《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（7）：942.947，2019c前視野緑内障と早期緑内障の黄斑部網膜神経節細胞複合体異常領域面積評価水上菜美＊1山下力＊1,2家木良彰＊1瀬戸口義尚＊1後藤克聡＊1荒木俊介＊1春石和子＊1,2三木淳司＊1,2桐生純一＊1＊1川崎医科大学眼科学1教室＊2川崎医療福祉大学リハビリテーション学部視能療法学科CAbnormalGanglionCellComplexAreainPreperimetricandEarlyGlaucomaNamiMizukami1）,TsutomuYamashita1,2）,YoshiakiIeki1）,YoshinaoSetoguchi1）,KatsutoshiGoto1）CAraki1）,KazukoHaruishi1,2）,AtsushiMiki1,2）andJunichiKiryu1）C,Syunsuke1）DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,2）DepartmentofOrthoptics,FacultyofRehabilitation,KawasakiUniversityofMedicalWelfareC目的：前視野緑内障（PPG）と早期緑内障（EG）の検出における網膜神経節細胞複合体（GCC）異常領域面積（GCC異常面積）の有用性について検討した．対象および方法：対象はCPPG群C34眼，EG群C34眼，正常対照群C34眼である．スペクトラルドメイン光干渉断層計のCRTVue-100を用い，GCCパラメータ（GCC厚，FLV，GLV），cpRNFL厚，乳頭形態を測定した．GCC解析ソフトを用い，正常眼データのC5％未満のCGCC異常面積を算出した．受信者動作特性曲線下面積（AUC）を用い，緑内障検出力を評価した．結果：GCC異常面積パラメータは，正常対照群，PPG群，EG群の順で大きかった．PPGのCAUCは全体のCGCC異常面積がもっとも高値を示した（0.998）．GCC異常面積の領域別評価では，耳側領域のCAUCが鼻側領域に比べ高かった．結論：GCC異常面積はCPPGの検出に有用な新たなパラメータであることが示唆され，とくに耳側の評価が有用であると考えられる．CPurpose：CToCevaluateCtheCdiagnosticCabilityCofCtheCganglionCcellcomplex（GCC）signi.canceCmapCwithCspec-tral-domainCopticalCcoherencetomography（SD-OCT）inCdetectingCpreperimetricglaucoma（PPG）andCearlyCperi-metricglaucoma（EG）.CSubjectsandMethods：CAnalyzedCwereC34controlCeyes,C34eyesCwithCPPGCandC34eyesCwithCEG.CGCCCparameters,CcircumpapillaryCretinalCnerveC.berlayer（cpRNFL）thicknessCandCopticCnerveChead（ONH）parametersCwereCmeasuredCbySD-OCT（RTVue-100）.AbnormalCareasCofCtheCGCCConCSD-OCTCimages（yellowandredareas；pixelsat1％and5％level,respectively,insigni.cancemapofGCCmeasurements）werequanti.edCwithCsoftwareCforCanalyzingCsectoralCGCC.CTheCabilityCofCtheCGCCCparameters,CcpRNFLCthicknessCandCONHparameterstodiscriminatebetweenglaucomatousandnormaleyeswasexaminedusingtheareaunderthecurve（AUC）ofCreceiverCoperatingcharacteristics（ROC）.CResults：CAbnormalCareasCofCtheCGCCCinCbothCPPGCandCEGweresigni.cantlydecreasedincomparisontocontroleyes.Signi.cantly,intheAUCofPPG,abnormalareasoftheCGCCCwerehighest（0.998）.InCtheCevaluationCaccordingCtoCtheCregionCofCGCCCabnormalCareas,CAUCsCofCbothCPPGandEGwerehigherinthetemporalregionthaninthenasalregion.Conclusion：CItissuggestedthatGCCabnormalareaswereusefulfordetectingPPG.EvaluationofthetemporalregionofGCCabnormalareasisusefulfordetectinglocalizedretinalganglioncelldamageduetoearlyglaucomatousopticneuropathy.