あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科31（10）：1531.1534，2014cドルゾラミド/チモロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬併用症例におけるラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への切り替え効果井上賢治＊1方倉聖基＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EfficacyofChangingfromLatanoprosttoBimatoprostEyedrops,inPatientsConcomitantlyUsingDorzolamide/TimololFixed-CombinationEyedropsandLatanoprostKenjiInoue1）,SeikiKatakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ラタノプロストとドルゾラミド/チモロール配合剤（DTFC）を併用中でラタノプロストを変更することでさらなる眼圧下降が期待され，今回検討した．対象および方法：ラタノプロストとDTFCを併用中で，眼圧下降が不十分な開放隅角緑内障32例32眼を対象とした．ラタノプロストを中止し，ビマトプロストに切り替えた．DTFCは継続とした．眼圧を変更前，変更1，3カ月後に測定し，比較した．変更後の副作用を来院ごとに調査した．結果：眼圧は変更1カ月後16.9±3.5mmHg，3カ月後16.3±3.2mmHgで，変更前17.6±2.5mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.05）．脱落例は3例（9.4％）で，副作用（下眼瞼腫脹），緑内障手術施行，転医の各1例だった．結論：ラタノプロストとDTFC併用患者において，ラタノプロストをビマトプロストへ変更することで眼圧下降が得られ，安全性も良好だった．Purpose：Inpatientsusingdorzolamide/timololfixed-combinationeyedrops（DTFC）andlatanoprost,furtherdecreaseinintraocularpressure（IOP）isexpectedwithchangeoflatanoprost.Subjectsandmethods：Subjectswere32open-angleglaucomapatientsconcomitantlyusingDTFCandlatanoprost,inwhomIOP-decreasingefficacywasinsufficient.Thelatanoprostwaschangedtobimatoprost；DTFCwascontinued.IOPbeforeandat1and3monthsafterthechangewerecompared；adversereactionswereexamined.Results：IOPat1month（16.9±3.5mmHg）and3months（16.3±3.2mmHg）afterthechangeshowedsignificantdecreasefromthepre-changelevel（17.6±2.5mmHg）.Threecases（9.4％）werediscontinuedduerespectivelytoadversereaction（swellingoflowereyelid）,glaucomasurgeryandchangeofphysician.Conclusion：InpatientsconcomitantlyusingDTFCandlatanoprostwhochangefromlatanoprosttobimatoprost,IOPdecreaseandsafetyaresatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（10）：1531.1534,2014〕Keywords：ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬，ラタノプロスト点眼薬，ビマトプロスト点眼薬，切り替え，眼圧，副作用．dorzolamide/timololfixedcombinationeyedrops,latanoprosteyedrops,bimatoprosteyedrops,change,intraocularpressure,adversereactions.はじめに緑内障患者において視野維持効果が高いエビデンスで示されているのは眼圧下降療法のみである1,2）．眼圧下降のために通常点眼薬治療が第一選択である．点眼薬治療は単剤から行うが，眼圧下降効果が不十分な場合は点眼薬の変更や追加が推奨されている3）．これを繰り返すと多剤併用となる．しかし，点眼回数が増える多剤併用症例ではアドヒアランスの低下が問題となり4），アドヒアランス向上を目的として配合点眼薬が開発された．日本ではラタノプロスト点眼薬あるいはトラボプロスト点眼薬とマレイン酸チモロール点眼薬の配〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（109）1531合点眼薬，ドルゾラミド点眼薬あるいはブリンゾラミド点眼薬とマレイン酸チモロール点眼薬の配合点眼薬が使用可能である．臨床現場では，プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害点眼薬，プロスタグランジン点眼薬＋炭酸脱水酵素阻害薬/チモロール配合点眼薬の組み合わせが多く使用されている．点眼薬の変更に関しては，プロスタグランジン点眼薬を他のプロスタグランジン点眼薬へ変更することで眼圧が下降するという報告5.16）が多くみられるが，配合点眼薬との併用症例におけるプロスタグランジン点眼薬の変更を検討した報告はない．今回，ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬を併用中の患者を対象にして，ラタノプロスト点眼薬をビマトプロスト点眼薬に変更した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2011年7月から2012年9月までの間に井上眼科病院に通院中で，ラタノプロスト点眼薬とドルゾラミド/チモロール配合点眼薬のみを使用中で，眼圧下降効果が不十分な開放隅角緑内障32例32眼（男性13例13眼，女性19例19眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は73.0±6.9歳（平均±標準偏差）（60.85歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）30例，落屑緑内障2例であった．