《原著》あたらしい眼科30（6）：871.874，2013cVDT作業に伴うドライアイに対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液への切り替え効果内野裕一＊1,2坪田一男＊1＊1慶應義塾大学医学部眼科学教室＊2東京電力病院眼科EffectofSwitcingTreatmentfromExistingTherapyto3％DiquafosolSodiumEyedropsforDryEyeinVDTUsersYuichiUchinoandKazuoTsubota1）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoElectricPowerCompanyHospital既治療で効果が不十分なvisualdisplayterminals（VDT）作業者に対する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液：以下，DQS）への切り替え効果を検討した．VDT作業者のドライアイ確定例もしくは疑い例に対して，点眼治療しているにもかかわらず涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）が5秒以下で，ドライアイ自覚症状が強く残存している16例16眼において，既治療薬をDQSに切り替えて4週間点眼し，角結膜上皮障害スコア，BUT，自覚症状（12項目）を評価した．角結膜上皮障害スコアは1.1から0.3（p＝0.0078）へ，BUTは2.4秒から3.9秒（p＝0.0156）へと有意に改善した．自覚症状は12項目中7項目が有意に改善した．VDT作業に伴うドライアイに対して既存治療の効果が不十分である場合，DQSへの切り替えは自覚症状・他覚所見の双方の改善に有用であると考えられた．Invisualdisplayterminal（VDT）users,weinvestigatedtheeffectofswitchingdryeyediseasetreatmentfrominsufficientdrugsto3％diquafosolsodiumeyedrops（DiquasR：DQS）.Enrolledinthisstudywere16VDTusers（16eyes）withdefiniteorprobabledryeyedisease,havingbothstrongsymptomsandatearfilmbreakuptime（BUT）oflessthan5seconds.At4weeksafterswitchingtoDQStreatment,thepatients’keratoconjunctivalstainingscore,BUTandsubjectivesymptoms（12items）wereevaluated.Significantimprovementwasseeninkeratoconjunctivalstainingscore（from1.1to0.3；p＝0.0078）,BUT（from2.4to3.9seconds；p＝0.0156）and7ofthesubjectivesymptoms.WeconcludethatinVDTusers,itiseffectivetoswitchfrominsufficienttreatmentfordryeyediseasetoDQS.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：871.874,2013〕Keywords：VDT作業，ドライアイ，ジクアホソルナトリウム，切り替え効果．VDToperation,dryeye,diquafosolsodium,effectofswitching.はじめに厚生労働省の調査によると，職場におけるvisualdisplayterminals（VDT）作業者の割合は1988年には15.3％であった1）が，2008年には87.5％と労働者のほとんどがVDT作業に従事し，そのうち4人に1人はパーソナルコンピュータ（PC）機器を1日6時間以上も使用する状況になっている2）．VDT作業者の68.6％が身体的な疲労や症状を訴え，眼の痛み・疲れ（90.8％），首・肩のこり・痛み（74.8％）が多く認められている2）．また，VDT作業に従事するオフィスワーカーの約3人に1人がドライアイ確定例と診断され，疑い例を含むと75.0％にドライアイの可能性があると報告されている3）ことからも，ドライアイはVDT作業者の眼の痛み・疲れの一因であることが考えられる．特にVDT作業に伴うドライアイの発症要因として，作業中の瞬目回数減少に起因した開瞼時間延長による涙液蒸発亢進に伴う涙液層破壊時間（tearfilmbreakuptime：BUT）の短縮4）が注目されており，〔別刷請求先〕内野裕一：〒160-8582東京都新宿区信濃町35慶應義塾大学医学部眼科学教室Reprintrequests：YuichiUchino,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,35Shinanomachi,Shinjuku-ku,Tokyo160-8582,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（149）871 このBUT短縮型ドライアイでは角膜上皮細胞表面の膜型ムチンの発現低下による角膜表面の水濡れ性低下が起きていると考えられている5）．