《原著》あたらしい眼科37（5）：619.623，2020cディスク法で多剤耐性を示したコリネバクテリウム状グラム陽性桿菌が分離された前眼部感染症の5症例の検討萩原健太＊1,2北川和子＊2神山幸浩＊2谷村直紀＊2飯沼由嗣＊3佐々木洋＊2＊1公立宇出津総合病院眼科＊2金沢医科大学眼科学講座＊3金沢医科大学臨床感染症学CFiveCaseswithOcularSurfaceInfectionsinwhichMultidrugResistantCoryneformBacteriawasDetectedbytheDiskDi.usionMethodCKentaHagihara1,2）C,KazukoKitagawa2）,YukihiroKoyama2）,NaokiTanimura2）,YoshitsuguIinuma3）andHiroshiSasaki2）1）DepartmentofOphthalmology,UshitsuGeneralHospital,2）DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,3）DepartmentofInfectiousDisease,KanazawaMedicalUniversityC眼表面から分離されるコリネバクテリウム属菌のキノロン耐性率はC50％を超えているが，多剤耐性株についての報告は少ない．2008.2017年に多剤耐性コリネバクテリウム状グラム陽性桿菌が検出された前眼部感染症C5例（男性1例，女性C4例）について調査した．男性例はCStevens-Johnson症候群で，両眼の充血・眼脂を主徴とする結膜炎であった．女性C4例はドライアイ治療目的で挿入した涙点プラグ汚染による感染症であり，プラグ挿入部を中心とする充血と眼脂を主徴とし，いずれも片眼発症であった．うちC3例でCSjogren症候群の合併がみられた．分離菌の薬剤感受性試験では，キノロン以外に，ペニシリン，セフェム，カルバペネムなどの多種の系統の抗菌薬に耐性がみられた．治療としてはプラグ抜去と点眼治療で全例とも改善した．Stevens-Johnson症候群などの眼表面疾患，涙点プラグ挿入，自己免疫疾患の存在などが多剤耐性コリネバクテリウム状グラム陽性桿菌感染の誘因と思われた．CThequinoloneresistancerateofCorynebacteriumCspp.isolatedfromtheocularsurfaceisover50％,yettherehavebeenfewreportsonstrainsofCorynebacteriumCspp.resistanttomultipleantibiotics.Weexamined5patients（1maleCandC4females）seenCbetweenC2008andC2017withCCoryneformCbacteriaCresistantCtoCmultipleCantibiotics.CThemalepatienthadeyemucusandhyperemiainbotheyes.The4femalepatientshadinfectionoftheanteriorocularCsegmentCbyCcontaminatedCpunctalCplugsCinsertedCforCdry-eyeCtherapy,CwithCeyeCmucusCandChyperemiaCaroundCtheCplugs.CThreeCofCthoseCcasesCwereCcomplicatedCwithCSjogren’sCsyndrome.CTheCcasesCwereCresistantCtoCquinolones,Cpenicillin,Ccephems,CandCcarbapenem.CTheCpatientsCwereCe.ectivelyCtreatedCwithCtopicalCeye-dropCadministrationCandCremovalCofCtheCinsertedCpunctalCplugs.COcularCsurfaceCdiseasesCsuchCasCStevens-JohnsonCsyn-drome,infectionofinsertedpunctalplugs,andthepresenceofautoimmunediseasesappeartobetriggersformul-tidrug-resistantCoryneformCbacteria.