Humphrey視野のmeandeviation（MD）値は.10.3±6.2dB（.23.11.0.63dB）であった．ビマトプロスト点眼薬へ変更前の眼圧は17.6±2.5mmHg（12.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のラタノプロスト点眼薬を中止し，washout期間なしでビマトプロスト点眼薬（1日1回夜点眼）に変更した．ドルゾラミド/チモロール配合点眼薬は継続使用とした．点眼変更前と変更1，3カ月後に患者ごとにほぼ同時刻に眼圧（mmHg）22.0＊＊20.018.016.014.012.010.08.06.04.0＊p＜0.052.00.0変更前変更1カ月後変更3カ月後図1点眼薬変更前後の眼圧（ANOVAおよびBonfferoni/Dunn検定，＊p＜0.05）Goldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．変更1，3カ月後の変更前と比べた眼圧下降幅を調査した．変更1，3カ月後の変更前と比べた眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．変更後に来院時ごとに副作用を調査した．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は変更1カ月後16.9±3.5mmHg，3カ月後16.3±3.2mmHgで，変更前17.6±2.5mmHgと比べて有意に下降した（p＜0.05）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後では2mmHg以上下降した症例は11例（35.5％），±1mmHg以内の症例は17例（54.8％），2mmHg以上上昇した症例は3例（9.7％）だった（図2）．変更3カ月後では2mmHg以上下降した症例は14例（48.3％），±1mmHg以内の症例は12例（41.4％），2mmHg以上上昇した症例は3例（10.3％）だった．眼圧下降率は，変更1カ月後4.1±10.8％，3カ月後6.7±10.8％で同等だった（p＝0.4521）．変更3カ月後までの脱落例は3例（9.4％）だった．内訳は変更1カ月後に下眼瞼腫脹が出現した1例，変更2カ月後に眼圧が上昇したために緑内障手術を施行した1例，変更2カ月後に転居に伴い転医した1例だった．下眼瞼腫脹が出現した症例ではビマトプロスト点眼薬をラタノプロスト点眼薬に戻したところ症状は消失した．III考按プロスタグランジン点眼薬の変更による眼圧下降効果の報告のなかでラタノプロスト点眼薬をビマトプロスト点眼薬に変更した報告5.16）が多い．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への変更では眼圧は有意に下降し，その眼圧下降幅は0.51.6.0mmHg，眼圧下降率は3.0.24.9％であ2mmHg以上2mmHg以上上昇上昇3例，9.7％3例，10.3％2mmHg以上下降11例，35.5％±1mmHg以内17例，54.8％2mmHg以上下降14例，48.3％±1mmHg以内12例，41.4％変更1カ月後変更3カ月後図2点眼薬変更1，3カ月後の眼圧下降幅1532あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014（110）る5.16）．プロスタグランジン点眼薬の変更により眼圧が下降する理由として，プロスタグランジン点眼薬に対するノンレスポンダーの存在があげられる．ノンレスポンダーのプロスタグランジン点眼薬を他のプロスタグランジン点眼薬に変更することで眼圧が下降するのは妥当で，ラタノプロスト点眼薬に対するノンレスポンダー症例でビマトプロスト点眼薬に変更したところ眼圧が下降したと報告されている5.8）．さらに，その眼圧下降幅は1.9.6.0mmHg，眼圧下降率は11.9.24.9％と良好である．しかし，ノンレスポンダーの定義は定まっておらず，ラタノプロスト点眼薬単剤2カ月間投与で眼圧下降率が10％未満の症例5），ラタノプロスト点眼薬単剤8週間投与で眼圧下降幅が3mmHg以下の症例6），ラタノプロスト点眼薬単剤12週間投与で眼圧下降率が20％以下の症例7），ラタノプロスト点眼薬を含む治療を4週間以上行い眼圧下降率が20％未満の症例8）と報告により異なる．その他にプロスタグランジン点眼薬の変更により眼圧が下降する理由として，アドヒアランスの向上があげられる．変更により眼圧下降の必要性を再認識した症例や副作用が軽減する症例が考えられる．変更後のプロスタグランジン点眼薬のほうが変更前のプロスタグランジン点眼薬よりも眼圧下降効果が強力である可能性もある．プロスタグランジン点眼薬の化学構造は各薬剤で異なり，ラタノプロスト，トラボプロスト，タフルプロストはイソプロピルエステル型で，ビマトプロストはエチルアミド型である．エチルアミド型では加水分解されて酸型となると他の3剤と同様にプロスタノイド受容体に結合する．Liangら17）は，ビマトプロストはエチルアミド型でもプロスタノイド受容体とそのスプライスバリアントの複合体に直接結合することができ，眼圧下降機序が他のプロスタグランジン点眼薬と異なると報告した．今回は変更1，3カ月後に眼圧は有意に下降した．対象のなかにラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーが含まれていた可能性はあるが，ラタノプロスト点眼薬投与前の眼圧がわからないので詳細は不明である．また，眼圧下降効果が不十分な症例を対象としたため，点眼薬変更によりアドヒアランスが向上した可能性も考えられる．一方，ラタノプロスト点眼薬の副作用が出現したためにビマトプロスト点眼薬へ変更した症例はなく，副作用の軽減によるアドヒアランスの向上は今回の症例では考えづらい．しかし，変更後に眼圧が2mmHg以上上昇した症例が，変更1カ月後に9.7％，変更3カ月後には10.3％存在し，さらに変更2カ月後に眼圧が上昇したために緑内障手術を施行した症例もあり，それらの症例はビマトプロスト点眼薬に対するノンレスポンダーの可能性がある．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬へ変更した報告において，ラタノプロスト点眼薬単剤症例での変更5.15），ラタノプロスト点眼薬を含む多剤併用症例での変更8.12,16）がある．Lawら9）は，多剤併用症例では変更により（111）眼圧が変化なかったと報告した．広田ら10）は，ラタノプロスト点眼薬とb遮断点眼薬併用症例では眼圧は変更2週間後には差がなかったが，変更4.24週間後には有意に下降したと報告した．南野ら11）は，ラタノプロスト点眼薬あるいはトラボプロスト点眼薬を含む多剤併用症例では変更後に眼圧は有意に下降し，その眼圧下降率は変更4.24週間後で13.3.19.7％だったと報告した．