あたらしい眼科

《第34回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科41（7）：833.836，2024cブリモニジン/リパスジル配合点眼薬の処方パターンと短期効果藤嶋さくら＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CPrescriptionPatternofBrimonidine/RipasudilFixedCombinationEyeDropsSakuraFujishima1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬（以下，BRFC）の処方パターンを調査し，変更症例では短期的な眼圧下降効果と安全性を後向きに検討する．対象および方法：BRFCが新規に投与されたC176例を対象とした．処方パターンを追加症例，変更症例，変更追加症例に分けた．変更症例では変更前の点眼薬を調査し，変更前点眼薬別に変更前後の眼圧を比較し，副作用，中止例を検討した．結果：変更症例はC151例，変更追加症例はC15例，追加症例はC10例だった．変更症例の変更前点眼薬はブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬C113例，ブリモニジン点眼薬C35例などだった．眼圧は両点眼薬症例ともに変更前後に変化はなかった．副作用はC3.3％，中止例はC2.6％で出現した．結論：BRFCは多剤併用の原発開放隅角緑内障症例で同成分同士からの変更として使用されることが多かった．変更症例の変更後の眼圧下降と安全性は良好だった．CPurpose：ToCretrospectivelyCinvestigateCtheCpatternsCofCprescribingCbrimonidine/ripasudilC.xedCcombination（BRFC）eyedropsandshort-termintraocularpressure（IOP）-loweringsafetyande.cacyinglaucomaandocularhypertensioncases.SubjectsandMethods：Thisstudyinvolved176patientsinwhomBRFCwasnewlyadminis-tered.WecategorizedthepatternsofprescribingascasesinwhichBRFCwasaddedtopreviousmedications,cas-esCthatCswitchedCtoBRFC（changed）C,CandCchanged/added.CIOPCbeforeCandCafterCtheCchangeCforCeachCeyeCdropCchangedCwasCcompared,CandCtheCsideCe.ectsCandCdropoutsCwereCexamined.CResults：ThereCwereC151CcasesCofCchanges,C15CcasesCofCchanged/added,CandC10CcasesCofCadded.CInCtheCchangedCcases,CthereCwereCbrimonidineCplusCripasudilCinC113,CbrimonidineCinC35,CandCothers.CNoCdi.erenceCinCIOPCwasCobservedCbetweenCbeforeCandCafterCtheCchange.Sidee.ectsoccurredin3.3％ofthecases,and2.6％ofthecasesdroppedout.Conclusions：Our.ndingsrevealedthatBRFCwasusedwithhighfrequencyinPOAGpatientstakingmultiplemedicationsasamodi.cationofthesameingredients,andthatthesafetyande.cacyofIOPloweringwassatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C41（7）：833.836,C2024〕Keywords：ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬，処方パターン，眼圧，副作用．brimonidine/ripasudile.xedcombination,prescriptionspattern,intraocularpressure,adversereaction.Cはじめに緑内障薬物治療において多剤併用になるとアドヒアランスは低下しやすい1）．そこでアドヒアランス向上のために配合点眼薬が開発された．従来から日本で使用可能だった配合点眼薬はすべてCb遮断薬を含有していたが，Cb遮断点眼薬を含有しないブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬がC2020年C6月より使用可能になり，呼吸器系疾患や循環器系疾患を有する症例でも配合点眼薬を使用できるようになった．そして今回Cb遮断薬を含有しないC2種類目の配合点眼薬がC2022年C12月より使用可能となった．このブリモニジン/リパスジル配合点眼薬はブリモニジン点眼薬とリパスジル点眼薬を含有している．日本で行われた治験や健常人における検討で〔別刷請求先〕藤嶋さくら：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：SakuraFujishima,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC0910-1810/24/\100/頁/JCOPY（87）C833ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬の良好な眼圧下降効果と高い安全性が報告されている2,3）．しかし，臨床現場でどのような症例にブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が使用されているかを調査した報告は過去にない．そこで今回，ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が新規に投与された症例についてその処方パターン，短期的な眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討した．CI対象および方法2022年C12月.2023年C2月に井上眼科病院に通院中でブリモニジン/リパスジル配合点眼薬（グラアルファC1日C2回朝夜点眼）が新規に投与された緑内障あるいは高眼圧症患者176例C176眼（男性C100例，女性C76例）を対象とした．平均年齢はC66.9C±12.5歳（平均C±標準偏差）（32.91歳）（範囲）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障C127例，続発緑内障C27例（落屑緑内障C11例，ぶどう膜炎C10例，血管新生緑内障C3例，糖尿病網膜症C2例，ステロイド緑内障C1例），正常眼圧緑内障C17例，原発閉塞隅角緑内障C3例，小児緑内障C1例，高眼圧症C1例であった．投与前眼圧は投与前C2回の平均眼圧，投与後眼圧は投与後はじめての来院時の眼圧として解析した．投与前眼圧はC17.4C±6.9CmmHg（10.0.54.5mmHg）であった．投与前の使用薬剤数はC4.5C±1.2剤（0.8剤）だった．投与後眼圧は投与C2.3C±0.9カ月後（1.4カ月後）に測定された．ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が新規に投与された症例を，ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が追加投与された症例（追加群），前投薬を中止してブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が投与された症例（変更群），複数の薬が変更，追加となった症例（変更追加群）に分けた．追加群，変更追加群では投薬前後の眼圧を比較し，副作用と中止症例を調査した．変更群では変更した点眼薬を調査し，ブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬，ブリモニジン点眼薬，リパスジル点眼薬から変更した症例についてはそれぞれ変更前後の眼圧を比較した．投与後の副作用と中止症例を調査した．配合点眼薬は薬剤数C2剤として解析した．診療録から後ろ向きに調査を行った．片眼該当症例は罹患眼，両眼該当症例は投与前眼圧が高いほうの眼を対象とした．変更前後の眼圧の比較には対応のあるCt検定を用いた．有意水準はCp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認を得た．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保障した．CII結果全症例のうち追加群はC10例（5.7％），変更群はC151例（85.8％），変更追加群はC15例（8.5％）であった．追加群は原発開放隅角緑内障C5例，続発緑内障C4例（落屑緑内障C2例，ぶどう膜炎C2例），正常眼圧緑内障C1例であった．追加前眼圧はC21.2C±9.1CmmHg（15.0.46.0CmmHg），追加後眼圧はC17.8C±6.1CmmHg（10.0.32.0CmmHg）で，眼圧は追加前後で同等であった（p＝0.06）．追加前の使用薬剤数はC2.9C±0.9剤（1.4剤）であった．副作用出現症例と中止症例はなかった．変更追加群は原発開放隅角緑内障C10例，続発緑内障C3例，原発閉塞隅角緑内障C1例，高眼圧症C1例であった．変更追加前眼圧はC24.8C±8.1CmmHg（11.0.42.0CmmHg），変更追加後眼圧はC22.0C±13.5CmmHg（10.0.56.0CmmHg）で，眼圧は変更追加後に有意に下降した（p＜0.05）．変更追加前の使用薬剤数はC2.9C±1.9剤（0.5剤）であった．変更追加後の副作用はC2例（眼瞼炎，眼瞼腫脹＋結膜充血）で出現した．中止症例はC4例で，眼圧下降不十分C2例，副作用C2例であった．変更群の変更した点眼薬の内訳はブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬C113例（74.8％）（以下CA群），ブリモニジン点眼薬C35例（23.2％）（以下CB群），リパスジル点眼薬C3例（2.0％）（以下，C群）であった（表1）．各群の変更前の平均薬剤数は，A群5.1C±0.7剤，B群C3.8C±0.5剤，C群C3.0C±1.0剤であった．平均使用点眼薬（ボトル）数は変更前CA群C4.2C±0.6本，B群C2.9C±0.4本，C群C2.3C±0.6本，変更後CA群C3.2C±0.6本，B群C2.9C±0.4本，C群C2.3C±0.6本であった．1日の平均点眼回数は，変更前CA群C7.4C±0.9回，B群C5.1C±0.7回，C群C4.0C±1.0回，変更後CA群C5.4C±0.9回，B群C5.1C±0.7回，C群C4.0C±1.0回であった．変更理由は，A群はアドヒアランス向上，B群，C群は眼圧下降不十分であった．眼圧はCA群では変更前C16.2C±6.3mmHg，変更後C15.4C±4.0mmHgで，変更前後で同等だった（p＝0.19）．B群では変更前C16.6C±3.5CmmHg，変更後C16.2C±4.6CmmHgで，変更前後で同等だった（p＝0.51）（図1）．C群は症例数が少ないため眼圧の解析はできなかった．投与後に副作用は全体ではC5例（3.3％）で出現した．その内訳はCA群では結膜充血C1例，刺激感C1例，視力低下＋眼痛＋掻痒感C1例，B群では眼瞼腫脹2例，C群ではなかった．中止症例はC4例（2.6％）であった．その内訳は変更CA群では結膜充血C1例，B群では眼瞼腫脹C2例，C群では眼圧上昇C1例であった．CIII考按ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が新規に投与された症例を検討したがさまざまな処方パターンがみられた．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬4）やブリモニジン/チモロール配合点眼薬5）の処方パターンの報告では，変更群が各々C87.7％，93.7％を占めていた．変更群の変更した点眼薬の内訳は，ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬では，ブリモニジン点眼薬＋ブリンゾラミド配合点眼薬からの変更51.2％，ブリンゾラミド点眼薬からの変更C24.0％，ブリモニ834あたらしい眼科Vol.41，No.7，2024（88）表1変更症例の患者背景A群：ブリモニジン＋リパスジル点眼薬B群：ブリモニジン点眼薬C群：リパスジル点眼薬症例113例35例3例性別男性C62例，女性C51例男性C19例，女性C16例男性C3例，女性C0例平均年齢C66.4±12.1歳（C39.C88歳）C66.6±13.0歳（C32.C87歳）C71.3±10.6歳（C60.C81歳）病型POAG8C7例NTG1C3例続発緑内障1C1例PACG1例小児緑内障1例POAG2C4例続発緑内障7例NTG3例PACG1例続発緑内障2例POAG1例前投薬数C5.1±0.7剤（3.C8剤）C3.8±0.5剤（2.C4剤）C3.0±1.0剤（2.C4剤）変更別使用薬剤CFP＋CAI/b＋a2＋ROCK6C0例CFP＋経口CCAI＋CAI/b＋a2＋ROCK1C5例点眼CCAI＋FP/b＋a2＋ROCK1C4例CFP＋点眼CCAI＋a2＋ROCK8例CFP＋a1＋CAI/b＋a2＋ROCK5例CFP/b＋a2＋ROCK3例その他8例CFP＋CAI/b＋a22C1例点眼CCAI＋FP/b＋a26例CFP/b＋a22例その他6例CFP/b＋ROCK1例CFP＋CAI/b＋ROCK1例CFP＋ROCK1例投与前眼圧C16.2±6.3CmmHg（1C0.C54.5mmHg）C16.6±3.5CmmHg（1C2.C27.5mmHg）C15.5±2.5CmmHg（1C4.C23mmHg）POAG：原発開放隅角緑内障，NTG：正常眼圧緑内障，PACG：原発閉塞隅角緑内障．FP：FP作動薬，Cb：b遮断薬，CAI：炭酸脱水酵素阻害薬，a1：a1遮断薬，Ca2：a2作動薬，ROCK：ROCK阻害薬．A群B群202018181616眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）1414121216.6±3.5101016.2±4.615.4±4.0886416.2±6.36420変更前p＝0.1924変更後20変更前変更後p＝0.5109図1変更症例の眼圧変化ジン点眼薬からの変更C11.6％だった4）．一方，ブリモニジン/チモロール配合点眼薬では，ブリンゾラミド/チモロール配合点眼薬＋ブリモニジン点眼薬からブリモニジン/チモロール配合点眼薬＋ブリンゾラミド点眼薬への変更C53.4％，Cb遮断点眼薬C18.3％，ブリモニジン点眼薬C8.3％などであった5）．同成分同士の変更がブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬C51.2％，ブリンゾラミド点眼薬/チモロール配合点眼薬C78.3％と多く，今回（74.8％）もほぼ同様の結果であった．今回のブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬からの変更（A群）では眼圧は変更前後で同等だった．A群では変更後に使用点眼薬数はC1本，1日の点眼回数はC2回減少したので患者の点眼の負担は減少したと考えられる．