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（5）：619.623,C2020〕Keywords：コリネバクテリウム，コリネバクテリウム状グラム陽性桿菌，Coryneformbacteria，多剤耐性，前眼部感染症，乾性角結膜炎，涙点プラグ，シェーグレン症候群，スティーブンス・ジョンソン症候群．Corynebacteriumsp.,CCoryneformCbacteria,multidrugresistant,ocularsurfaceinfection,keratoconjunctivitissicca,punctualplugs,CSjogren’ssyndrome,Stevens-Johnsonsyndrome.Cはじめにまた，薬剤感受性としてはキノロンに対する耐性率が高いコリネバクテリウムは結膜.常在菌であるが，前眼部感染ことが知られており，筆者らの検討でも，術前に分離された症の起炎菌としても注目されている1）．850株のうちキノロン耐性株は半数程度に観察されてい〔別刷請求先〕萩原健太：〒920-0293石川県河北郡内灘町大学C1-1金沢医科大学眼科学講座Reprintrequests：KentaHagihara,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,KanazawaMedicalUniversity,1-1Daigaku,Uchinada,Kahoku,Ishikawa920-0293,JAPANC表15症例におけるコリネバクテリウムの薬剤感受性の比較症例C1症例C2症例C3症例C4症例C5涙点プラグなしありありありありCABPCCRCRCRCRCRCABPC/SBTCRCRCRCRCAMPC/CVACRCCCLCRCRCSCRCRCCTXCRCRCSCRCSCCTRXCRCRCSCRCSCMEPMCSCRCRCRCSCGMCRCRCSCSCRCEMCRCRCRCICRCTCCRCRCSCSCSCVCMCSCCPCRCRCRCRCLVFXCRCSCRCRCRCSTCRCSCRCSCR感受性（S），中間感受性（I），耐性（R）にて判定．セフェム系にC3例，メロペネムにC3例，ペニシリンで全例に耐性を認めた．VCMについてはC1例のみの測定であるが，感受性であった．る2,3）．しかし，セフェム系・ペネム系抗菌薬に対する耐性株はみられず，これらの抗菌薬がキノロン耐性コリネバクテリウムにおける治療の特効薬と考えられた．キノロン以外の多剤に耐性を有するコリネバクテリウム（多剤耐性コリネバクテリウム）は他科領域では報告がみられているが4.6），眼科領域では，筆者らの検索した範囲ではC1例のみ7）であった．今回Cbラクタム系を含む多剤に対して耐性であるコリネバクテリウム状グラム陽性桿菌が分離された前眼部感染症C5例を経験したので報告する．CI細菌学的検査方法細菌学的検査法は以下のとおりである．5例中C4例が涙点プラグ感染症と思われたため，眼脂あるいは摘出プラグを検体とした．プラグを検体とした場合には液体培地で増菌培養しているため菌量は不明である．コリネバクテリウム属菌の同定は，増菌培養後のグラム陽性桿菌の形態確認とカタラーゼ試験陽性の有無で判定した．なお，今回の検討では分離菌の同定精度が問題となるため，検出された菌名をコリネバクテリウム状グラム陽性桿菌（Coryneformbacteria）と記載することとした8）．薬剤感受性はディスク法で検査し，施設基準に基づく阻止円直径値に照らして感受性（susceptible，17Cmm以上），中間感受性（intermediate，14.16Cmm），耐性（resistant，13Cmm以下）の判定をした．検査部で採用されている検討薬剤は以下のとおりであるが，検査時期により若干種類が異なる．アンピシリン（ABPC），アンピシリン/スルバクタム（ABPCC620あたらしい眼科Vol.37，No.5，2020/SBT），アモキシリン・クラブラン酸（AMPC/CVA），セファクロル（CCL），セフォタキシム（CTX），セフトリアキソン（CTRX），メロペネム（MEPM），ゲンタマイシン（GM），エリスロマイシン（EM），テトラサイクリン（TC），レボフロキサシン（LVFX），クロラムフェニコール（CP），バンコマイシン（VCM），ST合剤（ST）．CII症例〔症例1〕60歳，男性．