また，重症型ドライアイの一つであるSjogren症候群では，涙液中のMUC5ACが健常人と比較して，有意に減少していることも報告されている6）．3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液：以下，DQS）は結膜組織からのMUC5AC分泌を促進させることが報告されており7），日本で行われた第II相試験では，ドライアイ患者においてプラセボに比較して，フルオレセイン角膜染色ならびにローズベンガル角結膜染色のスコアを有意に改善させることが確認されている8）．以上からVDT作業に伴うドライアイに対しても有効性を発揮する可能性がある．そこで，筆者らはVDT作業に伴うドライアイ患者で，既存治療では十分な改善が得られていない患者を対象に，DQSへの切り替え効果を検討した．I対象および方法1.対象日常的にVDT作業を行い，ドライアイ自覚症状を呈し，2006年ドライアイ診断基準9）によりドライアイ確定例または疑い例と診断された患者で，すでにドライアイに対して点眼治療を行っているものの，その効果に満足していない患者を対象とした．ただし，アレルギー性結膜炎，ぶどう膜炎，糖尿病角膜症の罹患者，実施計画書で定めた受診ができない患者，担当医が不適切と判断した患者は除外した．試験開始時には試験対象者に試験内容を十分説明したうえで，試験参加の同意を文書にて取得した．本試験はヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則および臨床研究に関する倫理指針（平成20年7月31日全部改正，厚生労働省）に従って実施した．また，本試験は調査実施医療機関の外部に設置された倫理委員会（両国眼科クリニック）における審査・承認を得たうえで実施した．2.有効性評価DQSは1日6回，4週間点眼投与した．点眼開始時に背景因子（性別，年齢，VDT作業時間）を調査し，点眼開始時および点眼4週間後に眼科学的検査（フルオレセイン染色後，コバルトフィルターを用いて角結膜上皮障害スコア（0.9点）を評価，また開瞼時から涙液層が破綻するまでの時間をストップウォッチで測定し，BUTとして評価，また自覚症状スコア12項目（異物感，羞明感，掻痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感，眼脂，流涙，充血：各0.3点；「なし」0点，「少しある」1点，「ある」2点，「非常にある」3点）を実施した．なお，観察対象眼は両眼とし，DQSによる改善効果を判定する評価対象眼は，点眼開始時の角結膜上皮障害スコアおよびBUTで判定したド872あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013ライアイ症状の強い眼とし，同等の場合には右眼とした．3.安全性評価試験期間中に有害事象が出現した場合には，症状，程度，発現日，処置の有無と内容，転帰，DQSとの関連性を記録し，有害事象のうちDQSとの関連性を否定できないものを副作用とした．4.統計解析DQS点眼前後の比較は，角結膜上皮障害スコアおよび自覚症状スコアについてはWilcoxon符号付順位検定，BUTは対応のあるt検定，自覚症状と他覚所見のそれぞれの改善変化量の相関関係はSpearmanの順位相関係数（r）を用い，有意水準は両側5％（p＜0.05）とした．本文中の記述統計量は原則として平均値±標準偏差の表記法に従った．II結果1.対象および背景因子VDT作業に伴うドライアイで既治療からDQSに切り替えた患者は16例（男性10例，女性6例），平均年齢は56.1±8.3（34.68）歳であった．1日当たりのVDT作業時間は1.10時間（平均5.7時間）で，5時間以上作業しているVDT作業者は11例（68.7％）であった．DQSへの切り替え前のドライアイ治療は，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液9例，人工涙液型点眼液7例であった．なお，矯正視力1.0未満およびコンタクトレンズ装用者は含まれていなかった．2.DQS切り替え効果DQSへの切り替えにより，フルオレセイン染色による角結膜上皮障害の平均スコアは1.1点から0.3点と有意に改善し（p＝0.0078，Wilcoxonの符号付順位検定，図1），BUTの平均値も2.4秒から3.9秒と有意に改善し（p＝0.0156，対応のあるt検定，図2），DQSへの切り替え効果が認められた．自覚症状スコアについては，羞明感（p＝0.0469），掻痒感（p＝0.0068），乾燥感（p＝0.0059），鈍重感（p＝0.0107），霧視（p＝0.0039），眼疲労感（p＝0.0059），充血（p＝0.0156）の7項目に，DQS切り替えによる有意な改善が認められた（すべてWilcoxonの符号付順位検定，図3）．自覚症状のなかで患者が最も辛い症状としてあげたのは，乾燥感5例（31.3％），眼疲労感3例（18.8％），眼痛2例（12.5％），異物感・羞明感・鈍重感・霧視・流涙・充血各1例（6.3％）であった．また，最も良くなった症状として患者があげたのは，乾燥感5例（31.3％），眼痛3例（18.8％），羞明感・鈍重感・眼疲労感各2例（12.5％），異物感・充血各1例（6.3％）であった．自覚症状の改善度と他覚所見の改善度との相関関係は，鈍重感とBUTの改善度（相関係数r＝0.3175，p＝0.0404）ならびに霧視とBUTの改善度（相関係数r＝0.3678，p＝0.0166）で有意な相関関係が認められた．