日本で行われた治験では，ブリモニジン点眼薬からブリモニジン/リパスジル配合点眼薬への変更群と，ブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬への変更群の比較を行った結果，変更C4，8週間後の眼圧下降幅は点眼C2時間後，7時間後ともに同等だった2）と報告されている．ブリモニジン/リパスジル点眼薬とブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬の眼圧下降効果は同等と考えられる．日本で行われた治験では，ブリモニジン点眼薬からブリモニジン/リパスジル配合点眼薬への変更では眼圧は変更C8週間にわたり有意に下降し，ピーク時の眼圧下降幅（89）あたらしい眼科Vol.41，No.7，2024C835はC3.4CmmHg，眼圧下降率はC16.5％であった2）．一方，今回のブリモニジン点眼薬からブリモニジン/リパスジル配合点眼薬への変更（B群）では眼圧は変更前後で同等で，眼圧下降幅はC0.3C±2.5mmHg，眼圧下降率はC2.0C±13.1％であった．眼圧下降幅別に検討すると眼圧が変更後にC2.0CmmHg以上上昇C1例（2.9％），2.0CmmHg以内C30例（85.7％），2.0mmHg以上下降C4例（11.4％）だった．眼圧下降が不良だったのは，変更前薬剤数が治験2）ではC1剤だったが，今回はC3.8±0.5剤と多剤併用だったことが原因と考えた．また，健常人を対象とした，ブリモニジン点眼薬，リパスジル点眼薬，ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬のクロスオーバー投与試験によると3），ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬とブリモニジン点眼薬の眼圧下降の差は投与C1日目の点眼C1時間後C2.0C±0.3CmmHg，点眼C2時間後C1.4C±0.4CmmHg，点眼6時間後1.2C±0.5CmmHg，投与C8日目の点眼C1時間後C1.6C±0.5CmmHg，点眼C2時間後C1.2C±0.6CmmHgだった．今回の調査では日本で行われた治験2）より眼圧下降は不良であったが，変更前の使用薬剤数がCB群はC3.8C±0.5剤と多剤併用であったためと考えられる．今回変更群では変更後に副作用が5例（3.3％）で出現した．その内訳は眼瞼腫脹C2例，結膜充血C1例，刺激感C1例，視力低下＋眼痛＋掻痒感C1例だった．副作用に関しては今回の調査と治験2）の結果を比較すると治験では結膜充血が多かったが，それ以外はほぼ同等であった．中止症例は今回はC2.6％で，治験2）では有害事象による中止症例はブリモニジン点眼薬からの変更ではC2.7％，リパスジル点眼薬からの変更では2.9％でほぼ同等だった．今回，ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬が新規に処方された症例の特徴を調査した．ブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬からの変更がもっとも多く，ブリモニジン点眼薬，リパスジル点眼薬からの変更が続いた．ブリモニジン点眼薬＋リパスジル点眼薬からの変更，ブリモニジン点眼薬からの変更では変更後に眼圧に変化はなかった．副作用は変更群ではC3.3％に出現したが，重篤ではなかった．ブリモニジン/リパスジル配合点眼薬は短期的には良好な眼圧下降効果と高い安全性を示した．今後は長期的な経過観察による検討が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20092）TaniharaH,YamamotoT,AiharaMetal：Ripasudil-bri-monidineC.xed-doseCcombinationCvsCripasudilCorCbrimoni-dine：twoCphaseC3CrandomizedCclinicalCtrials.CAmCJCOph-thalmolC248：35-44,C20233）TaniharaCH,CYamamotoCT,CAiharaCMCetal：CrossoverCrandomizedCstudyCofCpharmacologicCe.ectsCofCripasudil-brimonidineC.xed-doseCcombinationCversusCripasudilCorCbrimonidine.AdvTherC40：3559-3573,C20234）井上賢治，國松志保，石田恭子ほか：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の処方パターンと短期効果．あたらしい眼科39：226-229,C20225）小森涼子，井上賢治，國松志保ほか：ブリモニジン/チモロール配合点眼薬の処方パターンと短期的効果．臨眼C75：C521-526,C2021C＊＊＊836あたらしい眼科Vol.41，No.7，2024（90）

《原著》あたらしい眼科41（1）：82.88，2024cブリモニジン関連角膜実質混濁の臨床経過～自験3症例からの考察篠崎友治＊1溝上志朗＊2細川寛子＊1田坂嘉孝＊1,3鳥飼治彦＊4白石敦＊2大橋裕一＊1＊1南松山病院眼科＊2愛媛大学大学院医学系研究科眼科学講座＊3愛媛大学大学院医学系研究科視機能再生学講座＊4とりかい眼科クリニックCClinicalCourseof3CasesofBrimonidine-RelatedCornealStromalOpacityTomoharuShinozaki1）,ShiroMizoue2）,HirokoHosokawa1）,YoshitakaTasaka1,3）,HaruhikoTorikai4）,AtsushiShiraishi2）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,Minami-MatsuyamaHospital,2）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,3）4）TorikaiEyeClinicCDepartmentofOphthalmology&RegenerativeMedicine,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,C目的：ブリモニジン点眼液C0.1％（以下，BT）の長期使用により生じた角膜実質混濁のC3例について発症前段階からの進行経過を報告する．症例：1）81歳，女性．2015年両眼CBT開始．2018年に両眼の濾胞性結膜炎，2019年に両眼の周辺部角膜浸潤が出現．2020年には角膜新生血管を伴う角膜実質炎へ進展し角膜脂肪変性に至った．2）73歳，男性．2015年左眼，2019年両眼CBT開始．翌月に濾胞性結膜炎，2022年角膜新生血管を伴う角膜実質炎が両眼に発症した．3）88歳，女性．2018年両眼CBT開始．2020年に両眼の濾胞性結膜炎と周辺部角膜浸潤，2022年に周辺部角膜浸潤の中央への拡大とそれに向かう角膜新生血管の侵入を認めた．考按：3症例の臨床経過から本症は結膜充血や濾胞性結膜炎が生じる「結膜充血期」，周辺部角膜に輪状の浸潤が出現する「周辺部角膜浸潤期」，角膜浸潤に向かって新生血管が伸長し角膜脂肪変性に至る「角膜実質炎期」，の順に進行すると考えられた．CPurpose：ToCreportC3CcasesCofCcornealCstromalCopacityCcausedCbyCtopicalCbrimonidinetartrate（BT）.CCasereports：CaseC1,CanC81-year-oldCfemale,CwasCstartedConCtopicalCBTCtreatmentCinC2015,CandClaterCdiagnosedCwithCbilateralCfollicularCconjunctivitisCinC2018.CBilaterally,CperipheralCcornealCin.ltrationCdevelopedCinC2019CandCstromalCkeratitisCwithCneovascularizationCandfattyCdegenerationCdevelopedCin2020.CCaseC2,Ca73-year-oldCmale,CwasstartedontopicalBTinthelefteyein2015andbilaterallyin2019.Thefollowingmonth,bilateralfollicularconjunctivitisdeveloped,leadingtobilateralperipheralstromalkeratitiswithneovascularizationin2022.Case3,an88-year-oldfemale,wasstartedontopicalBTinbotheyesin2018.In2020,bilateralfollicularconjunctivitisandstromalkera-titiswithneovascularizationoccurred.Conclusion：Clinicalcourseassessmentofthecasesshowedthatafterlong-termCadministrationCofCtopicalCBT,CtheCdiseaseCprogressedCfromCconjunctivalChyperemiaCtoCperipheralCcornealCin.ltration,and.nallystromalkeratitis,oftenaccompaniedbyfattydegeneration.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）41（1）：82.88,2024〕Keywords：ブリモニジン点眼，副作用，角膜実質混濁，角膜新生血管，結膜充血．brimonidineophthalmicsolu-tion,sidee.ects,cornealstromalopacity,cornealneovascularization,conjunctivalhyperemia.Cはじめに房水産生を抑制し，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出を交感神経Ca2受容体作動薬（以下，a2作動薬）であるブリ促進することにより眼圧を下降させる．緑内障診療ガイドラモニジン酒石酸塩点眼液C0.1％（以下，ブリモニジン）は，イン（第C5版）によれば，点眼治療の第一選択薬は，プロス〔別刷請求先〕篠崎友治：〒790-8534愛媛県松山市朝生田町C1-3-10南松山病院眼科Reprintrequests：TomoharuShinozaki,M.D.,DepartmentofOphthalmology,Minami-MatsuyamaHospital,1-3-10Asodamachi,Matuyama-shi,Ehime790-8534,JAPANC82（82）タノイドCFP受容体作動薬（以下，FP作動薬），交感神経Cb受容体遮断薬（以下，Cb遮断薬）およびプロスタノイドCEP2受容体作動薬（以下，EP2作動薬）の三つであり，Ca2作動薬は炭酸脱水酵素阻害薬，Rhoキナーゼ阻害薬（以下，ROCK阻害薬）とともに第二選択薬に位置づけられている1）．他系統との合剤も開発されるなか，あるレセプトデータベースによればブリモニジンを含有する製剤は緑内障薬物治療患者の5名にC1名程度の割合で広く用いられている2）．長期間にわたって使用されることもあって，緑内障点眼薬には多様な副作用がみられる．なかでも，FP作動薬における眼瞼・虹彩色素沈着，上眼瞼溝深化，Cb遮断薬における気管支収縮，徐脈が知られており，その他，EP2作動薬では黄斑浮腫，ROCK阻害薬では結膜充血や眼瞼炎などが代表的なものとしてあげられる．ブリモニジンの副作用については結膜炎，眼瞼炎，点状角膜症などが主体とされるが，頻度こそ少ないものの，2017年のCMaruyamaらの報告を皮切りに，近年，長期投与に伴う炎症性の角膜実質混濁をきたす症例が増加している3.12）．その臨床所見は角膜ヘルペスなどでみられる角膜実質炎に酷似しており，進行例では血管新生を伴う扇状の角膜実質混濁を呈する．しかし，これまでの報告の大半は悪化後に大学病院や基幹病院などに紹介された症例であり，どのような経過で角膜病変が進行していくかについては不明な点も多かった．今回，筆者らは同様な角膜実質混濁のC3症例を診療する機会を得たが，そのなかで，前医での診療情報をもとに発症に至るまでの経過を詳細に把握することができた．ここでは，これまでの報告例の臨床プロフィールを比較供覧するとともに，ブリモジニンに起因する角膜混濁の進行様式について若干の考察を加えて報告する．CI症例［症例1］81歳，女性．既往歴に両眼白内障手術（2004年右眼，2006年左眼）があり，骨粗鬆症に対して内服治療中であった．2015年C10月に開放隅角緑内障と診断され両眼にラタノプロスト点眼を開始，2016年C2月から両眼にブリモニジンを追加した．2018年C12月より両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を認めるようになり（図1a），2019年C11月には両眼の角膜下方周辺部に角膜浸潤が出現（図1b），2020年C7月からは新生血管を伴う角膜実質炎へと進行した．この時点で，消炎のためにベタメタゾン点眼を開始すると結膜充血は軽減し，角膜新生血管の活動性も低下した．その後，眼圧が上昇しC2021年C2月にはラタノプロスト点眼をビマトプロスト点眼に切り替え，2021年C7月にリパスジル点眼を追加した．なお，角膜混濁は徐々に再燃増強し，治療に難渋したためC2022年C1月C14日，南松山病院（以下，当院）受診となった．初診時矯正視力は右眼光覚（＋），左眼（0.2），眼圧右眼20CmmHg，左眼C17CmmHg，両眼に著明な結膜充血と濾胞性結膜炎，および眼瞼炎がみられた．角膜下方を中心に瞳孔領にまで及ぶ半円形の濃厚な角膜浸潤と灰白色の沈着，輪部実質側からの新生血管侵入がほぼ対称性に両眼にみられた（図1c）．また，小型ながらこれに類似した角膜病変が上方に複数認められた．前眼部光干渉断層計では病変部に一致した輝度の高い混濁を角膜実質に認め，その部を中心に角膜厚が著明に増大していた（図1d）．生体共焦点顕微鏡では角膜実質混濁内に脂質と思われる針状結晶が観察された（図1e）．特徴的な両眼性の角膜病変とブリモニジンの長期投与歴から，ブリモニジンによる副作用の可能性が高いと診断した．なお，血液検査では，ヘルペスウイルス感染，結核，梅毒などを疑わせる所見は認めなかった．そこで，処方されていた緑内障点眼薬C3剤（ビマトプロスト点眼，リパスジル点眼，ブリモニジン）を中止し，アセタゾラミド内服とカルテオロール-ラタノプロスト配合剤およびベタメタゾン点眼を両眼に開始した．その後，結膜充血と眼瞼炎は速やかに軽快したものの，眼圧コントロールがむずかしくなったため，2022年C3.4月に両眼にトラべクレクトミーを施行し，その後眼圧は正常化した．角膜浸潤は徐々に混濁の周辺部から軽減したが，2023年C4月の段階においても病変の中央部に混濁が残存している（図1f）．［症例2］73歳，男性．正常眼圧緑内障の診断でブリモニジンとイソプロピルウノプロストン点眼を左眼にC4年間使用し，2019年C9月からは右眼にも追加投与した（図2a）．2019年C10月，両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を認めたが点眼をそのまま継続すると，2022年C6月に，右眼に軽微な新生血管の侵入を伴う周辺部角膜浸潤が，左眼に新生血管を伴う扇状の角膜混濁が出現した．ブリモニジンによる副作用を疑い，同薬を休止してフルオロメトロン点眼を開始したところ，翌月の診察で結膜充血は改善したが，角膜混濁は残存していたため（図2b），診断目的にてC2022年C9月当院を受診した．初診時矯正視力は右眼（1.2），左眼（1.2），眼圧右眼C10mmHg，左眼C13CmmHg，すでに消炎傾向で，両眼の結膜充血は消退し，濾胞性結膜炎も認めなかった．