既往歴：市販の風邪薬を服用後，Stevens-Johnson症候群（以下，SJS）発症．現病歴：SJSに伴う眼表面障害のため視力は両眼ともC0.02（n.c.）であり，フルオロメトロン点眼（0.1％），生理食塩水点眼による外来治療を受けていた．2012年に両眼の充血と眼脂を認め受診した．眼脂培養でCCoryneformbacteriaがC2＋検出された．薬剤感受性では，MEPMにのみ感受性を示し，その他の薬剤には耐性を示した（表1）．有効な抗菌点眼薬がなく，種々の抗菌薬点眼に対する過敏反応の既往があったことより，生理食塩水による洗浄を追加したところ約C1カ月で結膜炎は改善したが，8カ月後にも多剤耐性傾向を示すCCoryneformbacteriaが分離された．その株は，以前に分離された株同様CABPC耐性を示した．その後現在（2018年）まで多剤耐性CCoryneformbacteriaの分離はみられていない．〔症例2〕25歳，女性．既往歴：近視のため頻回交換ソフトコンタクトレンズ装用中以外，とくになし．現病歴：2008年，ドライアイのためC4涙点に涙点プラグ（パンクタルプラグ）を挿入した．4カ月後，右眼の充血・眼脂を認め受診．右眼下涙点のプラグを中心とする眼瞼・結膜の発赤を認めた（図1）ことから，涙点プラグの汚染による感染症を疑い，プラグを抜去した．眼脂の塗沫検査にて好中球1＋，培養でCCoryneformbacteriaがC1＋検出された．薬剤感受性の結果，LVFX，STに感受性を示し，他の薬剤には耐性を示した（表1）．感受性のあったオフロキサシン眼軟膏にて右眼結膜炎は治癒し，翌月に施行した右眼の培養結果は陰性であった．消炎後にプラグを再挿入したが結膜炎の再発は現在までみられていない．〔症例3〕63歳，女性．既往歴：Sjogren症候群（以下，SS）．SSに対して，内科で副腎皮質ステロイド内服をC4年間，9カ月前まで受けていた．現病歴：2012年，左眼の痛みと充血を訴え受診．14カ月前に重症ドライアイのため，左上涙点にパンクタルプラグを挿入されている．左上涙点プラグを中心とする充血を認めたため涙点プラグ感染症を疑い，プラグを抜去した（図2）．他（118）図1症例2の前眼部写真右眼結膜と下涙点周囲が充血（矢印はプラグ）．左眼は感染徴候なし．のC3涙点はすでに焼灼により閉鎖されていたが，感染徴候は認めなかった．抜去したプラグを培養したところCCoryneformbacteriaが検出された．薬剤感受性の結果，CCL,CMX,CTRX，GM，TCに感受性を示し，他の薬剤には耐性を示した（表1）．感受性のあったセフメノキシム点眼にて，2週間後には結膜炎は消退した．1カ月後の結膜.培養は陰性であった．その後ドライアイの悪化があり左上涙点を焼灼した．現在まで結膜炎の再発はない．〔症例4〕79歳，女性．既往歴：原発性胆汁性肝硬変，SS．内科的にはウルソデオキシコール酸内服による治療が行われていた．現病歴：2015年に左眼の眼脂を自覚し受診．原発性胆汁性肝硬変とCSSに合併した重症ドライアイがあり，3涙点の焼灼閉鎖と左下涙点はC20カ月前にパンクタルプラグが挿入されている．今回，そのプラグに粘液膿性の眼脂が付着し，その部を中心とする左眼結膜の充血を認めたため，プラグ感染症を疑い，涙点プラグを抜去した．プラグに付着した眼脂の鏡検にてグラム陽性球菌C1＋，グラム陽性桿菌C1＋，培養にてCCoryneformbacteriaがC20コロニー検出された．薬剤感受性の結果，GM，TC，VCM，STに感受性を示し，EMに中間耐性を示し，他の薬剤には耐性を示した（表1）．また，StaphylococcusCschleiferi20コロニー（薬剤耐性なし）とCStreptococcusoralis少数（ミノサイクリンとマクロライドにのみ耐性）が同時に分離されている．プラグ抜去およびセフメノキシム点眼，人工涙液による洗浄にて，眼脂は改善し，培養も陰性化した．その後，左下涙点は自然閉鎖し，現在まで結膜炎再発は認めていない．〔症例5〕66歳，女性．図2症例3の前眼部写真プラグ抜去後の所見．涙点周囲の発赤がみられる．右眼は感染徴候なし．既往歴：Sjogren症候群1年前からミゾリビン内服中．現病歴：2013年，左眼の充血，眼脂があり受診．SSに伴う重症ドライアイがあり，4年前にC4涙点にイーグルプラグが挿入されていた．今回，左下涙点プラグの汚染とそれを中心とする結膜充血を認めたことより，プラグ関連感染症を疑い，プラグを抜去した．