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（7）：942.947,C2019〕Keywords：前視野緑内障，早期緑内障，光干渉断層計，網膜神経節細胞複合体．preperimetricCglaucoma,earlyglaucoma,opticalcoherencetomography,ganglioncellcomplex.C〔別刷請求先〕水上菜美：〒701-0192倉敷市松島C577川崎医科大学眼科学C1教室Reprintrequests：NamiMizukami,DepartmentofOphthalmology,KawasakiMedicalSchool,577Matsushima,Kurashiki701-0192,CJAPANCはじめに前視野緑内障（preperimetricCglaucoma：PPG）は，眼底検査において緑内障性視神経乳頭所見や網膜神経線維層欠損所見などの緑内障を示唆する異常がありながらも，通常の自動静的視野検査で視野欠損を認めない状態のことである1）．光干渉断層計（opticalCcoherencetomography：OCT）の進歩により，網膜神経節細胞（retinalganglioncell：RGC）の障害を容易に捉え，定量化することが可能となり，緑内障診断において有用な検査となっている．PPGの診断はCOCTが主体となっているが，一般に用いられている黄斑部網膜神経節細胞複合体（ganglionCcellcomplex：GCC）厚の実測値による確率判定では，緑内障極初期の局所的なCRGCの障害が平均化して判定されるためCPPGの初期変化を検出できない可能性が考えられる．一方で，Kanamoriら2）は黄斑C6C×6Cmmの網膜神経線維層（retinalCnerveC.berlayer：RNFL）厚および神経節細胞層（ganglionCcelllayer：GCL）＋内網状層（innerCplexiformlayer：IPL）厚マップを用いて詳細なグリッド解析を行い，確率マップで1％以下の点がCRNFLの走行に沿って連続した場合をクラスターと定義し，PPGの診断力を定性的に検討したところ，高い診断力が得られたことを報告している．また，Rimayantiら3）は早期緑内障（earlyCglaucoma：EG）以降の緑内障性視神経症の検出においてCGCC異常領域面積（GCC異常面積）による定量解析が高い診断力であったことを報告している．そこで筆者らは，GCC異常面積を領域別かつ定量的に評価することで緑内障極初期の局所的な構造障害を捉えられる可能性に着目し，PPGとCEGを対象に，GCC異常面積による緑内障性視神経症の検出力について検討した．CI対象および方法対象はC2015年C4月.2018年C2月に川崎医科大学附属病院眼科でCPPGもしくはCEGと診断され，スペクトラルドメインCOCT（spectraldomain-OCT：SD-OCT）とCHumphrey静的視野計（CarlCZeissMeditec）を施行したCPPG群C34眼，EG群C34眼および年齢を適合させた正常対照群C34眼とした．今回の研究は，川崎医科大学附属病院倫理委員会の承認のもとに行われた（承認番号C3028）．本研究におけるCPPGの定義は，緑内障専門医による検眼鏡および眼底写真を用いた観察において，緑内障性視神経乳頭所見や網膜神経線維層欠損所見などの緑内障を示唆する異常はあるが，Humphrey静的視野計（中心C30-2SITA-Satan-dardまたはCSITA-Fast）で，AndersonPatellaの基準4）である1）パターン偏差確率プロットで，p＜5％の点がC3個以上隣接して存在し，かつそのうちC1点がCp＜1％，2）パターン標準偏差がCp＜5％，3）緑内障半視野テストが正常範囲外を満たさない症例とした．EG群はCAndersonPatellaの基準を満たした症例で，Anderson-Hodapp分類を用い，meandeviation（MD）値がC.6CdB以上の初期症例と定義した．視野検査は，OCT施行後からC3カ月以内に測定し，固視不良，偽陽性，偽陰性のすべてがC20％未満の結果のみを採用した．各群において，矯正視力がC0.8未満の者，C±6D以上の屈折異常がある者，緑内障以外の眼疾患を有する者，内眼手術の既往がある者は対象から除外した．