角膜周辺部の病変は両眼ともに瘢痕化傾向にあったが，左眼の鼻下側，耳下側の一部の混濁にはまだ新生血管が侵入していた．初診時以降，両眼ともに緑内障点眼薬は休止し，角膜混濁に対しては角膜浸潤の治療ため左眼にフルオロメトロン点眼を継続している．正常眼圧緑内障については，眼圧上昇はなく，視野障害は進行していないため，点眼薬なしで慎重に経過観察している．2023年C4月の診察時も角膜混濁は残存している．f図1a～eは症例1の左眼，fは症例1の両眼a：点眼開始からC2年C10カ月後，結膜充血とともに角膜周辺部に微細な輪状の浸潤がみられる．Cb：3年C9カ月後，角膜下方周辺部に弧状の角膜浸潤が出現している．Cc：6年C3カ月後（当科初診時），結膜充血と眼瞼炎，脂質沈着を伴う濃厚な角膜浸潤が角膜下方全体に認められる．d：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致して音響反射を伴う輝度の高い角膜実質混濁があり，著明な角膜厚の増加（1594Cμm）が認められる．e：共焦点顕微鏡検査では脂質の沈着と考えられる針状結晶が多量に認められた．f：両眼に角膜混濁が残存している．図2症例2の左眼a：点眼開始C4年後，角膜周辺部に淡い混濁があり，小さな角膜浸潤が鼻下側に複数認められる（この時点ではブリモニジンによるものと認識されていない）．b：点眼開始後C7年，結膜充血と周辺部の角膜浸潤および角膜血管新生像を認める．透明帯は存在しない．ブリモニジンの中止，フルオロメトロン投与にて充血は消退しているが，角膜病変にはまだ活動性がみられる．Cc：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致して輝度の高い角膜実質混濁を認める．［症例3］88歳，女性．リモニジンとチモロール点眼に切り替えた．2010年C1月から落屑緑内障に対して両眼にビマトプロスその後のC2020年C6月から結膜充血が両眼に出現するようト点眼を開始．2018年C2月に両眼白内障手術を施行したが，になり，2020年C7月には両眼に周辺部角膜浸潤が認められ術後に眼圧が上昇しため，ビマトプロスト点眼を休止し，ブた（図3a）．そこで，ベタメタゾン点眼をC1カ月使用したと図3症例3の右眼a：点眼開始C2年C4カ月後，著明な結膜充血が認められ，濾胞性結膜炎と周辺部角膜浸潤がみられる．Cb：点眼開始後C4年C7カ月後，高度の結膜充血がみられ，表層性の角膜新生血管が伸長し，角膜下方を中心に角膜浸潤が拡大，進行している．透明帯は認められない．Cc：前眼部光干渉断層計にて病変部に一致した輝度の高い角膜実質混濁があり，角膜厚の増大（963Cμm）を認める．ころ，濾胞性結膜炎は軽減したため，ブリモニジン投与を継続した．しかし，2022年C9月には顕著な結膜充血，濾胞性結膜炎を認めるようになり，角膜混濁が進行したため（図3b），ブリモニジンによる副作用を強く疑い，同薬を休止しフルオロメトロン点眼を開始するとともに診断目的にて当院紹介となった．初診時矯正視力は右眼（0.7），左眼（0.5Cp），眼圧右眼C17mmHg，左眼C25CmmHg，著明な結膜充血と濾胞性結膜炎があり，両眼の角膜下方には血管侵入を伴った角膜浸潤を認めた．角膜浸潤は下方を中心に右眼は鼻側，左眼は耳側にまで拡大し，点状表層角膜症も顕著であった．両眼にフルオロメトロン点眼をベタメタゾン点眼に変更し，落屑緑内障に対してはチモロール点眼を継続した．結膜充血はC2週間で軽減したが角膜新生血管と瘢痕化した角膜混濁はC2023年C4月の段階で残存している．CII考按ブリモニジンの上市から約C5年が経過したC2017年，Maruyamaら3）により特異な角膜実質混濁のC2例が報告された．いずれもブリモニジンの長期投与例で，角膜実質炎に該当する臨床所見が観察されたが，他に原因は同定されず，点眼の中止とステロイド点眼投与にて瘢痕治癒した．以後，筆者らが検索した限りにおいて，同様の症例が計18例，わが国を中心にC10施設から報告3.12）されている．表1に自験例C3例と合わせた全C21例の臨床像をまとめた．既報をもとにした臨床像の特徴としては，①長期間のブリモニジン投与歴があること，②周辺部から新生血管を伴う角膜浸潤が生じ，重症例では角膜脂肪変性に至ること，③発症前（または発症時）に顕著な結膜充血がみられること，④ブリモニジンの中止とステロイド点眼で角膜実質炎は消退するが病変部に角膜瘢痕が残存する，などが共通項としてあげられる．筆者らの角膜混濁C3症例の診断も，既報に準じて，①ブリモニジンによる長期投与歴があり，②結膜充血と角膜実質炎に酷似した病変がみられたこと，③血液検査，血清抗体検査，全身症状などからヘルペス，梅毒，結核などの原因が否定的であること，などに基づいて行った．緑内障という疾患の性格上，患者は両眼点眼を行っており，左右差こそあれ病変は両眼性に生じるのが一般的であるが，既報の症例のなかには，白内障術後にステロイドを点眼していた小島らのC1例10）を含めて片眼のみに発症している症例も散見される．角膜実質炎の診断に確定的な検査がない以上，このなかにヘルペスウイルス感染などによるものが含まれている可能性は完全には否定できないが，そのほとんどが両眼に結膜充血と濾胞性結膜炎を発症しており，発症の時間差を示すものと解釈される．ここで改めて認識しておきたいのが前駆所見としての結膜充血の重要性である．濾胞性結膜炎や眼瞼炎（ときにマイボーム腺機能異常とも表現される）については一部でこれを認めない症例もあるが，結膜充血は報告例のほぼすべてで観察されている．これは永山ら13）がいう点眼の副作用としての「ブリモニジンアレルギー」であり，診断基準は「ブリモニジン点眼下に進行性の結膜充血および眼瞼結膜濾胞や眼瞼発赤を生じ，中止によって症状の寛解が認められる」とされる．彼らの臨床研究によれば，その発症頻度はC1年でC15.7％，2年でC27.1％であり，製薬企業サイドからの副作用報告とほぼ同様な値を示しており，頻度の高い副作用として重要である．実際の臨床ではブリモニジンアレルギーが出現した時点で薬剤の投与中止を検討することになるが，やむをえない理由で結膜炎発症後も点眼が継続された場合には，角膜病変の生じるリスクが高まることが自験例の臨床経過からも推察できる．本報告で強調したいのは，自験C3症例についての臨床経過を詳細に解析できた点である．これは，前医の協力のもと，発症前に遡って診療録を確認することができたためであり，偶然ではあるが，3症例のステージがそれぞれ異なっていた表1ブリモニジンによる角膜実質混濁症例（自験3例と既報18例）年性使用発症結膜充血濾胞性角膜発症時矯正視力症例使用期間発症時併用点眼または眼瞼炎治療薬齢別眼眼結膜炎結膜炎新生血管右左ラタノプロスト自験例C1C81女両両4年＋＋＋＋光覚＋0.2ベタメタゾン点眼リパスジル右7年自験例C2C73男両両イソプロピルウノプロストン＋＋.＋1.2C1.2フルオロメトロン点眼左3年自験例C3C88女両両2年チモロール＋＋.＋0.7C0.5Cpフルオロメトロン点眼Maruyamaら3）C1C78女左左2年ラタノプロストチモロール＋＋＋＋記載なしC0.15フルオロメトロン点眼レボフロキサシン点眼ベタメタゾン内服C2C75女両両1年4カ月ラタノプロストドルゾラミドーチモロール不詳不詳＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Tsujinakaら4）ビマトプロスト3C74男両両1年6カ月ドルゾラミド-チモロール＋＋.＋0.7C0.5ベタメタゾン点眼依藤ら5）C4C5C6C627976女女男両両両右左左4年6年3年ブナゾシンブリンゾラミドーチモロールビマトプロストドルゾラミドヒアルロン酸＋＋＋..＋…＋＋＋0.7C1.01.2C1.20.9C0.3フルオロメトロン点眼アシクロビル眼軟膏Cフルオロメトロン点眼アシクロビル眼軟膏Cベタメタゾン点眼Manabeら6）C7C8C6575男女両両左左2年2年リパスジルブリンゾラミドビマトプロストドルゾラミド＋＋＋不詳＋＋＋＋1.0C1.0記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Cフルオロメトロン点眼中澤ら7）ラタノプロスト-チモロール9C80男両両不詳ブリモニジン-ブリンゾラミド＋不詳C.＋0.7C1.0フルオロメトロン点眼宮久保ら8）タフルプロスト10C73女両右4年ヒアルロン酸＋＋.＋0.1C1.0ベタメタゾン点眼岡橋ら9）ビマトプロスト11C69男両両5年ブリンゾラミドーチモロール＋..＋0.4CpC1.2ベタメタゾン点眼小島ら10）タフルプロスト12C78女両右2年チモロール＋不詳C.＋0.3C1.2ベタメタゾン点眼Chikamaら11）Cフルオロメトロン点眼13C69女両両3年トロボプロスト-チモロール＋.＋＋記載なし記載なしセフメノキシム点眼バラシクロビル内服クラリスロマイシン内服C14C60男両両4年10カ月ビマトプロストドルゾラミド-チモロール＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C15C61女両両8年5カ月トロボプロストチモロール＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C16C56男両両不明なし＋.＋＋記載なし記載なしフルオロメトロン点眼C17C71男両両6年ラタノプロストカルテオロール＋.＋不詳記載なし記載なしフルオロメトロン点眼Moshirfarら12）C18C86女両両7年人工涙液不詳C..＋0.3C0.3ジフルプレドナート点眼こと，すなわち，初期の周辺部角膜浸潤と末期の角膜脂肪変性の症例に加えて，その中間の角膜浸潤が拡大する時期の症例から構成されていた点にも恵まれたといえる．要約すれば，まず結膜充血と濾胞性結膜炎が前駆病変として全例で発生しており（結膜充血期），この時期を越えて点眼が継続された結果，角膜輪部付近に斑状，ときに輪状を呈する上皮下浸潤が出現し，経過とともに角膜中央方向へ浸潤が増強した（周辺部角膜浸潤期）．この後もさらに点眼が継続された自験症例C1，3では，輪部角膜の深層から新生血管が伸長して扇状の角膜浸潤病変を形成し，角膜実質内への脂（86）図4ブリモニジンによる角膜混濁の臨床経過a：症例C1左眼．濾胞性結膜炎に加え周辺部にわずかな角膜浸潤が始まっている．Cb：症例C3の右眼．周辺部角膜浸潤，角膜新生血管を認める．Cc：症例C3右眼．角膜浸潤の亢進し角膜実質炎を発症．Cd：症例C1の右眼．角膜実質炎を発症し脂質の沈着．Ce：症例C2の左眼．結膜充血に伴い周辺部角膜浸潤が進行．f：症例C2左眼．ブリモニジンを休止し周辺部までで瘢痕化した角膜混濁．質漏出（角膜実質炎期）に至った（図4）．結論としては，「結膜充血期」「周辺部角膜浸潤期」，および「角膜実質炎期」の順に進展していくものと考えられる．ブリモニジンによる角膜混濁が生じる明確な機序は不明であるが，本点眼薬に含まれる何らかの成分が角膜内に浸透，蓄積し，角膜輪部の深部血管叢に作用して炎症性機転を惹起させることが推測される．最新のイオン化イメージング質量分析法を用いたCGroveらによる研究では，ブリモニジンは点眼後C15分で角膜全体に速やかに浸透し，前房，虹彩毛様体に高濃度で分布後，ぶどう膜強膜流出路から後眼部へと排出されることが示されており14），この薬剤移行のなかで前眼部組織に何らかの薬理作用を及ぼす可能性は十分に考えられる．加えて，緑内障点眼薬の角膜血管新生作用については，Schwartzら16）による興味深い研究がある．彼らはCbFGF（塩基性線維芽細胞成長因子）ペレットを埋込んだラット角膜に種々の緑内障点眼薬を投与し，ブリモニジン＞ラタノプロスト＞ドルゾラミド＞チモロールの順に強い血管新生作用を認めたという．使用されたブリモニジンがCAbbVie社製品という制約はあるが，この事実は，ブリモニジンが角膜新生血管の主因となっている可能性が高いことが考えられるとともに，多剤点眼による血管新生の可能性も示唆するデータでもある．角膜実質炎との臨床所見の類似性からみて，発症メカニズムには共通の基盤があると思われるが，機序の解明は今後の課題となる．ブリモニジンによる角膜混濁の報告は長らくの間，わが国だけに限られていて，海外からの報告は病態の異なる多発性角膜上皮下浸潤のC1例15）のみであった．その理由として当初，宮久保ら8）も指摘するように，国内製品（千寿製薬）とC2種類ある海外製品（AbbVie社：米国向けおよび欧州向け）との点眼組成の違いの可能性が考えられたが，国内製品のみに特異的な成分が見当たらないこと，また，最近市販されたブリモニジン配合点眼薬においても同様の角膜混濁例が報告されている7）ことなどから，点眼組成よりもブリモニジン自体の関与が強く疑われる．そのなかで最近，AbbVie社のブリモニジン点眼液により生じたと考えられる両眼性の角膜実質混濁のC1例が米国から初めて報告された12）．これによりブリモニジン主因説がさらに有力とはなったが，興味深いのは報告例の虹彩の色調が「褐色（ブラウン）」という点である．前述したCGroveらの報告14）でも，有色家兎の虹彩組織においてメラニン色素への取り込みを反映すると考えられる薬剤濃度の上昇が認められており，人種差と本症との関係について今後の検討が待たれるところである．現時点で，ブリモニジンとの併用薬について特定の関連は示されていないが，ブリモジニン非使用の多剤点眼患者の両眼に同様な角膜混濁が生じたとするCKasuyaらの報告17）があり，先のラット実験の結果も踏まえれば，ブリモニジン以外の緑内障点眼薬でも同様な病変を惹起する可能性は否定できない．炎症性の角膜実質混濁については，既報のように，ブリモニジンの中止とステロイド点眼で消炎することが可能であった．実際，自験例ではブリモニジンを点眼している場合でも一定の消炎が得られているほか，先に述べた小島ら10）の報告でもステロイド点眼中の眼には病変は発症していない．ただし，角膜中央部にまで病変が進展した場合には，治療への反応も比較的緩徐であり，最終的に角膜実質瘢痕が残存し視力予後は不良となる．ブリモニジンはわが国における緑内障診療に広く用いられており，重篤な副作用である角膜混濁の発生が今後増加する懸念もある．今回のC3症例の臨床経過を振り返ると，角膜混濁に至るまでの段階において，リスクの高い所見を察知し発症あるいは進展を阻止することが重要と考えられる．とくに，結膜充血が常態化した場合においては，ブリモニジンの投与はそこで断念し，他の降圧治療の選択へと舵を切るべきと思われる．本論文は角膜カンファランスC2023一般口演CBにて発表した内容です．謝辞：製品情報を提供いただいた千寿製薬株式会社末信敏秀様に厚くお礼申し上げます．利益相反：白石敦（カテゴリーF：参天製薬株式会社）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）日眼会誌126：85-177,C20222）2021年C10月.2022年C9月における縮瞳薬及び緑内障治療剤：局所用の使用状況．株式会社CJMDC3）MaruyamaY,IkedaY,YokoiNetal：Severecornealdis-ordersCdevelopedCafterCbrimonidineCtartrateCophthalmicCsolutionuse.CorneaC36：1567-1569,C20174）TsujinakaCA,CTakaiCY,CInoueCYCetal：ACcaseCofCbilateralCdeepstromalcornealopacityandvascularizationafteruseofCmultipleCantiglaucomaCmedicationsCincludingCbrimoni-dineCtartrateCophthalmicCsolution.CActaCOphthalmolC97：Ce948-e949,C20195）依藤彰記，細谷友雅，岡本真奈ほか：ブリモニジン点眼液使用経過中に発症した角膜実質炎のC3例．