抜去した涙点プラグの培養によりCCoryneformbacteriaが検出された．CMX,CTRX，MEPM，TCに感受性を示し，他の薬剤には耐性を示した（表1）．セフメノキシム点眼を行い，充血と眼脂は改善し，次月に施行した左眼の培養結果は陰性となっていた．涙点の自然閉鎖がみられ，その後現在まで感染症の再発はない．CIII考按コリネバクテリウム属菌（Corynebacteriumsp.）はグラム陽性桿菌であり，皮膚，粘膜上の常在細菌叢を構成する主要な菌群であるが，近年CC.jeikeium，C.striatum，C.Cresistensなどで多種の抗菌薬に耐性を示す菌種が報告されており9,10），感染症としては，敗血症や気道感染症，心内膜炎，人工弁感染などが報告されている．これまでの報告では，多剤耐性コリネバクテリウムはグリコペプチド系（バンコマイシン，テイコプラニン）に感受性があり，治療薬としてバンコマイシンが選択されることが多い．CCorynebacteriumCsp.の薬剤感受性試験は微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（minimumCinhibitoryCconcentra-tion：MIC）値が判定基準として用いられているが，自動機器での判定が困難であり，わが国の多くの検査室ではディスク法がおもに用いられている．しかしながらディスク法の判定基準は確定されておらず，ディスク法では実際のCMICより感受性に判定されるとされているとの報告もある10）ことより，今回の耐性であったことへの判定には影響がないと考える．また，筆者らの施設から術前に分離されたコリネバクテリウム（Coryneformbacteria）850株の検討ではCbラクタム系抗菌薬に耐性を示す株がみられなかった2）ことより，今回のC5株はきわめてまれな多剤耐性菌であると判断した．眼科領域については，わが国において多剤耐性CCoryne-bacteriumCsp.が検出された角膜潰瘍のC1例が報告7）されており，薬剤感受性検査で，ペニシリン，セフェム，テトラサイクリン，グリコペプチド，クロラムフェニコール系に感受性があり，ニューキノロン，アミノグリコシド，マクロライド，リンコマイシン，ホスホマイシン系に耐性を示していた．同定法，薬剤感受性検査法についての記載がないため，正確な比較検討は困難であるが，筆者らの症例ではペニシリン，セフェム，カルバペネムにも耐性を認める株が検出されており，より高度に耐性化していると考えられた．今回のC5例の内訳は男性C1例，女性C4例であり，年齢は25.79歳（平均C59C±18歳）であった．男性のC1例はCSJS罹患，女性のC4例はいずれもドライアイ，SSによる乾性角結膜炎に対して挿入された涙点プラグによる感染症であった．SJS患者では両眼の結膜炎であるのに対して，プラグ関連結膜炎は片眼であり，起炎プラグ周囲を中心とする発赤を特徴としていた．プラグ関連結膜炎ではプラグ抜去と抗菌薬点眼で速やかに改善し，多剤耐性CCoryneformbacteriaがその後分離されることはなかったが，SJSではその後C8カ月間にわたり多剤耐性CCoryneformbacteriaが分離された．SJSでは眼表面のバリア機能の低下，ステロイド点眼の長期使用，抗菌薬過敏があり抗菌薬が使用できなかったことなどにより，結膜炎改善後も長期にわたり多剤耐性CCoryneformbacteriaが検出され続けたと考えられた．涙点プラグは，とくに涙液減少型のドライアイの治療として有効である．一定期間挿入された涙点プラグには高率に細菌が付着しており，菌のなかでもコリネバクテリウムが最多であったとされている11）．涙点プラグは生体材料の一種であり，長く留置することによりその表面に種々の微生物がバイオフィルムにより定着するリスクがある12）．涙点プラグ挿入後の定期的な経過観察は重要であり，眼脂の増加や涙点プラグの汚染状態によっては涙点プラグの交換を考慮すべきと考えられる11）．SJSではメチシリン耐性黄色ブドウ球菌の感染例も多く13），今回もそのような素因のもとに多剤耐性CCoryneformbacteriaが感染を起こし，かつ結膜.に長期存在したものと考えられた．症例C3.5においてはCSSや原発性胆汁性肝硬変に対するステロイドや免疫抑制剤内服治療を受けていたことが本来弱毒菌と考えられるコリネバクテリウム定着の誘引と考えられたが，症例C2については既往歴もなく誘引は不明であった．