SD-OCTはCRTVue-100（Optovue社）を用い，スキャンプロトコルはGCC，ONH，3DDiscとした．OCTはsignalstrengthindexがC45以上のデータを採用した．検討項目は，黄斑部直径C6Cmm範囲内のCGCCパラメータ（GCC厚，glob-allossvolume：GLV，focallossvolume：FLV），視神経乳頭中心から直径C3.4Cmm部位の視神経乳頭周囲網膜神経線維層（circumpapillaryretinalnerve.verlayer：cpRNFL）厚，乳頭形態パラメータ（乳頭陥凹面積，リム面積，C/D横径比，C/D縦径比，陥凹体積，リム体積，神経乳頭体積）とした．GLVおよびCFLVは，年齢別正常データベースとの差をもとにCGCC厚の菲薄化をパーセント表示するプログラムである．GLVはCGCCのスキャンエリア全体の菲薄化，FLVは局所的な菲薄化を意味する．GLVはCdeviationmapの0％以下のCdeviation値の合計をCGCCmapのトータルデータポイント数で割って算出している．FLVはCdeviationmapおよびCpatternCdeviationmapを使用して算出しており，devi-ation値が0％以下であり，かつ，patterndeviation値が5％以下であるポイントのCdeviation値の合計をCGCCmapのトータルデータポイント数で割って算出される．GCC異常面積の算出には，筆者らが株式会社スーパーワンと共同開発したCRTVue-100のCGCC厚解析ソフト（スーパーワン）5）を用いて行った．スーパーワンは，4ファイル（xmlファイル，GCC厚，signi.cancemap，deviationmap）のデータを入力し，画像およびテキストファイルとして解析結果を出力し，それらの有効範囲内の色要素を取り出し，1pixel当たりのCred，yellow，greenの面積を算出することができる．今回は，signi.cancemapを用い中心窩を中心として垂直および水平経線にC4分割したCGCC異常面積（正常眼データの5％未満）のセクター別面積を算出した（図1）．統計学的検討は，正常眼とCPPG群およびCEG群の比較は，Kruskal-Wallis検定で比較検討を行い，そこで有意差が得られた場合はCSche.e多重比較法を行った．受信者動作特性曲線下面積（areaCunderCtheCreceiverCoperatingcurve：AUC）を用い，緑内障性視神経症の検出力を評価した．AUCの比較はCMedCalc（MedCalcCSoftwareInc）を用いた．統計学的分析は，統計解析ソフトCSPSSStatistics23.0（IBM-SPSSInc）を使用した．危険率5％未満を統計学的に有意とした．図1GCC解析ソフトにより解析した結果（左眼）GCC厚（上），signi.cancemap（中），deviationmap（下）の中心窩を中心にC4分割されたデータが数値化される．表1患者背景pvalueCNormalgroupCPPGgroupCEGgroupCNormalvs.PPGCNormalvs.EGCPPGvs.EGC年齢（歳）C65.5±6.0C62.4±11.2C65.2±12.0C0.1609C0.6296C0.6370等価球面度数（D）C.2.1±1.5C.2.1±2.2C.1.7±2.2C0.1376C0.0687C0.4601MD（dB）C0.3±1.3C.0.3±1.5C.2.2±2.1C0.3128C0.0001C0.0024PSD（dB）C1.7±0.3C1.9±0.5C4.4±2.9C0.1678C0.0001C0.0001VFI（％）C99.5±0.7C99.0±1.0C94.5±4.5C0.1482C0.0001C0.0001平均値±標準偏差．MD：meandeviation,PSD：patternstandarddeviation,VFI：visualC.eldindex.II結果PPG群，EG群，正常対照群の年齢，屈折値，MD値，PSD値，visualC.eldindex（VFI）値の結果を表1に示す．各群において，年齢および等価球面度数に有意差はなかった．MD値，PSD値，VFI値は正常対照群とCPPG群で有意差がなかったが，EG群では正常対照群，PPG群と有意差を認めた．各群におけるCGCC異常面積の結果を表2に示す．GCC異常面積は，正常対照群C0.18C±0.11Cmm2，PPG群C6.66C±4.76Cmm2，EG群C12.33C±5.90Cmm2の順で有意に拡大していた．また，セクター別の評価においては，PPG群は正常群よりも全セクターで拡大し，EG群はCPPG群よりも下鼻側，上耳側で有意に拡大していた．各COCTパラメータによる緑内障性視神経症の検出力の結果を表3に示す．