仲ら16）は，プロスタグランジン点眼薬およびb遮断薬点眼薬を含む2種類以上の点眼薬併用症例では眼圧は変更3カ月後に有意に下降し，眼圧下降率は10％だったと報告した．今回は全症例がラタノプロスト点眼薬とドルゾラミド/チモロール配合点眼薬併用症例であり，多剤併用症例においても過去の報告10,11,16）と同様にビマトプロスト点眼薬への変更により眼圧が有意に下降する可能性がある．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への変更による副作用の頻度は0.9.5％と報告されている5.16）．その内訳は結膜充血，点状表層角膜炎，アレルギー性結膜炎，眼痛，掻痒感，刺激感，霧視，異物感，眼瞼色素沈着，睫毛延長である．今回は副作用は3.1％で出現し，下眼瞼腫脹1例だった．ラタノプロスト点眼薬からビマトプロスト点眼薬への変更による安全性は良好である．結論としてラタノプロスト点眼薬とドルゾラミド/チモロール配合点眼薬を併用中の開放隅角緑内障症例において，ラタノプロスト点眼薬をビマトプロスト点眼薬へ変更することで，3カ月間にわたり眼圧は下降し，安全性も良好だった．配合点眼薬との併用症例においてもプロスタグランジン点眼薬の変更は眼圧下降治療における選択肢となりうる．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン第3版．日眼会誌116：3-46,20124）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20095）GandolfiSA,CiminoL：Effectofbimatoprostonpatientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoarenonresponderstolatanoprost.Ophthalmology110：609-614,20036）WilliamsRD：Efficacyofbimatoprostinglaucomaandocularhypertensionunresponsivetolatanoprost.Advあたらしい眼科Vol.31，No.10，20141533Ther19：275-281,20027）SatoS,HirookaK,BabaTetal：Efficacyandsafetyofswitchingfromtopicallatanoprosttobimatoprostinpatientswithnormal-tensionglaucoma.JOculPharmacolTher27：499-502,20118）SontyS,DonthamsettiV,VangipuramGetal：LongtermIOPloweringwithbimatoprostinopen-angleglaucomapatientspoorlyresponsivetolatanoprost.JOculPharmacolTher24：517-520,20089）LawSK,SongBJ,FangEetal：Feasibilityandefficacyofamassswitchfromlatanoprosttobimatoprostinglaucomapatientsinaprepaidhealthmaintenanceorganization.Ophthalmology112：2123-2130,200510）広田篤，井上康，永山幹夫ほか：ラタノプロスト効果不十分例の点眼をビマトプロストに切替えたときの眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科29：259-265,201211）南野麻美，谷野富彦，中込豊ほか：各種プロスタグランジン関連薬の0.03％ビマトプロスト点眼液への切替えによる眼圧下降効果．あたらしい眼科28：1629-1634,201112）松原彩来，徳田直人，金成真由ほか：プロスト系プロスタグランジン関連薬からビマトプロストへ切り替え後の眼圧推移と副作用発現頻度．あたらしい眼科30：1165-1170,201313）KammerJA,KatzmanB,AckermanSLetal：Efficacyandtolerabilityofbimatoprostversustravoprostinpatientspreviouslyonlatanoprost：a3-month,randomised,masked-evaluator,multicenterstudy.BrJOphthalmol94：74-79,201014）BourniasTE,LeeD,GrossRetal：Ocularhypertensiveefficacyofbimatoprostwhenusedasareplacementforlatanoprostinthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.JOculPharmacolTher19：193-203,200315）CassonRJ,LiuL,GrahamSLetal：Efficacyandsafetyofbimatoprostasreplacementforlatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.Auniocularswitchstudy.JGlaucoma18：582-588,200916）仲昌彦，山本麻梨亜，金学海ほか：原発開放隅角緑内障患者に対する0.03％ビマトプロスト切り替えによる眼圧下降効果と安全性の検討．臨眼68：219-224,201417）LiangY,WoodwardDF,GuzmanVMetal：IdentificationandpharmacologicalcharacterizationoftheprostaglandinFPreceptorandFPreceptorvariantcomplexes.BrJPharmacol154：1079-1093,2008＊＊＊1534あたらしい眼科Vol.31，No.10，2014（112）

