僚眼も注意深く経過観察を行うべきと考えられる．今回の検討で，手術による減少でなく，偽落屑物質の有無が角膜内皮細胞減少に関係している可能性が示唆された．落屑緑内障では角膜内皮細胞減少の可能性があり，特に手術など侵襲を伴う際には注意を払う必要があると考えられた．本論文の要旨は第20回日本緑内障学会（2009年11月，沖縄県）において発表した．文献1）NaumannGOH,Schlotzer-SchrehardtU,KuchleM：Pseudoexfoliationsyndromeforthecomprehensiveophthalmologist.Intraocularandsystemicmanifestations.Ophthalmology105：951-968,19982）NaumannGOH,Schlotzer-SchrehardtU：Keratopathyinpseudoexfoliationsyndromeasacauseofcornealendothelialdecompensation.Aclinicopathologicstudy.Ophthalmology107：1111-1124,20003）WailUK,Bialasiewicz,AA,RizviSGetal：Invivomorphometryofcornealendothelialcellsinpseudoexfoliationkeratopathywithglaucomaandcataract.OphthalmicRes41：175-179,20094）YamamotoT,IwaseA,AraieMetal：TheTajimiStudyreport2；prevalenceofprimaryangleclosureandsecondaryglaucomainaJapanesepopulation.Ophthalmology112：1661-1669,20055）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment；theEarlyManifestGlaucomaTrial.ArchOphthalmol121：48-56,20036）LeskeMC,HeijlA,HymanLetal：PredictorsoflongtermprogressionintheEarlyManifestGlaucomaTrial.Ophthalmology114：1965-1972,20077）粟井奈々子，布田龍佑，宮川朋子ほか：落屑症候群における角膜内皮細胞数の変化．あたらしい眼科23：801-803,20068）BrooksAMV,GrantG,RobertsonIFetal：Progressivecornealendothelialcellchangesinanteriorsegmentdisease.AustNZJOphthalmol15：71-78,19899）萱澤文男，三宅武子，三宅謙作：眼内手術適応決定時の指標としての血液房水柵機能．眼臨81：2066-2068,198710）多田博行，高橋直人，木村保孝ほか：偽落屑症候群での血液房水柵．臨眼42：698-699,198811）服部靖：偽落屑症候群の角膜内皮細胞所見．日眼会誌94：957-963,199012）河野琢哉：落屑症候群における色素分散スコアと角膜内皮細胞障害．臨眼47：697-700,199313）WangL,YamasitaR,HommuraS：Cornealendothelialchangesandaqueousflareintensityinpseudoexfoliationsyndrome.Ophthalmologica213：387-391,199914）InoueK,OkugawaK,OshikaTetal：Morphologicalstudyofcornealendotheliumandcornealthicknessin434あたらしい眼科Vol.28，No.3，2011（126）pseudoexfoliationsyndrome.JpnJOphthalmol47：235-239,200315）星野美佐子，山田利津子，真鍋雄一ほか：開放隅角緑内障に対するピロカルピン及びチモロール点眼治療の角膜内皮に及ぼす影響．眼臨88：1842-1844,199416）井上賢治，庄司治代，若倉雅登ほか：ブリンゾラミドの角膜内皮への影響．臨眼60：183-187,200617）藤沢久美子，福田薫，大久保潔：生体で眼圧上昇が角膜内皮に与える影響．あたらしい眼科6：1709-1711,198918）星野美佐子，山田利津子，真鍋雄一ほか：眼圧上昇の角膜内皮に及ぼす影響．眼臨88：1839-1841,199419）目谷千聡，中村昌弘，小原喜隆：緑内障眼の角膜内皮障害の検討．眼紀43：306-310,199220）BigarF,WitmerR：Cornealendothelialchangesinprimaryacuteangle-closureglaucoma.Ophthalmology89：596-599,198221）MizunoK,MuroiS：Cycloscopyofpseudoexfoliation.AmJOphthalmol108：49-52,198922）布田龍佑：落屑症候群と緑内障．落屑症候群─その緑内障と白内障─（布田龍佑編），p81-104，メディカル葵出版，1994＊＊＊