（150） n＝16n＝16Wilcoxonの符号付順位検n＝16Wilcoxonの符号付順位検定対応のあるt検定3.0p＝0.00787.0p＝0.01562.5切り替え前1.10.36.02.43.9自覚症状スコア角膜上皮障害スコア5.0BUT（秒）2.04.01.53.01.02.00.51.00.00.0切り替え後切り替え前切り替え後図1角結膜上皮障害スコアの推移図2BUTの推移各n＝16＊＊：p＜0.05Wilcoxonの符号付順位検定3.0＊：切り替え前■：切り替え後1.90.9＊2.5＊＊1.50.8＊＊図3自覚症状スコアの推移1.10.61.30.71.10.31.40.90.40.3異物感羞明感.痒感眼痛乾燥感鈍重感霧視眼疲労感眼不快感眼脂流涙充血1.40.72.11.10.41.22.01.51.00.50.01.10.90.40.4なお，今回，DQSへの切り替えによる新たな副作用の発現は認められなかった．III考按われている膜型ムチンの発現低下が推察されている5）．このような患者群に対して，人工涙液は一時的な水分および電解質の補充効果しか期待できず，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液は角膜上皮伸展促進作用および保水作用による治療効IT機器の急速な普及により職場でのPC使用は不可欠になり，その使用も長時間化している現状にある1,2）．VDT作業に伴うドライアイを訴える患者は急増しており3），早急な対策が求められている．VDT作業時には瞬目回数が減少し瞬目間の開瞼時間が延長するため，涙液蒸発量が増加して蒸発亢進型ドライアイを発症すると考えられる4）．しかし，最近，ドライアイ症状を強く訴えるものの涙液量は正常で角結膜上皮障害も少ないが，BUT短縮のみが認められるBUT短縮型ドライアイが注目されている．VDT作業時には瞬目間の開瞼時間の長さよりもBUTが短いことが関係している可能性が報告されており10,11），VDT作業者にみられるドライアイはBUT短縮型ドライアイであることが少なくない．このBUT短縮型ドライアイでは涙液層の安定性低下による高次収差の乱れが観察され12），日常生活に即した視力である実用視力も低下しやすいことが示唆されている13）．また，BUT短縮型ドライアイの一因として，角結膜上皮細胞の最表面に発現して眼表面の水濡れ性を向上させるとい（151）果が認められ，角結膜上皮障害の治療薬として汎用されているが，ムチン分泌促進作用は認められていない5）．したがって，眼表面を被覆する膜型ムチンの発現や，涙液中の分泌型ムチンの低下が示唆されるドライアイに対しては十分な治療効果が得られない可能性がある．一方，新規ドライアイ治療薬のDQSは結膜上皮および結膜杯細胞膜上のP2Y2受容体に作用し，細胞内カルシウム濃度を上昇させ，水分およびムチンの分泌促進作用により涙液の質と量の双方を改善すると考えられている7,14.17）．したがって，精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液などの従来の治療薬では効果不十分であった症例に対しても，DQSは有効である可能性がある．そこで，今回，筆者らは既存薬で治療しているVDT作業に伴うドライアイ患者のなかで，その治療効果に満足していないBUT短縮型ドライアイ患者を対象に，治療薬をDQSに切り替えた場合の切り替え効果を検討した．今回検討したVDT作業に伴うドライアイ患者16例は，長時間（5時間以上）にわたってVDT作業に従事しているあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013873 患者が多かった（68.7％）．DQSへの切り替え前のドライアチン分泌促進作用を有するDQSに切り替えることで，自覚イ状態をみると，フルオレセイン染色による角結膜上皮障害症状・他覚所見の双方に対して，症例数が少ないながらも有スコアの平均は1.1と障害度は高くないが，BUTの平均は意な改善が得られた．このことから，VDT作業に伴うドラ2.4秒と短く，患者が最も辛いとした症状の乾燥感スコア（3イアイに対して既存の治療で効果不十分な場合には，DQS点満点）の平均も1.9点と高かった．このことから，今回のへの切り替えが有用な選択肢の一つになると考えられた．試験対象者は点眼加療を継続しているにもかかわらずBUTが5秒以上へと改善していなかったBUT短縮型ドライアイ利益相反：利益相反公表基準に該当なしが多く含まれており，そのために従来の治療薬では十分な治療効果が得られなかったことが推測された．今回，DQSに文献切り替えて4週間点眼したことにより，BUTの平均は2.4秒から3.9秒に有意に延長し（p＝0.0156，対応のあるt検1）労働省大臣官房政策調査部：技術革新と労働に関する実態調査報告昭和63年，1988定），もともと高くなかった角結膜上皮障害度スコアの平均2）厚生労働省大臣官房統計情報部：平成20年技術革新と労働は1.1から0.3に，さらなる有意な低下が認められた（p＝に関する実態調査結果，20080.0078，Wilcoxonの符号付順位検定）．角結膜上皮障害の治3）丸山邦夫，横井則彦：環境と眼の乾き．あたらしい眼科22：311-316,2005療薬として使用されることの多い精製ヒアルロン酸ナトリウ4）横井則彦：蒸発亢進型ドライアイの原因とその対策．日本ム点眼液と比較しても，切り替えたDQSが遜色のない治療の眼科74：867-870,2003効果を示すことが確認された．