《原著》あたらしい眼科30（8）：1171.1173，2013c他のプロスタグランジン製剤が効果不十分であった症例に対するトラボプロスト点眼液の有効性の検討橋爪公平＊1,2長澤真奈＊1,2黒坂大次郎＊2＊1北上済生会病院眼科＊2岩手医科大学医学部眼科学講座EfficacyofTravoprostinPatientsUnresponsivetoOtherProstaglandinsKouheiHashizume1,2），ManaNagasawa1,2）andDaijiroKurosaka2）1）DepartmentofOphthalmology,KitakamiSaiseikaiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,IwateMedicalUniversitySchoolofMedicineプロスタグランジン（PG）製剤は緑内障治療の第一選択薬であるが，ノンレスポンダーの存在も知られている．今回，他のPG製剤で効果不十分であった症例におけるトラボプロスト点眼液への切り替え効果について検討した．北上済生会病院に通院中の広義の開放隅角緑内障患者のうち，他のPG製剤が効果不十分でトラボプロスト点眼へ切り替えた症例を対象とした．効果不十分とは，①ベースラインから10％以下の眼圧下降，②視野欠損の進行のいずれかに当てはまることと定義した．切り替え前後の眼圧について，診療録をもとにレトロスペクティブに検討した．対象症例は34例65眼であった．眼圧は切り替え前14.0±3.6mmHg，切り替え後13.3±3.4mmHgで，トラボプロスト点眼液への切り替えにより眼圧が有意に低下していた（pairedt-test：p＝0.012）．他のPG製剤が効果不十分であった症例に対して，トラボプロスト点眼液への切り替えが有効である可能性が考えられた．Prostaglandin（PG）ophthalmicsolutionsareconsideredthefirst-choiceforglaucomatreatment,butsomepatientsdonotrespondtoPGanalogues.WestudiedtheeffectsofswitchingtotravoprostinpatientsunresponsivetootherPGs.ThesubjectswerepatientsatKitakamiSaiseikaiHospitalwhohadopenangleglaucomaandswitchedtotravoprostduetoinsufficientresponsetootherPGs.Insufficientresponsewasdefinedaseitheri）intraocularpressure（IOP）reductionof＜10％ofthebaselineorii）progressionofvisualfielddefect.IOPrecordswereretrospectivelyexaminedbeforeandafterswitching.Atotalof65eyesof34patientswereexamined.IOPswere14.0±3.6mmHgbeforeand13.3±3.4mmHgafterswitching,asignificantreductioninIOPafterswitchingtotravoprosteyedrops（pairedt-test,p＝0.012）.TheresultssuggestedthatswitchingtotravoprosteyedropsiseffectiveinpatientsunresponsivetootherPGs.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（8）：1171.1173,2013〕Keywords：プロスタグランジン製剤，トラボプロスト，ノンレスポンダー，切り替え，開放隅角緑内障．prostaglandin,travoprost,non-responder,switching,openangleglaucoma.はじめに緑内障はわが国においては中途失明2位を占める疾患で，その有病率は40歳以上で約5％と比較的高い疾患である．緑内障に対する治療はおもに点眼による薬物療法で，眼圧を下降させることにより視野欠損の進行リスクが軽減される1）．プロスタグランジン（PG）製剤はプロスト系製剤とプロストン系製剤の2つに大別される．プロスト系PG製剤は強力な眼圧下降作用を有し，1日に1回の点眼で終日の眼圧下降が得られ，また全身の副作用がないことから，緑内障治療薬の第一選択薬となっている．現在わが国で4種のプロスト系PG製剤が承認されているが，そのうちラタノプロスト，タフルプロスト，トラボプロストの眼圧下降作用は同等で，およそ25.30％の眼圧下降作用を示すとされている2,3）が，その程度には個体差があり，眼圧下降が10％以下のいわゆるノンレスポンダーという症例も存在する．そこで今回は，他のPG製剤が効果不十分であった症例で，その点眼をトラボ〔別刷請求先〕橋爪公平：〒020-8505盛岡市内丸19-1岩手医科大学医学部眼科学講座Reprintrequests：KouheiHashizume,M.D.,DepartmentofOphthalmology,IwateMedicalUniversitySchoolofMedicine,19-1Uchimaru,MoriokaCity020-8505,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（127）1171プロスト点眼液に切り替えた症例の眼圧の変化について検討したので報告する．I対象および方法対象は平成24年1月から6月に北上済生会病院を受診した広義の開放隅角緑内障患者のうち，過去に他のPG製剤（ラタノプロストまたはタフルプロスト）が効果不十分でトラボプロスト点眼へ切り替えたことがある症例を対象とした．本研究における「効果不十分」とは，①ベースラインから10％以下の眼圧下降作用しか得られていないこと，②点眼を継続しているにもかかわらず視野欠損が進行していることのいずれかに該当する症例と定義した．診療録をもとにレトロスペクティブに検討した．眼圧は通常の外来診療における任意の時間帯（8：30.17：00）に非接触眼圧測定装置（NIDEK社RKT-7700）を用いて測定した．低信頼度データを除く3メーターの測定値を平均し，その日の値とした．測定は切り替え直前・直後の連続する3回の受診時の計測値の平均をそれぞれ切り替え前眼圧，切り替え後眼圧とした．切り替え前後の眼圧をpairedt-testで統計学的に検討した．II結果他のPG製剤単剤からトラボプロスト点眼液単剤への切り替えを行った症例は34例65眼で，このうちラタノプロスト点眼液からの切り替えが23例46眼，タフルプロスト点眼液からの切り替えが11例19眼であった．また，他の緑内障点眼薬を併用し，その併用薬を変えずにPG製剤のみトラボプロスト点眼液へ切り替えた症例は15例28眼であった．他のPG製剤単剤からトラボプロスト点眼液単剤へ切り替えた症例では，眼圧は切り替え前14.0±3.6mmHg，切り替え後13.3±3.4mmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下していた（p＝0.0078，図1）．また，単剤同士の切り替え65眼中23眼（35％）で2mmHg以上の眼圧下降作用が得られた．さらに併用薬を変えずにPG製剤のみトラボプロスト点眼液へ切り替えた症例では，眼圧が切り替え前15.7±3.4mmHg，切り替え後14.7±2.6mmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下していた（p＝0.025，図2）．