眼科C61：1527-1533,C20196）ManabeCY,CSawadaCA,CMochizukiK：CornealCsterileCin.ltrationCinducedCbyCtopicalCuseCofCocularChypotensiveCagent.EurJOphthalmolC30：NP23-NP25,C20207）中澤満，原藍子：緑内障治療中に強い角膜混濁を生じた症例．臨眼75：1282-1285,C20218）宮久保朋子，戸所大輔，秋山英雄：ブリモニジンによる角膜混濁が疑われたC1例．臨眼76：921-925,C20229）岡橋昌己，原雄将，山上聡：ブリモニジン酒石酸塩点眼による角膜実質混濁を認めたC1例．眼科C64：691-695,C202210）小島創太，岩瀬剛：ブリモニジン酒石酸塩点眼液使用中に角膜実質混濁が急速に進行したC1例．臨眼C76：1049-1053,C202211）ChikamaCT,CShinjiCK,CYokotaCCCetal：In.ammatoryCcellsCandlipiddepositsdetectedbyinvivoconfocalmicroscopyinbrimonidinetartrateophthalmicsolution-relatedcorne-aldisorders：ACcaseCseries.COculCImmunolCIn.ammC28：C1-6,C202212）MoshirfarM,ZiariM,PayneCJetal：BilaterallipidkeraC-topathyCinCtheCsettingCofCbrimonidineCtartrateCuse.CCaseCRepOphthalmolMedCVolume2023,ArticleID8115622,4pagesApr,202313）永山幹夫，永山順子，本池庸一ほか：ブリモニジン点眼によるアレルギー性結膜炎発症の頻度と傾向．臨眼C70：C1135-1140,C201614）GroveCKJ,CKansaraCV,CPrentissCMCetal：ApplicationCofCimagingmassspectrometrytoassessoculardrugtransit.SLASDiscovC22：1239-1245,C201715）PurgertRJ,MeghparaB,KolomeyerNN：CornealsubepiC-thelialCin.ltratesCassociatedCwithCbrimonidineCuse.CCanJOphthalmolC55：e172-e173,C202016）SchwartzCS,CGeorgeCJ,CBen-ShoshanCJCetal：DrugCmodi.cationCofCangiogenesisCinCaCratCcorneaCmodel.CInvestCOphthalmolVisSciC49：250-254,C200817）KasuyaCY,SanoI,MakinoSetal：CornealCopacityinducedbyCantiglaucomaCagentsCotherCthanCbrimonidineCtartrate.CCaseRepOphthalmolMedC2020,C4803651,C2020C＊＊＊

《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（8）：1085.1088，2023cブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更後の長期経過塩川美菜子＊1井上賢治＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CLong-TermE.cacyofSwitchingtoBrimonidine/BrinzolamideFixedCombinationfromConcomitantUseMinakoShiokawa1）,KenjiInoue1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（以下，BBFC）のC1年間の効果と安全性を後向きに調査する．対象および方法：ブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬の併用治療からCBBFCへ変更した原発開放隅角緑内障，高眼圧症C116例を対象とした．変更前と変更C12カ月後までの眼圧，Humphrey視野のCmeandeviation（MD）値を比較した．副作用と脱落例を調査した．結果：眼圧は変更前C14.3C±2.9CmmHg，変更3，6，9，12カ月後がC14.0C±3.1，C14.0±3.1，14.2C±3.2，14.1C±3.2CmmHgで維持された．MD値は変更前C.10.12±6.11CdB，12カ月後C.9.63±6.13CdBで同等だった．副作用はC8例（6.9％）で出現し，掻痒感，結膜充血などだった．脱落例はC32例（27.6％）あった．結論：BBFCは，1年間にわたり併用治療と同等の眼圧，視野を維持でき，安全性もほぼ良好だった．CPurpose：ToCretrospectivelyCinvestigateCtheC1-yearCoutcomesCandCsafetyCofCbrimonidine/brinzolamideC.xedcombination（BBFC）inpatientswithprimaryopen-angleglaucoma（POAG）orocularhypertension.PatientsandMethods：Thisretrospectivestudyinvolved116patientswithPOAGorocularhypertensionwhosetreatmentwasswitchedCfromCtheCconcomitantCuseCofCbrimonidineCandCbrinzolamideCtoCBBFC.CIntraocularpressure（IOP）andCmeandeviation（MD）IOPvaluesusingtheHumphreyvisual.eldtestprogramwerecomparedatbaselineanduptoC12CmonthsCpostCswitch.CAdverseCreactionsCandCdropoutsCwereCalsoCinvestigated.CResults：IOPCwasCfoundCtoCbeCmaintainedat3,6,9,and12monthspostswitch（i.e.,14.0±3.1,C14.0±3.1,C14.2±3.2,CandC14.1±3.2CmmHg,respec-tively）comparedwithatbaseline（14.3C±2.9mmHg）C.TheMDIOPvalueatbaselineandat12monthspostswitchwere.10.12±6.11CdBand.9.63±6.13CdB,respectively,thusillustratingnosigni.cantdi.erencebetweenthetwo.In8（6.9％）ofthe116patients,adversereactionssuchasitching,conjunctivalhyperemia,andotherdidoccur,andin32（27.6％）ofthe116patients,administrationwasdiscontinued.Conclusion：BBFCe.ectivelymaintainedIOPandvisual.eldsequivalenttothoseofconcomitanttherapyovera1-yearperiod,andtheoverallsafetywassatis-factory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C40（8）：1085.1088,C2023〕Keywords：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬，眼圧，副作用，変更，長期．brimonidine/brinzolamide.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,switching,long-term.CはじめにsiveCglaucomasurgery：MIGS），チューブシャント手術な緑内障は進行性，非可逆性の視神経症で，現在のところエどが普及してきているものの，緑内障の主たる治療が薬物治ビデンスのある唯一の治療は眼圧下降である1）．近年，レー療であることは現時点では変わらない．内服薬であれば多剤ザー線維柱帯形成術や低侵襲緑内障手術（minimallyCinva-を一度に服用することが可能であるが，点眼薬の場合はC5分〔別刷請求先〕塩川美菜子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：MinakoShiokawa,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,CJAPANC以上の点眼間隔をあけなければならず，薬剤数が多いほど時間がかかり日常生活に大きな負担を強いることとなる．緑内障診療においては点眼治療の継続率が悪いことが課題である2）が，多剤併用症例では使用点眼薬剤数が増加するに従ってアドヒアランスが低下することも報告されている3）．点眼指導，アドヒアランスの向上が疾患の進行抑制に重要であることが緑内障診療ガイドラインにも記されている1）．アドヒアランス向上をめざして配合点眼薬が開発され，わが国では現在C9種類の配合点眼薬が使用可能となった．なかでもブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬（アイラミド）はC2020年C6月に発売されたCb遮断薬を含まない数少ない配合点眼薬の一つで，心疾患，慢性閉塞性呼吸器疾患，高齢者などCb遮断薬使用が禁忌または望ましくない患者への有用性が期待される．井上眼科病院（以下，当院）ではブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬をC3.6カ月使用時の効果と安全性について検討し報告した4,5）．今回はブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬の併用治療からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更後C1年間の眼圧下降効果と安全性を検討したので報告する．CI対象および方法対象は当院に通院中の原発開放隅角緑内障と高眼圧症で，2020年C6月.2021年C6月にC0.1％ブリモニジン点眼薬とC0.1％ブリンゾラミド点眼薬の併用治療からC0.1％ブリモニジン/0.1％ブリンゾラミド配合点眼薬に変更したC116例C116眼とした．方法はブリモニジン点眼薬とブリンゾラミド点眼薬併用治療からCwashout期間を設けずにブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更した症例について，診療録より後ろ向きに調査した．変更前と変更C3，6，9，12カ月後の眼圧変化，変更前と変更C12カ月後のCHumphrey視野検査（30-2SITAstandardプログラム）のCmeandeviation値（MD値）の変化，副作用と脱落例を検討項目とした．眼圧については眼圧変化量をC2mmHg以上下降，2mmHg未満の変化，2mmHg以上上昇に分けた調査も行った．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前と変更C3，6，9，12カ月後の眼圧変化の解析にはCANOVAとCBonferroniCandDunn検定を用いた．変更前と変更C12カ月後のCMD値の比較にはCWil-coxonの符号順位検定を用いた．統計学的検討における有意水準はp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院倫理審査委員会で承認を得た．研究情報は院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．II結果1.患者背景116例中，男性はC62例，女性はC54例，平均年齢はC65.5C±11.8歳（33.89歳）であった．病型は狭義原発開放隅角緑内障C96例，正常眼圧緑内障C17例，高眼圧症C3例であった．平均使用薬剤数はC4.3C±0.7剤（3.6剤）だった．配合剤はC2剤とカウントした．C2.眼圧変化眼圧変化を図1に示す．変更前平均眼圧はC14.3C±2.9mmHg，変更C3カ月後C14.0C±3.1CmmHg，6カ月後C14.0C±3.1mmHg，9カ月後C14.2C±3.2CmmHg，12カ月後C14.1C±3.2mmHgで，変化なく維持された．12カ月後の眼圧変化量は，変更前と比べてC2CmmHg以上下降C25例（29.4％），2CmmHg未満C37例（43.5％），2CmmHg以上上昇C23例（27.1％）だった（図2）．2CmmHg未満C37例の内訳はC2CmmHg未満の上昇がC12例，不変C9例，2CmmHg未満の下降がC16例だった．C3.MD値MD値の変化を図3に示す．変更前CMD値はC.10.12±6.11dB，変更C12カ月後C.9.63±6.13CdBで変化はみられなかった（p＝0.2895）．C4.副作用・脱落副作用はC116例中C8例（6.9％）で出現した．内訳は掻痒感がC2例で変更C1カ月後，3カ月後に出現，結膜充血がC2例で変更C3カ月後，5カ月後に出現した．霧視が変更C3カ月後に，角膜障害が変更C4カ月後に，アレルギー性結膜炎が変更C6カ月後に，眼瞼炎が変更C9カ月後に各C1例出現した．8例中C6例は投与を中止した．中止により症状は改善した（表1）．脱落はC116例中C32例（27.6％）あった．内訳は眼圧上昇が9例，薬剤追加がC8例，副作用がC6例，併用薬による副作用がC5例，白内障手術がC2例，転院がC2例だった．CIII考按ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬はわが国で行われた臨床試験において良好な眼圧下降と安全性が報告された6,7）．市販後のブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の効果については，当院だけでなく他施設からも報告されている8.10）．短期的検討としてCOnoeらは，ブリンゾラミドとブリモニジンの併用治療からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬への変更したC22例を対象に行った研究で，眼圧は変更前がC15.0C±4.1CmmHg，変更C3カ月後がC14.8CmmHgで同等で，3カ月後の角膜上皮障害の軽度の悪化がみられたものの結膜充血に変化はなかったと報告した8）．高田らは併用治療から配合点眼薬へ変更したC33例を対象とし，眼圧は変更前がC13.5C±2.3CmmHg，変更C3カ月後がC12.9C±3.1CmmHgで有意差はなく，副作用はなかったと報告した9）．当院で行20NS18162mmHg以上下降眼圧（mmHg）25例，29.4%121014.3±2.914.0±3.114.0±3.114.2±3.214.1±3.28n＝116n＝115n＝99n＝92n＝85642n＝850変更前変更変更変更変更3カ月後6カ月後9カ月後12カ月後図1変更前後の眼圧眼圧は変更前後で変化はなかった（NS）．C図2変更12カ月後の眼圧変化量2CmmHg未満（3C7例）の内訳は，2CmmHg未満上昇12例，不変9例，C2CmmHg未満下降16例だった．0NS副作用表1変更後の副作用発現時期継続・中止MD値（dB）－53カ月後継続1例－10結膜充血2例3カ月後継続1例5カ月後中止1例霧視1例3カ月後中止－20変更前変更12カ月後角膜障害1例4カ月後中止図3変更前後のMD値アレルギー性結膜炎1例6カ月後中止MD値は変更前後で変化はみられなかった（p＝眼瞼炎1例9カ月後中止－15－10.12±6.11（n＝80）－9.63±6.13（n＝52）0.2895）．