PPGのCAUCは，GCC異常面積がもっとも高値を示しC0.998，平均CcpRNFL厚C0.932やCFLVC0.949よりも有意に高く，GLV0.982とは同等であった．EG群におけるCGCC異常面積のCAUCは，cpRNFL厚，GCC厚パラメータと差がなかった．また，GCC異常面積の領域別評価では，PPG群ではCGCC異常面積の耳側領域（上：0.959，下：0.957）のCAUCが，鼻側領域（上：0.855，下：0.784）に比べて有意に高かった（それぞれ，p＝0.0182，p＝0.0038）．EG群においても同様の結果であった．視神経乳頭パラメータは，PPG群，EG群どちらも他のパラメータの検出力には及ばなかった．表2GCC異常面積の実測値pvalueCNormalgroupCPPGgroupCEGgroupCNormalvs.PPGCNormalvs.EGCPPGvs.EGCGCC異常面積（mmC2）CWholeC0.18±0.11C6.66±4.76C12.33±5.90C0.0001C0.0001C0.0405CSuperiornasalC0.03±0.02C1.32±1.15C1.76±1.19C0.0001C0.0001C0.2889CInferiornasalC0.04±0.02C0.98±1.08C1.66±1.30C0.0004C0.0001C0.0481CSuperiortemporalC0.06±0.07C2.38±2.02C4.62±2.64C0.0001C0.0001C0.0430CInferiortemporalC0.05±0.05C1.98±2.08C4.30±3.05C0.0001C0.0001C0.0691表3各パラメータの緑内障検出力Normalvs.PPGCNormalvs.EGCAUCC95％CILowerboundCUpperboundCpvalueCAUCC95％CICLowerboundCUpperboundCpvaluecpRNFLparametersCAverageC0.9317C0.8662C0.9971p＜C0.001C1.0000C1.0000C1.0000p＜C0.001CSuperiorC0.9191C0.8511C0.9871p＜C0.001C1.0000C1.0000C1.0000p＜C0.001CInferiorC0.9152C0.8454C0.9851p＜C0.001C0.9965C0.9890C1.0041p＜C0.001CSTC0.8932C0.8136C0.9727p＜C0.001C0.9935C0.9808C1.0062p＜C0.001CTUC0.8685C0.7776C0.9594p＜C0.001C0.9537C0.9010C1.0064p＜C0.001CTLC0.8222C0.7241C0.9204p＜C0.001C0.8672C0.7854C0.9490p＜C0.001CITC0.9109C0.8410C0.9808p＜C0.001C0.9836C0.9548C1.0123p＜C0.001CINC0.8123C0.7058C0.9188p＜C0.001C0.9022C0.8228C0.9817p＜C0.001CNLC0.6916C0.5604C0.8228C0.0042C0.8581C0.7562C0.9601p＜C0.001CNUC0.7292C0.6039C0.8546p＜C0.001C0.9308C0.8682C0.9934p＜C0.001CSNC0.8387C0.7437C0.9336p＜C0.001C0.9260C0.8569C0.9951p＜C0.001CONHparametersCRimVC0.7924C0.6819C0.9028p＜C0.001C0.8153C0.7142C0.9164p＜C0.001CNHVC0.7868C0.6733C0.9003p＜C0.001C0.8036C0.6995C0.9077p＜C0.001CCupVC0.5731C0.4350C0.7112C0.2997C0.5061C0.3641C0.6480C0.9334CODAC0.5112C0.3710C0.6515C0.8751C0.6704C0.5389C0.8019C0.0111CC/DRC0.7664C0.6545C0.8784p＜C0.001C0.7189C0.5972C0.8406p＜C0.001CHC/DRC0.6817C0.5528C0.8105C0.0057C0.6981C0.5710C0.8252C0.0022CVC/DRC0.8170C0.7183C0.9158p＜C0.001C0.8525C0.7576C0.9475p＜C0.001CRimAC0.7829C0.6704C0.8953p＜C0.001C0.8283C0.7327C0.9238p＜C0.001CCupAC0.6708C0.5402C0.8015C0.0104C0.5740C0.4358C0.7121C0.2939CGCCparametersCAverageC0.9715C0.9312C1.0117p＜C0.001C1.0000C1.0000C1.0000p＜C0.001CSuperiorC0.9351C0.8620C1.0082p＜C0.001C0.9697C0.9121C1.0274p＜C0.001CInferiorC0.9792C0.9522C1.0062p＜C0.001C0.9983C0.9941C1.0024p＜C0.001CFLVC0.9490C0.9044C0.9935p＜C0.001C0.9888C0.9712C1.0063p＜C0.001CGLVC0.9818C0.9537C1.0100p＜C0.001C1.0000C1.0000C1.0000p＜C0.001GCC異常面積CWholeC0.9983C0.9941C1.0024p＜C0.001C1.0000C1.0000C1.0000p＜C0.001CSuperiornasalC0.8547C0.7479C0.9614p＜C0.001C0.9537C0.8976C1.0099p＜C0.001CInferiornasalC0.7837C0.6610C0.9065p＜C0.001C0.9455C0.8892C1.0018p＜C0.001CSuperiortemporalC0.9593C0.9149C1.0038p＜C0.001C0.9922C0.9763C1.0081p＜C0.001CInferiortemporalC0.9567C0.8970C1.0165p＜C0.001C0.9948C0.9861C1.0036p＜C0.001ST：superiorCtemporal,CTU：temporalupper,CTL：temporalClower,CIT：inferiorCtemporal,CSN：superiorCnasal,NU：nasalCupper,NL：nasallower,IN：inferiornasal,AUC：areaunderthereceiveroperatingcharacteristiccurves,CI：con.denceinterval.（107）あたらしい眼科Vol.36，No.7，2019C945III考察本研究ではCPPGおよびCEGの診断パラメータとしてCOCTによるCGCC異常面積の検出力を検討した結果，GCC異常面積は他のCOCTパラメータに比べてCPPGの検出力が高いことが明らかとなった．本研究におけるCGCC異常面積は，正常対照群よりもCPPG群，PPG群よりもCEG群の順で大きかった．Kimら6）の緑内障と診断された同一患者をC3年間追跡した検討では，cpRNFL厚，GCL＋IPL厚の異常領域面積が経時的に増加し，緑内障の進行評価に有用であると報告している．そのため，本研究の結果は，病期の進行に伴うCRGCの障害を反映した結果であり，GCC異常面積においても緑内障の進行に伴い拡大すると考えられる．したがって，GCC異常面積を経時的に評価することは緑内障初期の進行評価に有用であると思われ，OCTの新たなパラメータとして期待される．GCC異常面積によるCPPGの検出力は，平均CcpRNFL厚やCFLVよりも有意に高い結果となり，GLVとは同等であった．cpRNFL厚がCGCC異常面積よりも検出力が低かった理由としては，cpRNFL厚は個人差によるばらつきが存在すること，極早期の網膜神経線維層欠損が存在しても平均化されるためにその局所の変化を捉えられないことがあげられる．また，局所的な菲薄化の割合を反映するCFLVでは，patterndeviation値がC5％以下であるポイントを用いて算出されているため，緑内障極初期のわずかなCGCCの菲薄化が異常として検出されない可能性が考えられる．一方，GCC厚全体における菲薄化の割合を反映するCGLVでは，deviationmapにおけるC0％以下のCdeviation値の合計を用いて算出されているため，PPGにおけるわずかなCGCC厚の減少を検出できたと考えられる．したがって，PPGの検出に有用なCOCTパラメータはCGCC異常面積とCGLVであることが示唆された．つぎにCGCC異常面積によるCEGの検出力は，cpRNFL厚やCGCC厚パラメータと同等の検出力であった．Rimayantiら3）は，初期・中期・後期の緑内障においてCGCC異常面積は診断に有用な指標であり，初期緑内障においてはCGCC異常面積が全体CcpRNFL厚よりも検出力が高く，GCC厚パラメータと同等の検出力であったと報告している．そのため，EGにおいてもCGCC異常面積はCcpRNFL厚やCGCC厚パラメータと同様に早期の緑内障性視神経症の検出に有用であると考えられる．GCC異常面積におけるセクター別の検討では，PPG群，EG群ともに，耳側領域のCAUCが鼻側領域に比べて高かった．Mwanzaら7）は，黄斑部耳側CGCL＋IPL厚は，鼻側に比べて緑内障検出力が高く，緑内障性初期変化は黄斑耳側から起きていると報告している．