併用薬あり例の切り替え28眼中7眼（25％）で2mmHg以上の眼圧下降作用が得られた．III考按今回の検討では他のPG製剤で効果不十分でトラボプロストへ切り替えた症例を対象に検討した．そのなかで，効果不十分例は，ベースラインから10％以下の眼圧下降作用しか得られていない，いわゆるノンレスポンダーといわれる症例，あるいは視野欠損が進行している症例とし，日常の診療において点眼液の変更や追加が必要となる症例である．今回トラボプロストへの切り替えによる眼圧を比較し，単剤同士の切り替え・併用薬がある場合での切り替えともに有意に眼圧が低下した．このことから他のPG製剤で加療して効果が不十分であった症例に対して，bブロッカーや炭酸脱水酵素阻害薬などの他剤を追加する前にトラボプロストへの切り替えを試すことが治療の選択肢の一つになりうると考えられた．今回の検討では他のPG製剤（ラタノプロストとタフルプロスト）単剤からトラボプロスト単剤への切り替えにより，35％の症例で2mmHg以上の眼圧下降が得られた．ラタノプロスト単独投与からトラボプロスト単独投与への切り替え後の眼圧下降効果についてはすでにいくつかの報告がある．海外ではトラボプロストはラタノプロストなどの他のPG製剤と比較して，同等あるいはそれ以上の眼圧下降作用が得られたと報告されている4.6）．わが国では湖崎らはラタノプロストからトラボプロストへの切り替えで約30％の症例で2mmHg以上の眼圧下降がみられたと報告し7），佐藤らは同じくラタノプロストからトラボプロストへの切り替えで36％の症例で2mmHgを超える眼圧下降が得られたと報告している8）．今回の検討はこれらの報告と同等の結果と考えられる．15.7±3.42020014.0±3.613.3±3.4切り替え前切り替え後14.7±2.6眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）15151050105切り替え前切り替え後図1単剤使用例の切り替えによる眼圧の変化図2併用薬あり例の切り替えによる眼圧の変化眼圧は切り替え前14.0±3.6mmHg，切り替え後13.3±3.4眼圧は切り替え前15.7±3.4mmHg，切り替え後14.7±2.6mmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下した（pairedmmHgで，切り替えによって眼圧が有意に低下した（pairedt-test：p＝0.0078）．t-test：p＝0.025）．1172あたらしい眼科Vol.30，No.8，2013（128）今回の検討では眼圧に関してのみ比較検討を行った．緑内障治療における目標は視野欠損進行の抑制であるので，今後切り替え前後の視野欠損の進行速度についてさらなる検討が必要である．また，眼圧測定を非接触眼圧計にて行ったが，より正確な眼圧測定のためには，Goldmannアプラネーショントノメーターによる測定が望ましい．さらに点眼の切り替えによって，患者のアドヒアランスが一時的に向上した可能性は否定できない．これらの課題を含めたさらなる検討が今後必要である．他のPG製剤が効果不十分であった症例におけるトラボプロスト点眼液への切り替え効果について検討した．結果，トラボプロスト点眼液への切り替えが眼圧下降に有効である可能性が考えられた．本論文の要旨は第335回岩手眼科集談会（2013年，1月）にて発表した．文献1）LeskeMC,HejilA,HusseinMetal：Factorforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,20032）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabilityofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20083）MansbergerSL,HughesBA,GordonMOetal：Comparisonofinitialintraocularpressureresponsewithtopicalbeta-adrenergicantagonistsandprostaglandinanaloguesinAfricanAmericanandwhiteindividualsintheOcularHypertensionTreatmentStudy.ArchOphthalmol125：454-459,20074）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20015）ParrishRK,PalmbergP,SheuWP：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,20036）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypertensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOpin21：1341-1345,20047）湖崎淳，大谷伸一郎，鵜木和彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響．あたらしい眼科26：101-104,20098）佐藤里奈，野崎実穂，高井祐輔ほか：ラタノプロストからトラボプロストへの切替え効果．臨眼64：1117-1120,2010＊＊＊（129）あたらしい眼科Vol.30，No.8，20131173

《原著》あたらしい眼科29（3）：415.418，2012cラタノプロストからトラボプロストへの切り替えによる眼圧下降効果南野桂三＊1安藤彰＊1松岡雅人＊1松山加耶子＊1畔満喜＊1武田信彦＊1高木智恵子＊1,2桑原敦子＊1西村哲哉＊1＊1関西医科大学附属滝井病院眼科＊2コープおおさか病院眼科ChangesinIntraocularPressureafterSwitchingfromLatanoprosttoTravoprostinPatientswithGlaucomaandOcularHypertensionKeizoMinamino1）,AkiraAndo1）,MasatoMatsuoka1）,KayakoMatsuyama1）,MakiKuro1）,NobuhikoTakeda1）,ChiekoTakagi1,2）,AtsukoKuwahara1）andTetsuyaNishimura1）1）DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,TakiiHospital,2）DepartmentofOphthalmology,CoopOsakaHospital目的：ラタノプロストからトラボプロストへの切り替えによる眼圧下降効果を，切り替え前の眼圧値を15mmHg以上の群（A群）と15mmHg未満の群（B群）の2つに分け比較検討した．