った併用治療から配合点眼薬への変更後C3カ月の調査でも，眼圧は変更前はC14.2C±3.0mmHg，変更C3カ月後はC14.9C±4.4CmmHgで変化はなかった4）．長期的効果で山田らは併用治療から配合点眼薬に変更した8例C15眼を対象として，眼圧は変更前C12.9C±2.1CmmHg，変更C3カ月後C13.6C±2.3mmHg，変更C6カ月後C12.6C±1.7CmmHgで有意差はなく，副作用として霧視がC2例，眼瞼皮膚炎がC1例出現したと報告した10）．当院ではC102例を対象にブリンゾラミドとブリモニジンの併用治療からブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更C6カ月後の調査を行い，眼圧は変更前がC14.4C±3.0mmHg，変更C6カ月後がC13.9C±2.8CmmHgと同等，副作用はC7例，6.9％に出現し，結膜充血がC3例，掻痒感がC2例，霧視がC1例，アレルギー性結膜炎を伴う眼瞼炎がC1例あったと報告した5）．今回はC1年間の調査でわが国における既報はないものの，3カ月，6カ月後と同様にブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬へ変更後も眼圧は変わらず維持され，併用治療と同等副作用はC8例（6.9％）で出現したが，6例は投与中止により症状が改善した．の効果を得られた．変更C12カ月後の眼圧変化量はC2CmmHg以上下降がC29.4％，2CmmHg未満がC43.5％，2CmmHg以上上昇がC27.1％であった．併用治療よりも眼圧下降が得られた症例のなかには，点眼本数が減ったことにより点眼遵守が良好となった症例がある可能性が示唆された．一方，配合剤のデメリットとして，1剤の点眼忘れがC2成分の眼圧下降効果減少を招くことがあげられる．眼圧が上昇した症例のなかにはもともとアドヒアランスが不良で，点眼本数が減っても点眼遵守につながらなかった症例も含まれている可能性がある．今後は点眼状況の聴取などアドヒアランスに重点をおいた前向き調査も検討の必要があると考えた．MD値はC1年間では変更前後に変化はなかった．さらに長期的な経過観察が必要であるが，緑内障は疾患の性質上，治療により目標眼圧に達していても視野障害が悪化する症例は存在するため11），長期になるほど点眼薬との関連を考察することは困難となることも予想される．副作用はC8例（6.9％）に出現し，内訳は掻痒感，結膜充血，霧視，角膜障害，アレルギー性結膜炎，眼瞼炎であった．わが国で行われたブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の臨床試験では，ブリモニジンからの変更で副作用の出現が12.9％6），ブリンゾラミドからの変更でC8.8％7），内訳はいずれも霧視，結膜充血，角膜障害，アレルギー性結膜炎，眼刺激などで，重篤な副作用はなかったと報告されている．当院で行ったC6カ月の調査における副作用の出現はC6.9％5）で，今回はC1年の調査であったが副作用の発現頻度の増加はなく内訳も既知のものだった．長期使用による新たな事象もみられず比較的安全に使用できる点眼薬であることが示唆された．脱落がC32例（27.6％）あった．内訳は眼圧上昇，薬剤追加，副作用，併用薬による副作用，白内障手術，転院だった．眼圧上昇のC9例中C6例は他の薬剤を追加，3例は患者の希望によりブリモニジンとブリンゾラミドの併用治療に戻した．薬剤追加したC8例は眼圧に変化はないものの，さらなる眼圧下降を期待して他の点眼薬を追加していた．副作用による脱落6例はブリモニジンとブリンゾラミドの併用治療に戻し，ブリモニジンかブリンゾラミドを中止した症例だった．併用薬による副作用C5例は結膜充血，アレルギー性結膜炎，眼瞼炎で併用していたリパスジルの副作用を疑い，リパスジルを中止した症例だった．配合点眼薬のデメリットとして含有する2成分のどちらの成分の副作用か不明になることがある．利便性やアドヒアランスの問題はあるものの，最初にブリモニジンとブリンゾラミド併用治療を行い，十分に効果と安全性を確認してから配合点眼薬へ変更するほうが患者の理解も得やすいかもしれない．ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬はC1年間にわたり併用治療と同等の眼圧下降効果が得られ安全性も良好で，とくにCb遮断薬の使用が望ましくない患者に対する緑内障治療に有用であると考えられた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）．日眼会誌C126：85-177,C20222）KashiwagiCK,CFuruyaT：PersistenceCwithCtopicalCglauco-maCtherapyCamongCnewlyCdiagnosedCJapaneseCpatients.CJpnJOphthalmolC58：68-74,C20143）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20094）井上賢治，國松志保，石田恭子ほか：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合点眼薬の処方パターンと短期効果．あたらしい眼科39：226-229,C20225）InoueK,Kunimatsu-SanukiS,IshidaKetal：Intraocularpressure-loweringCe.ectsCandCsafetyCofCbrimonidine/Cbrinzolamide.xedcombinationafterswitchingfromothermedications.JpnJOphthalmolC66：440-441,C20226）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第CIII相臨床試験─ブリモニジンとの比較試験．あたらしい眼科37：1289-1298,C20207）相原一，関弥卓郎：ブリモニジン/ブリンゾラミド配合懸濁性点眼液の原発開放隅角緑内障（広義）または高眼圧症を対象とした第III相臨床試験─ブリンゾラミドとの比較試験．あたらしい眼科37：1299-1308,C20208）OnoeCH,CHirookaCK,CNagayamaCMCetal：TheCe.cacy,CsafetyCandCsatisfactionCassociatedCwithCswitchingCfrombrinzolamide1％CandCbrimonidine0.1％CtoCaC.xedCcombi-nationCofbrinzolamide1％CandCbrimonidine0.1％CinCglau-comapatients.JClinMedC10：5228,C20219）高田幸尚，住岡孝吉，岡田由香ほか：ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド併用使用から配合点眼薬へ変更後の短期の眼圧変化．眼科64：275-280,C202210）山田雄介，徳田直人，重城達哉ほか：ブリモニジン酒石酸塩・ブリンゾラミド配合点眼薬の有効性について．臨眼C76：695-699,C202211）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentCofCnormal-tensionCglaucoma.CAmCJCOphthalmolC126：498-505,C1998＊＊＊

《第33回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科40（7）：946.949，2023cラタノプロスト，カルテオロール併用からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更3年間の調査坂田苑子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊1,3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CThree-YearSafetyandE.cacyofSwitchingtoLatanoprost/CarteololFixedCombinationfromConcomitantuseSonokoSakata1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita1,3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）のC3年間の効果と安全性を後向きに検討した．対象および方法：ラタノプロストとカルテオロール中止後CLCFCに変更した原発開放隅角緑内障，高眼圧症C43例を対象とした．変更前と変更後C6カ月ごとの眼圧とC12カ月ごとの視野をC3年間評価した．中止例を調査した．結果：眼圧は変更12カ月後C14.7±1.9CmmHg，24カ月後C14.5±2.3CmmHg，36カ月後C13.8±2.7CmmHgで，変更前C15.0±2.6CmmHgと同等だった．Humphrey30-2視野CMD値は変更C36カ月後（.7.22±4.37CdB）のみ変更前（.6.95±4.58CdB）に比べて進行した．中止例はC14例（32.6％）で，副作用C5例（結膜炎C2例，結膜充血，異物感，眼瞼炎各C1例）などだった．結論：併用からCLCFCへの変更後C3年間で眼圧に有意な差は認めず，安全性はおおむね良好だった．CPurpose：ToCretrospectivelyCinvestigateCtheCsafetyCandCe.cacyCofClatanoprost/carteololC.xedCcombination（LCFC）administeredovera3-yearperiod.PatientsandMethods：Thisretrospectivestudyinvolved43patientswithprimaryopen-angleglaucomaorocularhypertensionwhoswitchedtoLCFCfromtheconcomitanttherapyoflatanoprostCandCcarteolol.CIntraocularpressure（IOP）andCvisual.eld（VF）wereCevaluatedCatCbaselineCandCforC3CyearsCpostswitch（i.e.,CIOPCatCbaselineCandCeveryC6months；VFCatCbaselineCandCeveryC12months）.CDropoutCpatientsCwereCinvestigated.CResults：AtCbaselineCandCatC12,C24,CandC36CmonthsCpostCswitch,CIOPCwasC15.0±2.6CmmHg,C14.7±1.9CmmHg,C14.5±2.3CmmHg,CandC13.8±2.7CmmHg,Crespectively,CthusCillustratingCnoCsigni.cantCdi.erenceCinCIOPCpostCswitchCfromCthatCatCbaseline.CTheCVFCmeanCdeviationvalue（Humphrey30-2）progressedConlyCafter36-months（.7.22±4.37CdB）comparedCwithCthatCatbaseline（.6.95±4.58CdB）.COfCtheC43Cpatients,C14（32.6％）droppedout,andadversereactionsoccurredin5ofthedropoutpatients（conjunctivitisin2patients,andconjunctivalChyperemia,CforeignCbodyCsensation,CandCblepharitisCinC1Cpatienteach）.CConclusions：ThereCwasCnoCsigni.cantCchangeCinCIOPCatC3CyearsCafterCswitchingCfromCconcomitantCtherapyCtoCLCFC,CandCtheCsafetyCofCusingCLCFCwasfoundtobesatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）40（7）：946.949,C2023〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，長期．latanoprost/carteolol.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visual.elddefects,long-term.Cはじめに緑内障診療ガイドライン第C5版では，緑内障点眼薬治療において目標眼圧に達していない場合は点眼薬の変更あるいは追加することが推奨されている1）．点眼薬の追加を繰り返すと，多剤を併用することになる．多剤併用患者では，点眼薬数が増加するに従ってアドヒアランスが低下することが報告されている2）ので，アドヒアランスを考慮する必要がある．アドヒアランス向上をめざして配合点眼薬が開発された．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を含有するラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が，2017年C1〔別刷請求先〕坂田苑子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：SonokoSakata,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-SurugadaiChiyoda-kuTokyo101-0062,JAPANC946（98）月より使用可能となった．そこで筆者らは，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用している患者で，両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した際のC3カ月間3），1年間4）の眼圧下降効果と安全性について報告した．これらの報告でラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の良好な眼圧下降効果，高い安全性，患者のアドヒアランスの向上が示された．しかし，緑内障点眼薬治療は長期にわたるため，長期的な効果と安全性の検討が必要である．そこで，今回これらの報告3,4）と同じ患者を対象としてラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のC3年間の眼圧下降効果，視野への影響，安全性を後ろ向きに検討した．CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者で，ラタノプロスト点眼薬（キサラタン，ファイザー）（夜C1回点眼）と持続性カルテオロール点眼薬（ミケランCLA，大塚製薬）（朝C1回点眼）をC1カ月間以上併用治療している原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした．炭酸脱水酵素阻害薬，a1遮断薬，Ca2作動薬，ROCK阻害薬の併用も可能とするが，点眼薬変更前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の場合に限定した．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（ミケルナ，大塚製薬）（朝C1回点眼）に変更した．