そのため，GCC異常面積はCGCL＋IPL厚と同様に耳側領域の検出力が高く，緑内障初期における黄斑耳側のCRGC障害を反映した結果であると考えられる．また，これまでCPPGの検出にはCGCL厚における上下非対称性の評価が有用であると報告されている8）．しかし，本研究の結果から，PPGの検出には上下非対称性の評価だけでなく，GCC異常面積における黄斑部の耳側と鼻側の左右非対称性の評価も有用であることが示唆された．また，本研究において耳側領域のCAUCが鼻側領域よりも高くなった理由として，RTVue-100のCGCC測定領域は測定領域中心が中心窩から耳側にC0.75Cmmずれており，耳側面積の解析範囲が鼻側面積に比べて広く解析されていることが影響している可能性も考えられた．視神経乳頭パラメータはCPPGおよびEG群ともに他のOCTパラメータよりも検出力が低い結果となった．以前に筆者ら9）は，RTVue-100によるCGCC厚，cpRNFL厚，GLV，FLVはいずれも緑内障性視野障害を初期から反映しており，視神経乳頭パラメータよりも緑内障性視神経症の検出に有用なパラメータであることを報告した．視神経乳頭パラメータが他のOCTパラメータよりも検出力が低かった理由として，視神経乳頭の個人差10）による影響が考えられる．したがって，PPGやCEGにおける視神経乳頭パラメータは，他のOCTパラメータに比べて早期の緑内障性視神経症による変化を捉えにくいと考えられる．今回の検討により，GCC異常面積はCPPGの診断に有用な新たなパラメータであることが示された．また，PPGやCEGにおける早期の緑内障性視神経症による局所的なCRGCやその軸索の障害の検出には，耳側領域のCGCC異常面積を評価し，耳側と鼻側の左右非対称性を観察することが有用であると考えられる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20182）KanamoriA,NakaM,AkashiAetal：Clusteranalysesofgrid-patternCdisplayCinCmacularCparametersCusingCopticalCcoherencetomographyforglaucomadiagnosis.InvestOph-thalmolVisSciC54：6401-6408,C20133）RimayantiCU,CLatiefCMA,CArinatawatiCPCetal：WidthCofCabnormalCganglionCcellCcomplexCareaCdeterminedCusingCopticalCcoherenceCtomographyCtoCpredictCglaucoma.CJpnJOphthalmol58：47-55,C20144）AndersonCDR,CPatellaVM：AutomatedCstaticCperimetry.CMosby,St.Louis,19995）山下力，三木淳司：外側膝状体以降の視路疾患のCOCT．神眼C31：181-191,C20146）KimHJ,JeoungJW,YooBWetal：PatternsofglaucomaprogressionCinCretinalCnerveC.berCandCmacularCganglionCcell-innerplexiformlayerinspectral-domainopticalcoher-enceCtomography.JpnJOphthalmolC61：324-333,C20177）MwanzaJC,DurbinMK,BudenzDLetal：Glaucomadiag-nosticCaccuracyCofCganglionCcell-innerCplexiformClayerthickness：comparisonCwithCnerveC.berClayerCandCopticCnervehead.OphthalmologyC119：1151-1158,C20128）NakanoN,HangaiM,NakanishiHetal：Maculargangli-onCcellClayerCimagingCinCpreperimetricCglaucomaCwithCspeckleCnoise-reducedCspectralCdomainCopticalCcoherenceCtomography.OphthalmologyC118：2414-2426,C20119）山下力，家木良彰，後藤克聡ほか：スペクトラルドメインCOCTによる網膜神経線維層厚と黄斑部網膜内層厚の視野障害との相関．あたらしい眼科C26：997-1001,C200910）Ho.mannCEM,CZangwillCLM,CCrowstonCJGCetal：OpticCdisksizeandglaucoma.SurvOphthalmolC52：32-49,C2007＊＊＊