対象および方法：ラタノプロストを3カ月以上単独投与されている高眼圧症，原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障症例71例115眼を対象とした．眼圧下降効果は，切り替え前3回の平均眼圧値と切り替え後1，3，6カ月の眼圧値を比較した．結果：切り替え前の全体の平均眼圧は15.1±3.2mmHg，切り替え後の平均眼圧は1カ月，3カ月，6カ月では，14.2±3.1mmHg，13.9±3.7mmHg，14.0±1.5mmHgであった．切り替え後の眼圧下降率は，A群では，切り替え後1カ月，3カ月，6カ月の眼圧下降率は10.5％，8.3％，11.9％であった．B群では0.4％，6.9％，5.9％であった．A群ではすべての時期で切り替え後に眼圧は有意に低かった（pairedt-testp＜0.001）．2mmHg以上の眼圧下降を有効とした場合，A群の有効率は，1カ月，3カ月，6カ月では45.7％，47.2％，56.3％であった．B群の有効率は，6.8％，26.9％，28.6％であった．結論：ラタノプロスト単剤で15mmHg以上の症例ではトラボプロストへの切り替えは有用である．Purpose：Toassesstheefficacyofswitchingfromlatanoprosttotravoprostinpatientswithocularhypertension,normal-tensionglaucomaandprimaryopen-angleglaucoma.Caseandmethod：Thisstudyinvolved115eyesof71patientswhohadhadstableintraocularpressure（IOP）forover3monthswithlatanoprostmonotherapy,andwerethenswitchedtotravoprost.WeinvestigatedtheeffectonIOPandcorneaat1,3and6monthsaftertheswitch.Results：MeanIOPbeforeswitching（15.1±3.2mmHg）wassignificantlyreducedto14.0±1.5mmHgat6monthsafterswitching（p＜0.001）.InpatientswithIOP≧15mmHgbeforeswitching,themeanIOP（17.7±2.0mmHg）wassignificantlyreducedto15.7±2.1mmHgat6monthsafterswitching（p＜0.001）；themeanIOPreductionrateswere10.5％,8.3％and11.9％,andthemeaneffectiverateswere45.7％,47.2％and56.3％at1,3and6monthsafterswitching.InpatientswithIOP＜15mmHgbeforeswitching,themeanIOP（12.6±1.8mmHg）wassignificantlyreducedto12.0±0.7mmHgat6monthsafterswitching（p＜0.05）；themeanIOPreductionrateswere0.4％,6.9％and5.9％,andthemeaneffectiverateswere6.8％,26.9％and28.6％at1,3and6monthsafterswitching.Keratoepithelialdisorderdecreasedaftertheswitch.Nopatientsshowedseverecomplications.Conclusion：SwitchingfromlatanoprosttotravoprostmaybeeffectiveinpatientswithIOP≧15mmHgbeforeswitching,orwithcornealdisorders.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（3）：415.418,2012〕Keywords：緑内障，ラタノプロスト，トラボプロスト，眼圧，切り替え．glaucoma,latanoprost,travoprost,intraocularpressure,switching.〔別刷請求先〕南野桂三：〒570-8507守口市文園町10-15関西医科大学附属滝井病院眼科Reprintrequests：KeizoMinamino,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KansaiMedicalUniversity,TakiiHospital,10-15Fumizono-cho,Moriguchi,Osaka570-8507,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（127）415はじめにプロスタグランジン（prostaglandin：PG）関連薬はPGF2aを基本骨格としたPG誘導体で，その基本骨格を修飾したプロスト系薬剤と，代謝型のプロストン系に大別される．プロスト系PG関連薬は眼圧下降効果が強いことや眼圧変動幅抑制効果をもつこと，また全身的な副作用がないことや1日1回点眼であることから緑内障および高眼圧症の治療の第一選択薬となっている．わが国では現在ラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロスト，タフルプロストが臨床使用され，眼圧下降効果や副作用などによって使い分けや切り替えが試みられているがまだ一定した見解はない．海外の報告ではラタノプロスト，トラボプロスト，ビマトプロストはメタアナリシス解析でも約25.30％の眼圧下降効果を有すること1），ラタノプロストからトラボプロストへの切り替えでは眼圧は下降もしくは同等と報告されている2.4）．しかし，海外のトラボプロストとわが国ではトラボプロストは防腐剤の違い，すなわち海外では塩化ベンザルコニウム（benzalkoniumchloride：BAC），わが国ではBAC非含有となっているので，海外での眼圧下降効果の結果はBACによって修飾されている可能性がある．さらに緑内障患者の平均眼圧が低いわが国においては海外における臨床研究の結果がそのまま当てはまらないことも考えられるため，切り替え前の眼圧値を考慮して検討することは有用であると思われる．そこで本研究ではラタノプロストからBAC非含有製剤であるトラボプロストへ切り替えて眼圧を測定し，切り替え前眼圧が高い症例と低い症例で違いがあるかどうかを検討した．I対象および方法1.対象参加2施設（関西医科大学付属滝井病院，コープおおさか病院）に平成20年10月1日から平成21年4月30日にかけて初診あるいは通院中の緑内障（開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障）または高眼圧症の症例で，3カ月以上ラタノプロストが単独投与されている71例115眼を対象にした．