使用中のほかの点眼薬は継続とした．眼圧の変化，視野への影響，有害事象を評価した．眼圧に関しては，変更前と変更C6，12，18，24，30，36カ月後のGoldmann平眼圧計で測定した眼圧を調査し比較した．変更36カ月後の眼圧変化量を調査した．具体的には変更C36カ月後の眼圧が変更前と比べてC2CmmHg以上下降，2CmmHg未満の変化，2CmmHg以上上昇のC3群に分けた．視野への影響は，変更前と変更C12，24，36カ月後に施行したCHumphrey視野検査プログラム中心C30-2CSITAStandardのCmeandeviation（MD）値を調査し比較した．自動視野計データファイリングシステムCBeeFilesを使用し，変更前から変更C36カ月後までの視野のCMDスロープを算出し，進行の有無を内蔵ソフトで判定した．変更C36カ月後までの副作用，投与中止例を調査した．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前と変更C6，12，18，24，30，36カ月後の眼圧，変更前と変更C12，24，36カ月後のCMD値の比較にはCANOVA，BonferroniCandDunn検定を用いた．統計学的検討における有意水準は，BonferroniandDunn検定において補正を行ったため眼圧の比較はCp＜0.0024，MD値の比較はp＜0.0083とした．本研究は井上眼科病院倫理審査委員会で承認された．研究情報を院内掲示などで通知・公開し，研究対象者などが拒否できる機会を保証した．CII結果対象はC43例C43眼で，性別は男性C21例，女性C22例，年齢はC67.9C±11.1歳（平均値C±標準偏差），38.90歳だった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）25例，正常眼圧緑内障17例，高眼圧症C1例だった．使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤，2.4剤だった（表1）．MD値はC.6.95±4.58CdB，C.16.53.＋0.75CdBだった．眼圧は変更C6カ月後C14.7C±2.2mmHg，12カ月後C14.7C±1.9mmHg，18カ月後C14.4C±2.5CmmHg，24カ月後C14.5C±2.3mmHg，30カ月後C13.8C±2.3CmmHg，36カ月後C13.8C±2.7mmHgで，変更前C15.0C±2.6CmmHgと統計学的に有意な差を認めなかった（図1）．変更C36カ月後の眼圧変化量は，変更前と比べてC2CmmHg以上下降C11例（38.0％），2CmmHg未満C15例（51.7％），2mmHg以上上昇C3例（10.3％）だった（図2）．MD値は変更C12カ月後C.7.12±4.05CdB，24カ月後C.7.20C±4.37CdB，36カ月後C.7.22±4.37dBで，変更前C.6.95±4.58CdBと比べてC36カ月後のみが有意に進行していた（p＝0.0004）（表2）．変更C36カ月後までのCMDスロープが得られた症例はC21例で，MDスロープが有意に悪化していたのはC4例（19.0％）だった．副作用はC5例（11.6％）で出現し，内訳は変更C5日後に異物感，変更C3カ月後に眼瞼炎，変更C6カ月後に結膜充血，変更C14カ月後に結膜炎，変更C32カ月後に結膜炎の各C1例だった．投与中止例はC14例（32.6％）で，内訳は副作用C5例，転医C3例（変更C12カ月後，変更C27カ月後，変更C32カ月後），眼圧上昇C2例（変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg，変更前C18CmmHgが変更C19カ月後C21CmmHg），白内障手術施行C2例（変更C19カ月後，変更C22カ月後），来院中断C1例（変更C29カ月後），被験者都合C1例（変更C9日後）だった．副作用が出現した症例では，異物感と結膜充血の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ症状は消失した．眼瞼炎の症例は，ラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ症状は消失した．結膜炎の症例は，2例ともラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止したところ症状は消失した．そのうちのC1例は眼圧が上昇したため，その後ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を併用使用した．変更C3カ月後に眼圧が上昇した症例では，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧はC14CmmHgに下降した．変更C19カ月後に眼圧が上昇した症例では，リパスジル点眼薬を追加したと表1対象の使用薬剤薬剤数使用薬剤症例数C2ラタノプロスト＋カルテオロールC25Cラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミドC73ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリモニジンCラタノプロスト＋カルテオロール＋ドルゾラミドC32ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブナゾシンC1Cラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミド＋ブリモニジンC24ラタノプロスト＋カルテオロール＋ブリンゾラミド＋ブナゾシンC3CmmHg20181614121086420n＝39変更前変更6カ月後表2変更前後のMD値MD値（dB）変更前（n＝31）C.6.95±4.58変更C12カ月後（n＝22）C.7.12±4.05変更C24カ月後（n＝23）C.7.20±4.37変更C36カ月後（n＝21）C.7.22±4.37BonferroniandDunn検定，＊p＜0.0083ころ眼圧はC15CmmHgに下降した．CIII考按（文献C3より作成）CNSn＝3814.4±2.5n＝3313.8±2.3n＝3613.8±2.7n＝31n＝29変更変更変更変更変更12カ月後18カ月後24カ月後30カ月後36カ月後図1変更前後の眼圧BonferroniandDunn検定．2mmHg以上上昇（3例，10.3％）＊図2変更36カ月後の眼圧変化量今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ，36カ月間にわたり眼圧は変更前と比べて統計学的有意差はなく，安定した値であった．良田らはプロスタグランジン関連点眼薬とCb遮断点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したところ，眼圧は変更前（13.8C±1.3mmHg）と変更C3カ月後（13.7C±2.4CmmHg）で同等だったと報告した5）．今回の調査では，変更前後の薬剤成分が同一であることが眼圧の維持に寄与したと考えられる．しかし，変更により眼圧が上昇し，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC2例存在したので，変更後の注意深い経過観察が必要である．今回の変更と同様の組み合わせによる長期的な効果と安全性の報告はない．筆者らはラタノプロスト点眼薬とチモロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に変更した症例のC3年間の効果と安全性を報告した6）．変更前後の眼圧は変更前と変更C6，12，18，24，30カ月後は同等で，変更C36カ月後は変更前に比べて有意に下降していた．変更C36カ月後の眼圧を変更前と比べるとC2CmmHg以上下降C13％，2CmmHg未満C77％，2CmmHg以上上昇C10％だった．今回も変更C36カ月後の眼圧を同様に比較するとC2mmHg以上下降C38.0％，2CmmHg未満C51.7％，2CmmHg以上上昇C10.3％だった．眼圧が上昇したり下降したりする症例もあり，変更後も眼圧の推移には注意を要する．今回の症例での変更前後のCMD値の比較では，変更前と変更C12，24カ月後は同等だったが，36カ月後には有意に進行していた．CollaborativeCNormalCTensionCGlaucomaStudy（CNTGS）においても，治療により眼圧下降C30％を達成していてもC3年間で約C20％の症例で視野障害が進行している7）．そのため変更C36カ月後のCMD値の進行は今回の点眼薬の変更が原因ではないと考えられる．今回のC36カ月間の検討でもC19.0％の症例でCMDスロープが有意に悪化していた．長期的な経過観察におけるCMD値の進行はある程度は仕方がないと考える．しかし，今回の症例では，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後に視野障害進行により中止となった症例はなく，臨床的には視野への影響はおおむね良好である．投与中止例は今回はC32.6％だった．ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬への変更の報告6）での投与中止例はC38.3％で，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト/チモロール配合点眼薬はほぼ同等の安全性を有すると考えられる．今回の症例での副作用は異物感，眼瞼炎，結膜充血，結膜炎で，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の特定使用成績調査の中間解析結果8）に報告されている副作用と類似していた．また，今回の副作用はいずれも重篤ではなく，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の中止により症状が速やかに消失したので，安全性は良好であると考えられる．しかし，変更C12カ月後以降にも結膜炎がC2例出現しており，長期に使用してから副作用が出現する可能性もある．長期的に慎重に経過観察を行う必要がある．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更後のC36カ月間の経過を後ろ向きに調査した．眼圧はC36カ月間にわたり安定し，安全性はおおむね良好だった．このような点眼薬の変更は副作用が出現しないかぎりアドヒアランスの面からも有効で，推奨できる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン改訂委員会：緑内障診療ガイドライン（第C5版）．日眼会誌C126：85-177,C20222）DjafariCF,CLeskCMR,CHayasymowyczCPJCetal：Determi-nantsCofCadherenceCtoCglaucomaCmedicalCtherapyCinCaClong-termCpatientCpopulation.CJCGlaucomaC18：238-243,C20093）InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal：Short-terme.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertention.CJGlaucomaC27：1175-1180,C20184）正井智子，井上賢治，塩川美菜子ほか：ラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与．あたらしい眼科C36：804-809,C20195）良田浩氣，安樂礼子，石田恭子ほか：カルテオロール/ラタノプロスト配合点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科C36：1083-1086,C20196）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：E.cacyandsafetyofswitchingCtoClatanoprost0.005％-timololCmaleate0.5％C.xed-combinationCeyedropsCfromCanCun.xedCcombinationCfor36months.ClinOphthalmolC8：1275-1279,C20147）CollaborativeCNormal-TensionCGlaucomaStudyCGroup：CThee.ectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmolC126：498-505,C19988）山本哲也，真鍋寛，冨島さやかほか：カルテオロール塩酸塩/ラタノプロスト配合点眼液（ミケルナ配合点眼液）の使用実態下における安全性と有効性特定使用成績調査の中間解析結果．臨眼C75：449-461,C2021＊＊＊

《原著》あたらしい眼科39（12）：1661.1675，2022cアジスロマイシン（アジマイシン点眼液1％）の細菌学的効果に関する特定使用成績調査山際智充坂本祐一郎末信敏秀千寿製薬株式会社Post-MarketingSurveillanceofAzithromycin（AZIMYCINOphthalmicSolution1％）forBacterialOcularInfectionTomomitsuYamagiwa,YuichiroSakamotoandToshihideSuenobuCSenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.C細菌性外眼部感染症に対するアジスロマイシン（アジマイシン点眼液C1％）の使用成績調査を実施した．安全性解析対象症例C500例，有効性解析対象症例C450例について安全性，有効性の検討を行った．副作用発現率はC3.80％（19/500）で，おもな副作用は，眼刺激（8件），眼瞼炎（3件），眼痛および眼の異物感（各C2件）であり，いずれも眼局所における事象であった．担当医師が，臨床経過などに基づき総合的に判断した全般改善度（有効性）により算出した有効率はC86.9％（391/450）であった．以上の結果，本剤は細菌性外眼部感染症に対して有用な点眼薬であると評価された．CInCthisCstudy,CweCperformedCaCpost-marketingCdrug-useCresultCsurveyCofazithromycin（AZIMYCINCOphthal-micCSolution1％）inCpatientsCwithCbacterialCocularCinfection.CFive-hundredCpatientsCwereCevaluatedConCtheCsafetyCandC450CpatientsCwereCevaluatedConCtheCe.cacy.CTheCincidenceCrateCofCadverseCdrugCreactionsCwas3.80％（19/500）C.TheCadverseCeventsCincludedCeyeirritation（8incidents）C,blepharitis（3incidents）C,Ceyepain（2incidents）C,CandCfor-eignbodysensationintheeyes（2incidents）C,whichwereobservedatthedrugadministrationsite.Inthee.cacyevaluationCbasedConCclinicalC.ndings,CtheCe.cacyCrateCwas86.9％（391/450）C.COurC.ndingsCsuggestCthatCAZIMY-CINRCOphthalmicSolution1％isasafeande.ectivemedicationforthetreatmentofpatientsa.ictedwithbacteri-alocularinfection.