多剤耐性コリネバクテリウムが検出された角膜潰瘍の既報7）においてもコントロール不良の糖尿病，ステロイドの長期点眼，水疱性角膜症による局所のバリア機能低下が感染の誘引となったと推定されている．コリネバクテリウムの多剤耐性化のメカニズムに関しては，現在のところ不明である．キノロン耐性メカニズムとしてCDNAジャイレースのアミノ酸変異が指摘されている14）．その他の可能性としてはCgyrA遺伝子の変異による耐性獲得なども考えられ，今後の検討が待たれる．治療については涙点プラグ関連感染症において，バイオマテリアル除去を最初のステップとし，そのうえで感受性の高い抗菌薬治療が有効であると考えられた．今回の症例も涙点プラグ抜去と点眼治療で改善している．症例C4においては耐性のあるセフメノキシム点眼を使用し改善しているが，これは細菌の供給源となるプラグを抜去したこと，人工涙液による洗浄が有効であった可能性がある．SSに伴う重度のドライアイにおいては，涙点プラグの脱落やプラグ汚染による前眼部感染のリスクがあり，流涙のリスクがなければ涙点焼灼による永続的な閉鎖は有効な手段と考えられた．また，多剤耐性コリネバクテリウムによる全身感染症にはグリコペプチド系抗菌薬が有効薬とされているが，今回の結果ではバンコマイシン感受性検査を行ったのがC1例のみであるが感受性を示しており（症例4），本菌による重症感染症にバンコマイシンは有効と推測された．コリネバクテリウムではキノロン耐性率が高いことより，キノロンにのみ注目が集まっている現状があるが，SJSのようなCcompromisedhostや，SS患者にプラグを挿入する場合には，多剤耐性コリネバクテリウムによる感染の可能性を念頭におく必要がある．この論文の要旨はC2018年第C55回日本眼感染症学会で発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）井上幸次，大橋裕一，秦野寛，ほか：前眼部・外眼部感染症における起炎菌判定─日本眼感染症学会による眼感染症起炎菌・薬剤感受性多施設調査（第一報）─．日眼会誌C115：801-813,C20112）神山幸浩，北川和子，萩原健太ほか：術前に結膜.より分離されたコリネバクテリウムの薬剤耐性動向調査（2005.2016年）．あたらしい眼科35：1536-1539,C20183）櫻井美晴，林康司，尾羽澤実ほか：内眼手術術前患者の結膜.細菌叢のレボフロキサシン耐性率．あたらしい眼科22：97-100,C20054）高橋洋，庄司淳，藤村茂ほか：多剤耐性コリネバクテリウムによる下気道感染症例の増加傾向について．感染症学雑誌C83：181,C20095）大塚喜人，吉部貴子，室谷真紀子ほか：血液培養より検出されたコリネフォルム菌の起炎判定基準に関する検討．医学検査C51：24,C20046）水野史人，三上直宣，清澤旬ほか：コリネバクテリウム属による劇症CDICを合併した感染性心内膜炎のC1例．北陸外科学会雑誌28：35,C20097）岸本里栄子，田川義継，大野重昭：多剤耐性のCCorynebac-teriumspeciesが検出された角膜潰瘍のC1例．臨眼C58：C1341-1344,C20048）藤原里紗，大塚喜人，芝直哉ほか：血液内科とその他の科における血液培養分離菌の比較検討．医学検査C68：150-155,C20199）IshiwadaCN,CWatanabeCM,CMurataCSCetal：ClinicalCandCbacteriologicalCanalysesCofCbacteremiaCdueCtoCCorynebac-teriumstriatum.JInfectChemotherC22：790-793,C201610）大塚喜人：注目のCCorynebacterium属菌．臨床と微生物C40：515-521,C201311）柴田元子，服部貴明，森秀樹ほか：涙点プラグ付着物からの細菌検出．あたらしい眼科C33：1493-1496,C201612）YokoiCN,COkadaCK,CSugitaCJCetal：AcuteCconjunctivitisCassociatedwithbio.lmformationonapunctalplug.JpnJOphthalmolC44：559-560,C200013）外園千恵：MRSA角膜炎との戦い．臨眼70：8-12,C201614）長谷川麻理子，江口洋：コリネバクテリウム感染症「キノロン耐性との関係」．医学と薬学C71：2243-2247,C2014＊＊＊