男性29例46眼，女性42例69眼，平均年齢65.3歳（29.89歳）病型別では，高眼圧症9眼，原発開放隅角緑内障52眼，正(，)常眼圧緑内障54眼であった．本研究は前向き研究であり，共同設置の倫理委員会において承認されたプロトコールに同意が得られた症例をエントリーした．続発緑内障，閉塞隅角緑内障，切り替え前6カ月内に眼外傷や手術既往のあるものは除外症例とした．2.方法眼圧の測定にはGoldmann圧平眼圧計を用いた．ラタノプロストからトラボプロストに切り替え前に3回眼圧測定し，washout期間を設けずにラタノプロストからトラボプロストに切り替え，1カ月後，3カ月後，6カ月後に各1回416あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012眼圧測定した．切り替え前3回の平均値が15mmHg以上をA群，15mmHg未満をB群とし，切り替え前の眼圧値によって眼圧下降効果の違いがあるかをpaired-ttestで統計学的に検討した．切り替え前後の受診はできうる限り，同一時間帯とした．角膜病変は，フルオレセイン染色後，コバルトブルーフィルターを用いて細隙灯顕微鏡で観察した．角膜病変は点状表層角膜症（superficialpunctatekeratitis：SPK）をArea-Density（AD）分類5）を用いて評価し，pairedt-testで統計学的に検討した．II結果全症例の115眼の切り替え前の平均眼圧は15.1±3.2mmHg，切り替え1カ月後（90眼）では14.2±3.1mmHg，切り替え3カ月後（105眼）では13.9±3.7mmHg，切り替え6カ月後（90眼）では14.0±1.5mmHgであった．A群の59眼の切り替え前の平均眼圧は17.7±2.0mmHg，切り替え1カ月後（46眼）では15.8±2.8mmHg，切り替え3カ月後（53眼）では16.2±3.1mmHg，切り替え6カ月後（48眼）では15.7±2.1mmHgであった．切り替え後のどの時点においても，切り替え前後の眼圧値を比較して統計学的に有意差がみられた．B群の56眼の切り替え前の平均眼圧は12.6±1.8mmHg，切り替え1カ月後（44眼）では12.6±2.5mmHg，切り替え3カ月後（52眼）では11.6±2.7mmHg，切り替え6カ月後（42眼）では12.0±0.7mmHgであった．切り替え1カ月後の眼圧値は，切り替え前の眼圧値と有意差はなかったが，3カ月後と6カ月後では統計学的に有意差がみられた（図1）．投与前眼圧からの眼圧下降率は，全症例では1カ月，3カ月，6カ月で6.4％，7.8％，9.6％であった．A群では10.5％，8.3％，11.9％，B群では0.4％，6.9％，5.9％であった（図2）．切り替え後の眼圧値が切り替え前の眼圧値より2mmHg以上の下降を有効，2mmHg以上の上昇を悪化とし眼圧（mmHg）2018＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊：全体（n＝115）16：A群（n＝59）14：B群（n＝56）12（）：眼数108切り替え前1カ月3カ月6カ月図1ラタノプロストからトラボプロストへの切り替え前後の眼圧＊p＜0.001，＊＊p＜0.01，＊＊＊p＜0.05pairedt-test．（128）10.50％0.40％6.40％8.30％6.90％7.80％11.90％5.90％9.60％10.50％0.40％6.40％8.30％6.90％7.80％11.90％5.90％9.60％1カ月全体3カ月（n＝115）6カ月■：全体26.766.66.7（）：眼数0102030405060708090100（％）6.828.626.956.347.245.743.337.181.854.763.539.545.352.146.754.32.210.08.616.79.611.44.27.5眼圧下降率（％）1カ月（n＝115）（n＝59）：有効A群■：A群3カ月■：不変（n＝59）■：悪化6カ月：B群1カ月（n＝56）B群3カ月（）：眼数（n＝56）6カ月図3ラタノプロストからトラボプロストへの切り替え前後1カ月3カ月6カ月の有効率と悪化率図2ラタノプロストからトラボプロストへの切り替え前後2mmHg以上の下降を有効，2mmHg以上の上昇を悪化，の眼圧下降率2mmHg未満の変化は不変とした．3後のトラフ時刻でトラボプロストのほうがラタノプロストよ2.5切り替え前（n＝66）＊り眼圧下降効果が大きいとする報告8）があり，本研究の対象2＊p＜0.01症例の多くが午後に受診しているためトラフ時刻に近い時刻1.5トータルスコアpairedt-testで測定したことや，臨床研究に参加することでアドヒアラン1（）：眼数スが改善したことなども影響する可能性があり，これらの因0.5子が複合したと推察される．0－0.5図4ラタノプロストからトラボプロストへの切り替え前後のAD分類のトータルスコアた場合の有効率と悪化率を検討した．有効率は1カ月，3カ月，6カ月で，全症例では26.7％，37.1％，43.3％，A群では45.7％，47.2％，56.3％，B群では6.8％，26.9％，28.6％であった．悪化率は1カ月，3カ月，6カ月で，全症例では6.7％，8.6％，10.0％，A群では2.2％，7.5％，4.2％，B群では11.4％，9.6％，16.7％であった（図3）．角膜病変は，切り替え前のSPKありが69％であったが，切り替え後（最終観察時）では48％であった．AD分類のトータルスコアによる検討では，切り替え前が1.62であったが，切り替え後では1.06と減少し，統計学的に有意差がみられた（図4）．なお，全症例の経過観察中に充血や角膜病変によるトラボプロスト中止，または点眼変更例はなかった．III考察今回の筆者らの結果では，対象症例全体の平均眼圧値はラタノプロストからトラボプロストへの切り替え後に有意に下降し，最終眼圧下降率は9.6％で有効率は43.3％であった．これはトラボプロストがラタノプロストよりFP受容体の親和性が高いこと6）やFP受容体のアゴニスト活性が高いこと7）などが主な原因として考えられる．さらに点眼24時間（129）わが国におけるラタノプロスト単独投与からトラボプロストへの切り替え後の眼圧下降効果についてはすでに幾つかの報告がある9.12）．大谷ら10），佐藤ら11），徳川ら12）の報告ではそれぞれ0.7mmHg，2.1mmHg，1.8mmHgと切り替え後に有意な眼圧下降が得られ筆者らの結果と同様であった．一方，中原ら9）は切り替え後の眼圧にほぼ変化なく眼圧下降効果に有意差がみられなかったと報告しているが，対象症例からラタノプロストのノンレスポンダーを除外しているため，他とは異なる結果となった可能性が考えられる．A群とB群の2群に分けた検討では，A群では全時点において有意な眼圧下降が得られ，最終眼圧下降率は約11.9％，有効率は約56.3％であった．B群では切り替え後3カ月と6カ月で有意な眼圧下降が得られたが，最終眼圧下降率は約5.9％，有効率は約28.6％でA群のほうが効果的であった．中原ら9）は筆者らと同様に切り替え前眼圧値を15mmHg以上と15mmHg未満の2群についても検討しているが，それにおいても両群とも切り替え前後で有意差はなかったと報告している．ラタノプロストのノンレスポンダーのなかにはトラボプロストが有効な症例があることが報告されており2），ラタノプロストのノンレスポンダーを除外していない本研究では，切り替え前眼圧値が高いA群にラタノプロストのノンレスポンダーまたは効果の不十分な症例が含まれていたことも考えられる．全症例では約1mmHgの眼圧下降，A群では約2mmHgの眼圧下降が得られ，EarlyManifestTrial13）ではベースライン眼圧から1mmHg眼圧が下降すると緑内障進行リスクが10％低下すると報告されてあたらしい眼科Vol.29，No.3，2012417切り替え後（n＝66）いることから，トラボプロストへの切り替えは有効であると考えられる．しかし，B群では最終悪化率が16.7％でラタノプロスト単独で15mmHg未満の症例では眼圧が悪化する症例もあるため注意して行うべきである．わが国ではトラボプロストは防腐剤としてBACを含有せず，sofZiaRというZn（亜鉛）を用いたイオン緩衝系システムを導入しており，ラタノプロストからトラボプロストへの切り替えでは角膜所見に改善がみられるという報告が多い9.12,14）．本研究でも既報と同様にラタノプロストからトラボプロストへの切り替え後に角膜所見の改善がみられた．ヒト結膜由来細胞を用いたinvitro試験において，BAC含有製剤およびBAC単独は明らかな細胞毒性を示し，BAC非含有製剤では細胞毒性は認められなかったという報告もあり15），わが国のトラボプロストのようにBACを含有しない点眼薬は，薬剤の長期使用による角膜障害を減少させるものと思われる．本研究の結果では，ラタノプロストからトラボプロストへの切り替え後に眼圧が有意に下降して角膜障害も減少したが，対象症例の病型，症例数，経過観察期間の眼圧の季節変動なども考慮して解釈しなければならない．薬剤の効果を比較するためにはランダム割付による群間比較ないしはクロスオーバー試験を二重盲検下で行うことが理想であり，トラボプロスト単独使用からのラタノプロストを含めた他のPG製剤への切り替えも検討する必要があると思われる．現在複数のPG製剤が存在するが，その特長に合わせた使い分けが緑内障治療を行ううえで重要である．文献1）AptelF,CucheratM,DenisP：Efficacyandtolerabililtyofprostaglandinanalogs：ameta-analysisofrandomizedcontrolledclinicaltrials.JGlaucoma17：667-673,20082）KabackM,GeanonJ,KatzGetal：Ocularhypotensiveefficacyoftravoprostinpatientsunsuccessfullytreatedwithlatanoprost.CurrMedResOpin20：1341-1345,20043）NetlandPA,LandryT,SullivanEKetal：Travoprostcomparedwithlatanoprostandtimololinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol132：472-484,20014）ParrishRK,PalmbergP,SheuWP：Acomparisonoflatanoprost,bimatoprost,andtravoprostinpatientswithelevatedintraocularpressure：a12-week,randomized,masked-evaluatormulticenterstudy.AmJOphthalmol135：688-703,20035）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,20036）佐伯忠賜朗，相原一：プロスタグランジン関連薬の特徴─増える選択肢．あたらしい眼科25：755-763,20087）SharifNA,CriderJY,HusainSetal：HumanciliarymusclecellresponsestoFP-classprostaglandinanalogs：phosphoinositidehydrolysis,intracellularCa2＋mobilizationandMAPkinaseactivation.JOculPharmacolTher19：437-455,20038）YanDB,BattistaRA,HaidichABetal：Comparisonofmorningversuseveningdosingand24-hpost-doseefficacyoftravoprostcomparedwithlatanoprostinpatientswithopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin24：3023-3027,20089）中原久惠，清水聡子，鈴木康之ほか：ラタノプロスト点眼薬からトラボプロスト点眼薬への切り替え効果．臨眼63：1911-1916,200910）大谷伸一郎，湖崎淳，鵜木一彦ほか：日本人正常眼圧緑内障眼に対するラタノプロストからトラボプロスト点眼液への切り替え試験による長期眼圧下降効果．あたらしい眼科27：687-690,201011）佐藤里奈，野崎実穂，高井祐輔ほか：ラタノプロストからトラボプロストへの切替え効果．臨眼64：1117-1120,201012）徳川英樹，西川憲清，坂東勝美ほか：ラタノプロストからトラボプロストへの変更による眼圧下降効果の検討．臨眼64：1281-1285,201013）LeskeMC,HeijlA,HusseinMetal：Factorsforglaucomaprogressionandtheeffectoftreatment：theearlymanifestglaucomatrial.ArchOphthalmol121：48-56,200314）湖崎淳，大谷伸一郎，鵜木一彦ほか：トラボプロスト点眼液の臨床使用成績─眼表面への影響─．あたらしい眼科26：101-104,200915）BaudouinC,RianchoL,WarnetJMetal：Invitrostudiesofantiglaucomatousprostaglandinanalogues：travoprostwithandwithoutbenzalkoniumchlorideandpreservedlatanoprost.InvestOphthalmolVisSci48：4123-4128,2007＊＊＊418あたらしい眼科Vol.29，No.3，2012（130）