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（12）：1661.1675,C2022〕Keywords：アジスロマイシン，アジマイシン点眼液C1％，副作用，有効性，細菌学的効果．azithromycin,CAZI-MYCINRophthalmicsolution1％,adversedrugreaction,e.cacy,bacteriologicale.ect.はじめに細菌性外眼部感染症の治療にあたっては，抗菌薬の適正使用の観点から，患者背景や感染経路を考慮するとともに，特徴的な臨床所見から起炎菌を推定して，有効な抗菌薬を選択することが望まれる．しかし，国内の眼感染症に対する抗菌薬の使用実態は，初診時に起炎菌を同定できないため，経験則的に，強い抗菌活性と広い抗菌スペクトルを有するフルオロキノロン系抗菌薬（オフロキサシン，ノルフロキサシン，ロメフロキサシン，レボフロキサシン，ガチフロキサシン，トスフロキサシンおよびモキシフロキサシン）が汎用されている．このようなフルオロキノロン系抗菌薬の眼感染症への応用は，1987年にオフロキサシン点眼液が承認されて以来，1989年にノルフロキサシン点眼液，1994年にロメフロキサシン点眼液，2000年にレボフロキサシン点眼液，2004年にガチフロキサシン点眼液，2006年にトスフロキサシン点眼液およびモキシフロキサシン点眼液と続き，さらには，2010年に従来のC3倍濃度のレボフロキサシン点眼液が承認されてきた．一方，フルオロキノロン系以外の抗菌薬は，1987年にセフェム系のセフメノキシム点眼用，2009年にグリコペプチド系のバンコマイシン眼軟膏の承認に止まり，フルオロキノロン系以外の選択肢はきわめて限定的である．眼科診療における抗菌薬のC9割以上をフルオロキノロン系が占〔別刷請求先〕山際智充：〒541-0048大阪市中央区瓦町C3-1-9千寿製薬株式会社信頼性保証本部医薬情報企画部Reprintrequests：TomomitsuYamagiwa,MedicalInformationPlanningDepartment,Safety&QualityManagementDivision,SenjuPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-1-9Kawara-machi,Chuo-ku,Osaka541-0048,JAPANCめる1）なか，メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistantCStaphylococcusaureus：MRSA），コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase-negativeCStaphylococci：CNS），淋菌，コリネバクテリウムの同系抗菌薬への耐性化が問題視されている2.5）．アジスロマイシン（AZM）は，ファイザー社が開発した15員環マクロライド系抗生物質であり，細菌のC70SリボゾームのC50Sサブユニットと結合し，細菌の蛋白合成を阻害することにより抗菌作用を示す．国内での点眼への応用は，2019年に結膜炎・眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫を適応症とする「アジマイシン点眼液C1％」（以下，本剤）として製造販売承認された．本剤は，製剤化技術（DuraSite）により薬剤滞留性が高められた製剤であり6），結膜炎に対しては最初のC2日間はC1日C2回，その後のC5日間はC1日C1回，眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫に対しては最初のC2日間はC1日C2回，その後の12日間はC1日C1回であり，他の抗菌薬に比べて点眼回数が少ない．今回筆者らは，本剤の製造販売後における抗菌活性推移の把握，安全性および有効性の確認を目的に，計C2回の特定使用成績調査を計画し，その第C1回調査（以下，本調査）を2019年C9月.2021年C9月に実施し，製造販売後の使用実態下における成績を得たので報告する．なお，本調査は，GPSP省令（「医薬品の製造販売後の調査および試験の実施の基準に関する省令」平成C16年C12月C20日付厚生労働省令第171号）に従い実施した．CI対象および方法1.調査対象および目標症例数調査対象は，本調査に参加した医療施設において，本剤の使用経験がなく，適応症である細菌性外眼部感染症（結膜炎・眼瞼炎・涙.炎・麦粒腫）に対して本剤が投与された症例とし，目標症例数はC500例とした．C2.調査方法および調査項目本調査は連続調査方式にて実施した．観察期間は，本剤投与開始日から投与終了時までとし，来院ごとに各所見（表1）の観察および細菌検査検体採取を実施し，electronicCdatacapture（EDC）にてデータを収集した．調査項目は，患者背景（性別，年齢，使用理由，発症日，合併症，既往歴，アレルギー歴），本剤の使用状況，併用薬，併用療法，臨床経過，有害事象，全般改善度，細菌学的効果とした．実施医療機関にて採取された細菌検査検体は，輸送用培地（カルチャースワブプラス）を用いて検査施設である一般財団法人阪大微生物病研究会に輸送した．検査施設では，検体からの細菌分離と同定，さらに分離菌に対するCAZMの最小発育阻止濃度（minimuminhibitoryconcentration：MIC）を測定した．3.安全性評価本剤との因果関係にかかわらず，観察期間中に発現した医学的に好ましくないすべての事象（徴候，症状または疾病）を有害事象とし，そのうち本剤との因果関係が否定できないものを副作用とし，安全性解析対象症例における副作用発現率および内容を評価した．有害事象の器官別大分類および基本語への分類は，ICH国際医薬用語集日本語版（MedDRA/CJVer.24.1）に基づいた．器官別大分類および基本語ごとに副作用の発現症例数とその割合を集計した．副作用発現件数については，同一症例に同一基本語が複数回発現した場合にもC1件として取り扱い，その合計を集計した．C4.有効性評価有効性評価は，有効性解析対象症例における全般改善度および臨床症状とした．全般改善度は，本剤投与終了・中止時に担当医師が本剤投与開始後の臨床経過および初診時検出菌の消失状況などより総合的に判断し，「有効」「無効」「悪化」および「判定不能」のC3段階C4区分で評価した．このうち「無効」および「悪化」と判定された症例を無効例とし，「判定不能」を分母から除いた有効率を算出した．初診時検出菌別の有効率の算出については，初診時検出菌が複数菌種検出された場合は検出菌ごとにC1症例とし，同一症例に同一菌種が複数株検出された場合にもC1症例として取り扱った．臨床症状は，他覚的所見および自覚症状をスコア化（表1）し，本剤投与前後の合計スコアを比較した．C5.統計解析副作用発現率および有効率に影響を及ぼす要因を特定するため，Cc2検定（有意水準は両側C5％）を用いて評価対象症例全体および対象疾患ごとに各患者背景因子別のカテゴリー間で解析を実施し，副作用発現率および有効率を比較した．本剤投与前後の臨床症状の合計スコアの比較は，Wilcoxon符号付順位検定（有意水準は両側C5％）を用いて対象疾患ごとに実施した．統計解析ソフトウェアはCSAS（Ver.9.4）を用いた．なお，複数の対象疾患を併発している場合は，担当医師の判断により症状の重い疾患を対象とした．C6.細菌学的効果細菌学的効果は，細菌学的効果評価対象症例における初診時検出菌別の消失率を評価した．消失については，初診時に検出された菌種ごとに判定し，同一の菌種が検出されなかった時点で「消失」と判定した．C7.最小発育阻止濃度（MIC）抗菌活性評価対象症例における初診時検出菌のCAZMのMICをCClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）M1002018年版（28thEdition）7）に準じた微量液体希釈法にて測定した．ブドウ球菌属はオキサシリン（MPIPC）感受性にて細分類し，MPIPCのCMICがC2Cμg/ml以下の黄色ブドウ球菌をCmethicillin-susceptibleCStaphylococcusCaureusC表1所見・症状スコア対象疾患評価項目結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫判定基準（スコア）眼瞼を翻転すれば，円蓋部結膜に眼脂を認める＋（1）眼脂〇眼瞼を翻転すれば，眼瞼結膜に眼脂を認める＋＋（2）眼瞼を翻転しなくても，眼瞼縁または眼瞼皮膚に眼脂を認める＋＋＋（3）軽度または部分的な充血を認める＋（1）結膜充血〇〇中等度の充血を認める＋＋（2）高度の充血を認める＋＋＋（3）数本の睫毛根部に分泌物を認める＋（1）〇多数の睫毛根部に分泌物を認める＋＋（2）眼瞼縁の軽度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない＋（1）眼瞼縁充血・眼瞼発赤〇眼瞼縁の高度の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない＋＋（2）眼瞼縁の潰瘍または眼瞼皮膚の発赤を認める＋＋＋（3）睫毛根部の分泌物分泌物により複数の睫毛が束になっている来院ごとに各所見を観察し，本剤投与前後の合計スコアを比較した．痛くて開瞼不可能痛いが開瞼可能少し痛い痛くて我慢できない痛むが我慢できる押すと痛むたえずゴロゴロして開瞼不可能ゴロゴロするが開瞼可能〇異物感自覚症状時々ゴロゴロする涙が頻繁にこぼれる涙で眼が潤む眼瞼結膜の充血と眼瞼皮膚全体の発赤を認める眼瞼結膜の充血と眼瞼皮膚の部分的な発赤を認める眼瞼結膜の充血を認めるが眼瞼皮膚の発赤がない全体的に腫脹を認め，開瞼不可能自然に認める眼瞼腫脹〇全体的に腫脹を認めるが開瞼可能部分的な腫脹を認める涙.部の腫脹〇涙.皮膚瘻を形成している発赤を伴った腫脹を認める腫脹を認める圧迫で多量認める〇涙点からの逆流分泌物他覚的所見圧迫で少量認める結膜充血・眼瞼発赤〇流涙〇〇涙が時々こぼれる〇〇〇〇疼痛〇眼痛〇C.±全疾患・全項目共通所見なし：（0），所見ほとんどなし：（0.5）．＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）＋＋（2）＋（1）＋＋＋（3）図1症例構成図調査完了症例C500例に本剤未投与症例はなく，全例を安全性解析対象症例とした．（MSSA），4Cμg/ml以上のものをCMRSAとした．CII結果1.症例構成図1に症例構成図を示した．調査完了症例C500例の全例が安全性解析対象症例（結膜炎C281例，眼瞼炎C63例，涙.炎C48例，麦粒腫C108例）であった．安全性解析対象症例から本剤の過量投与症例および有効性判定不能症例を除外した結果，有効性解析対象症例はC450例（結膜炎C249例，眼瞼炎54例，涙.炎C43例，麦粒腫C104例），安全性解析対象症例から初診時検出菌陰性症例，本剤の過量投与症例および本剤投与終了翌々日以降に検体採取された症例を除いた細菌学的効果評価対象症例はC451例（結膜炎C246例，眼瞼炎C58例，涙.炎C45例，麦粒腫C102例）であった．調査完了症例から初診時検出菌陰性症例を除いた抗菌活性評価対象症例はC484例（結膜炎C271例，眼瞼炎C61例，涙.炎C46例，麦粒腫C106例）であった．C2.患者背景安全性解析対象症例の患者背景因子別の内訳を表2に示した．年齢分布は，65歳以上C75歳未満C96例，75歳以上C80歳未満C64例，80歳以上C139例であり，65歳以上の高齢者がC59.8％（299/500）を占め，全体の平均年齢はC62.1C±23.78であった．対象疾患は，結膜炎がもっとも多く全体のC56.2％を占め，ついで麦粒腫がC21.6％であった．表2患者背景因子別症例数患者背景因子内訳対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫性別男C184C108C18C13C45女C316C173C45C35C63妊娠なしC316C173C45C35C63ありC0C0C0C0C0年齢7歳未満C12C6C0C1C57歳以上C15歳未満C22C6C1C0C1515歳以上C65歳未満C167C81C15C9C6265歳以上C75歳未満C96C64C9C9C1475歳以上C80歳未満C64C35C13C11C580歳以上C139C89C25C18C7平均年齢C62.1±23.78C65.7±21.58C70.0±20.20C73.1±16.08C43.3±24.01罹病期間3日未満C162C86C9C12C553日以上C8日未満C123C75C8C7C338日以上C15日未満C42C30C3C1C815日以上C36C19C6C7C4不明C137C71C37C21C8合併症なしC182C96C11C13C62ありC243C142C48C27C26不明C75C43C4C8C20眼疾患なしC306C168C21C29C88ありC194C113C42C19C20肝疾患なしC381C213C54C34C80ありC0C0C0C0C0不明C119C68C9C14C28腎疾患なしC375C210C52C34C79ありC6C2C2C0C2不明C119C69C9C14C27その他の疾患なしC253C136C32C18C67ありC118C67C20C17C14不明C129C78C11C13C27既往歴なしC292C153C40C28C71ありC128C75C17C11C25不明C80C53C6C9C12眼疾患なしC310C160C44C29C77ありC110C68C13C10C19その他の疾患なしC397C218C52C38C89ありC23C10C5C1C7アレルギー歴なしC357C197C49C32C79ありC73C42C10C4C17不明C70C42C4C12C12投与期間3日未満C0C0C0C0C03日以上C8日未満C291C264C5C4C188日以上C15日未満C205C17C57C43C8815日以上C4C0C1C1C2前治療薬なしC314C182C21C26C85ありC186C99C42C22C23併用薬なしC237C141C21C29C46ありC263C140C42C19C62併用療法なしC444C274C61C28C81ありC56C7C2C20C27対象疾患の内訳は，結膜炎がC56.2％，麦粒腫がC21.6％であった．年齢は，65歳以上がC59.8％を占め，全体の平均年齢はC62.1C±23.78歳であった．（97）あたらしい眼科Vol.39，No.12，2022C1665表3副作用発現率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫安全性解析対象症例数C500C281C63C48C108副作用の発現症例数C19C13C3C1C2副作用の発現症例率3.80％4.63％4.76％2.08％1.85％眼障害18（C3.60％）12（C4.27％）3（4C.76％）1（2C.08％）2（1C.85％）眼刺激8（1C.60％）6（2C.14％）1（1C.59％）C01（0C.93％）眼瞼炎3（0C.60％）2（0C.71％）1（1C.59％）C0C0眼痛2（0C.40％）2（0C.71％）C0C0C0眼の異物感2（0C.40％）1（0C.36％）C01（2C.08％）C0結膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0アレルギー性結膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0角膜浮腫1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0点状角膜炎1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0霧視1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0眼瞼紅斑1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0眼瞼浮腫1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0結膜充血1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0眼そう痒症1（0C.20％）C01（1C.59％）C0C0麦粒腫1（0C.20％）C0C0C01（0C.93％）一般・全身障害および投与部位の状態1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0投与部位不快感1（0C.20％）1（0C.36％）C0C0C0副作用名はCICH国際医療用語集日本語版（MedDRA/JVer.24.1）に基づき器官別大分類（SOC）ごとに分類し，基本語（PT）で記載した．