5）加藤弘明，横井則彦：ムチンの産生を増やす治療．あたらしい眼科29：329-332,2012自覚症状スコアは12項目中7項目が有意に改善しており，6）ArguesoP,BalaramM,Spurr-MichaudSetal：切り替え前に最も辛い症状と訴えた患者が5例（31.3％）とDecreasedlevelsofthegobletcellmucinMUC5ACin最も多かった「乾燥感」は平均スコアが1.9点から0.9点にtearsofpatientswithSjogrensyndrome.InvestOphthalmolVisSci43：1004-1011,2002有意に改善した（p＝0.0059，Wilcoxonの符号付順位検定）．7）七條優子，阪元明日香，中村雅胤：ジクアホソルナトリウまた，DQS点眼4週後に最も良くなった症状として「乾燥ムのウサギ結膜組織からのMUC5AC分泌促進作用．あた感」をあげた患者も5例（31.3％）と最も多かった．すでにらしい眼科28：261-265,20118）MatsumotoY,OhashiY,WatanabeHetal：Efficacyand精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液や人工涙液による点眼治safetyofdiquafosolophthalmicsolutioninpatientswith療からのDQSへの切り替えのみで，7項目にも及ぶ自覚症dryeyesyndrome：aJapanesephase2clinicaltrial.Oph状の有意な改善が確認されたことから，P2Y2受容体を介しthalmology119：1954-1960,20129）島﨑潤：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科た結膜上皮細胞からの水分分泌ならびに結膜杯細胞からのム24：181-184,2007チン分泌という新しい薬理機序による治療効果は今後期待で10）佐藤直樹，山田昌和，坪田一男：VDT作業とドライアイのきると思われる．特に改善が顕著に認められた「乾燥感」関係．あたらしい眼科9：2103-2106,199211）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayterは，DQSによる細胞内カルシウムイオンを介した水分分泌minals.NEnglJMed328：584,1993という薬理作用によって改善された可能性がある．また，ド12）KohS,MaedaN,HoriYetal：Effectsofsuppressionofライアイ自覚症状の一つである「眼の疲れ」は，今回の検討blinkingonqualityofvisioninborderlinecasesofevaporativedryeye.Cornea27：275-278,2008では平均スコアが2.1点から1.1点へと有意に改善していた．13）KaidoM,IshidaR,DogruMetal：Therelationoffuncこの「眼の疲れ」に関しては，DQSによる結膜杯細胞からtionalvisualacuitymeasurementmethodologytotearの分泌型ムチンMUC5ACの分泌が促進されたことにより，functionsandocularsurfacestatus.JpnJOphthalmol55：451-459,2011lubricant（潤滑剤）効果が作用した可能性がある．また，14）CowlenMS,ZhangVZ,WarnockLetal：LocalizationofBUTの改善度と「鈍重感」および「霧視」の二つの自覚症ocularP2Y2receptorgeneexpressionbyinsituhybrid状の改善度が有意に相関していたことから，BUT短縮といization.ExpEyeRes77：77-84,200315）PendergastW,YerxaBR,DouglassJG3rdetal：Syntheう涙液不安定性により，二つの自覚症状が悪化しやすい可能sisandP2Yreceptoractivityofaseriesofuridinedinu性が新たに示唆された．cleoside5￠-polyphosphates.BioorgMedChemLett11：今回の検討で，VDT作業に伴うドライアイに対して既存157-160,200116）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリ薬で治療しても効果不十分であった症例は，膜型ムチンの発ウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖蛋白質分泌促進作現や涙液中の分泌型ムチン濃度が低下している可能性のある用．あたらしい眼科28：543-548,2011BUT短縮型ドライアイの症例であった．17）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科これらの症例に対して，ムチン分泌促進作用が認められな28：1029-1033,2011い精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼薬などから水分およびム874あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（152）