3.安全性1）副作用発現状況安全性解析対象症例における副作用発現率を表3に示した．すなわち，19例（26件）に副作用が発現したことから，副作用発現症例率はC3.80％であった．また，2例以上に認められた副作用は「眼刺激」8例C8件（結膜炎C6例C6件，眼瞼炎1例1件，麦粒腫1例1件），「眼瞼炎」3例3件（結膜炎2例2件，眼瞼炎1例1件），「眼痛」2例2件（結膜炎2例2件）および「眼の異物感」2例C2件（結膜炎C1例C1件，涙.炎C1例C1件）であり，いずれも使用上の注意から予測できる非重篤な副作用であった．このほか，重篤な副作用は認められなかった．2）患者背景要因別副作用発現状況安全性解析対象症例を対象とし，対象疾患別，性別，年齢別，罹病期間別，合併症，既往歴，アレルギー歴，前治療薬，併用薬，1日平均投与量および併用療法の有無別にて副作用発現率を比較した（表4）．合併症，合併症（眼疾患），合併症（その他の疾患），既往歴，既往歴（眼疾患），前治療薬の有無別およびC1日平均投与量別で有意差が認められた．合併症，合併症（眼疾患），合併症（その他の疾患），既往歴，既往歴（眼疾患）および前治療薬の有無別では，いずれも「あり」群は「なし」群に比べ発現率が有意に高かった．1日平均投与量別では「2滴以上C3滴未満」群は「2滴未満」群に比べ発現率が有意に高かった．累積症例数を母数とした投与期間別および総投与量別では，投与期間が長くなる，または投与量が多くなると副作用発現率が上昇するという傾向は認められなかった．C4.有効性1）有効率有効性解析対象症例の対象疾患別の有効率を表5に示した．すなわち，全例での有効率はC86.9％であり，対象疾患別の有効率は，結膜炎C88.0％，眼瞼炎C75.9％，涙.炎C79.1％および麦粒腫C93.3％であった．2）患者背景要因別有効率有効性解析対象症例を対象とし，患者背景要因別に有効率を比較した（表5）．その結果，合併症（眼疾患）の有無別で有意差が認められ，合併症（眼疾患）「あり」群は「なし」群に比べ有効率が有意に低かったが，「あり」群においても82.7％の有効率であった．3）初診時検出菌別の有効率有効性解析対象症例の初診時検出菌別の有効率を表6に示した．ブドウ球菌属でC87.5％，レンサ球菌属でC92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属でC95.1％，アクネ菌表4患者背景因子別副作用発現率患者背景因子症例数副作用発現症例数副作用発現症例率（％）検定対象疾患結膜炎C281C13C4.63Cp＝0.5334眼瞼炎C63C3C4.76涙.炎C48C1C2.08麦粒腫C108C2C1.85性別男C184C4C2.17p＝0.1467女C316C15C4.75C妊娠なしC316C15C4.75検定不可ありC0C─C─年齢7歳未満C12C0C0.00Cp＝0.56807歳以上C15歳未満C22C0C0.0015歳以上C65歳未満C167C4C2.4065歳以上C75歳未満C96C4C4.1775歳以上C80歳未満C64C3C4.6980歳以上C139C8C5.76罹病期間3日未満C162C6C3.70Cp＝0.19913日以上C8日未満C123C3C2.448日以上C15日未満C42C0C0.0015日以上C36C3C8.33不明C137C7C5.11合併症なしC182C3C1.65Cp＝0.0219＊ありC243C15C6.17不明C75C1C1.33眼疾患なしC306C6C1.96Cp＝0.0069＊ありC194C13C6.70肝疾患なしC381C17C4.46検定不可ありC0C─C─不明C119C2C1.68腎疾患なしC375C16C4.27Cp＝0.6052ありC6C0C0.00不明C119C3C2.52その他の疾患なしC253C6C2.37Cp＝0.0167＊ありC118C9C7.63不明C129C4C3.10既往歴なしC292C9C3.08Cp＝0.0318＊ありC128C10C7.81不明C80C0C0.00眼疾患なしC310C10C3.23Cp＝0.0317＊ありC110C9C8.18その他の疾患なしC397C17C4.28Cp＝0.3221ありC23C2C8.70アレルギー歴なしC357C15C4.20Cp＝0.9714ありC73C3C4.11不明C70C1C1.43投与期間3日未満C500C9C1.80累積集計のため3日以上C8日未満C500C8C1.60検定不可8日以上C15日未満C209C2C0.9615日以上C4C0C0.001日平均投与量2滴未満C337C7C2.08Cp＝0.0111＊2滴以上C3滴未満C159C12C7.553滴以上C4C0C0.00総投与量9滴未満C500C10C2.00累積集計のため9滴以上C19滴未満C432C8C1.85検定不可19滴以上C33滴未満C54C1C1.8533滴以上C0C─C─前治療薬なしC314C7C2.23Cp＝0.0170＊ありC186C12C6.45併用薬なしC237C7C2.95p＝0.3474ありC263C12C4.56C併用療法なしC444C16C3.60Cp＝0.5178ありC563C5.36C対象疾患別の副作用発現率に有意な差は認められなかったが，複数の因子で有意な差が認められた．表5患者背景因子別有効率患者背景因子症例数有効例無効例判定不能有効率（％）検定対象疾患対象疾患全体C結膜炎C眼瞼炎C涙.炎C麦粒腫C450C249C54C43C104C391C219C41C34C97C59C30C13C9C7C28C14C8C4C2C86.9C88.0C75.979.193.3─p＝0.0075＊性別男C女C169C281C143C248C26C33C6C22C84.6C88.3p＝0.2678妊娠なしCありC281C0C248C─C33C─C22C0C88.3─検定不可年齢7歳未満C7歳以上C15歳未満C15歳以上C65歳未満C65歳以上C75歳未満C75歳以上C80歳未満C80歳以上C11C22C156C85C52C124C10C21C138C73C42C107C1C1C18C12C10C17C0C0C8C6C8C6C90.9C95.588.585.980.886.3p＝0.5881罹病期間3日未満C3日以上C8日未満C8日以上C15日未満C15日以上C不明C148C113C39C30C120C134C100C37C26C94C14C13C2C4C26C6C7C1C4C10C90.5C88.594.986.778.3p＝0.6300合併症なしCありC不明C172C208C70C151C176C64C21C32C6C5C19C4C87.8C84.691.4p＝0.3738眼疾患なしCありC282C168C252C139C30C29C12C16C89.4C82.7p＝0.0441＊肝疾患なしCありC不明C342C0C108C295C─C96C47C─C12C20C0C8C86.3─88.9検定不可腎疾患なしCありC不明C337C5C108C290C5C96C47C0C12C20C0C8C86.1C100.088.9p＝0.3686その他の疾患なしCありC不明C238C98C114C206C83C102C32C15C12C8C7C13C86.6C84.789.5p＝0.6549既往歴なしCありC不明C267C109C74C228C97C66C39C12C8C14C10C4C85.4C89.089.2p＝0.3553眼疾患なしCありC283C93C241C84C42C9C16C8C85.2C90.3p＝0.2071その他の疾患なしCありC356C20C310C15C46C5C22C2C87.1C75.0p＝0.1248投与期間3日未満C3日以上C8日未満C8日以上C15日未満C15日以上C0C274C176C0C─C242C149C─C─C32C27C─C0C15C13C0C─C88.384.7─p＝0.26141日平均投与量（評価対象眼あたり）1滴未満C1滴以上C2滴未満C2滴以上C0C450C0C─C391C─C─C59C─C0C28C0C─86.9─検定不可総投与量（評価対象眼あたり）5滴未満C5滴以上C10滴未満C10滴以上C17滴未満C17滴以上C0C274C176C0C─C242C149C─C─C32C27C─C0C15C13C0C─C88.384.7─p＝0.2614前治療薬なしCありC287C163C254C137C33C26C16C12C88.5C84.0p＝0.1786併用薬なしCありC209C241C177C214C32C27C19C9C84.7C88.8p＝0.1979併用療法なしCありC396C54C345C46C51C8C27C1C87.1C85.2p＝0.6925合併症（眼疾患）の有無で有効率に有意な差が認められた．表6初診時検出菌別有効率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫初診時検出菌検出有効率検出有効率検出有効率検出有効率検出有効率症例数（％）症例数（％）症例数（％）症例数（％）症例数（％）グラム陽性菌C429C87.2C233C88.4C52C76.9C42C78.6C102C93.1ブドウ球菌属C335C87.5C192C87.5C41C78.0C29C79.3C73C95.9CStaphylococcusepidermidisC186C92.5C110C93.6C25C84.0C14C85.7C37C97.3CStaphylococcusaureus（MSSA）C110C86.4C57C86.0C14C64.3C8C87.5C31C96.8CStaphylococcusaureus（MRSA）C29C62.1C17C52.9C3C66.7C3C66.7C6C83.3その他ブドウ球菌属C59C89.8C38C94.7C5C80.0C6C50.0C10C100.0レンサ球菌属C28C92.9C14C92.9C6C100.0C7C85.7C1C100.0肺炎球菌C2C100.0C2C100.0C0C─C0C─C0C─その他レンサ球菌属C26C92.3C12C91.7C6C100.0C7C85.7C1C100.0CCorynebacteriumCsp.C162C95.1C89C96.6C19C94.7C17C82.4C37C97.3CCutibacteriumacnesC142C88.0C73C91.8C17C82.4C14C78.6C38C86.8その他グラム陽性菌C50C94.0C26C100.0C5C60.0C9C88.9C10C100.0グラム陰性菌C85C89.4C59C89.8C8C87.5C14C85.7C4C100.0CHaemophilusin.uenzaeC13C84.6C10C80.0C0C─C2C100.0C1C100.0その他グラム陰性菌C72C90.3C49C91.8C8C87.5C12C83.3C3C100.0Cutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．初診時検出菌別の有効率はブドウ球菌属C87.5％，レンサ球菌属C92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属C95.1％，アクネ菌C88.0％，インフルエンザ菌C84.6％であった．表7症状スコア合計の推移対象疾患症状スコア合計投与開始時C3±1日C7±1日C14±2日最終観察時検定平均値±SDC3.93±1.755C0.81±1.162C1.02±1.315C─C0.96±1.315p＜0.0001＊結膜炎症例数C243C32C170C─C243スコア比C─C0.21C0.26C─C0.24C眼瞼炎平均値±SDC症例数Cスコア比C5.09±2.387C54C─C4.00±2.828C2C0.79C1.93±1.657C20C0.38C1.82±1.710C31C0.36C2.27±2.341540.45p＜C0.0001＊涙.炎平均値±SDC症例数Cスコア比C4.15±2.581C43C─C3.50±0.000C2C0.84C2.05±2.087C22C0.49C1.26±0.903C21C0.30C1.67±1.683430.40p＜C0.0001＊麦粒腫平均値±SDC症例数Cスコア比C4.99±2.875C101C─C1.33±1.277C29C0.27C1.20±1.870C32C0.24C0.63±0.815C23C0.13C0.93±1.3061010.19p＜C0.0001＊いずれの疾患においても最終観察時のスコアは本剤投与開始時と比較して有意に低下していた．SD：標準偏差．でC88.0％，インフルエンザ菌でC84.6％であった．MRSAの有効率はC62.1％と他の菌種と比較して低い傾向にあった．4）臨床症状スコア有効性解析対象症例の対象疾患別の他覚的所見および自覚症状の合計スコアの推移を表7に示した．いずれの疾患においても最終観察時のスコアは本剤投与開始時と比較して有意に低下していた．C5.細菌学的効果表8に示したとおり，細菌学的効果評価対象症例における初診時分離菌株数はC922株であり，グラム陽性菌および陰性菌の割合は，それぞれC89.4％およびC10.6％であった．菌種別の分布は，ブドウ球菌属C44.6％，レンサ球菌属C3.0％，肺炎球菌C0.2％，コリネバクテリウム属C20.2％，アクネ菌15.9％およびインフルエンザ菌C1.4％がおもな構成員であった．対象疾患別では，結膜炎および眼瞼炎の菌種の構成比は近似していたが，涙.炎ではブドウ球菌属の割合が低くグラム陰性菌の割合が高く，麦粒腫ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が高くレンサ球菌属およびグラム陰性菌の割合が表8初診時検出菌別消失率対象疾患全体結膜炎眼瞼炎涙.炎麦粒腫初診時検出菌検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率検出検出割合消失率株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）株数（％）（％）全菌株C922C─C75.1C531C─C76.3C114C─C60.5C101C─C76.2C176C─C80.1Cグラム陽性菌C824C89.4C73.7C463C87.2C74.3C105C92.1C59.0C84C83.2C76.2C172C97.7C79.7Cブドウ球菌属C411C44.6C75.9C236C44.4C74.6C53C46.5C64.2C34C33.7C79.4C88C50.0C85.2StaphylococcusepidermidisC205C22.2C81.0C123C23.2C81.3C26C22.8C73.1C16C15.8C81.3C40C22.7C85.0Staphylococcusaureus（MSSA）C107C11.6C64.5C55C10.4C61.8C14C12.3C35.7C8C7.9C75.0C30C17.0C80.0Staphylococcusaureus（MRSA）C28C3.0C39.3C16C3.0C25.0C3C2.6C33.3C3C3.0C33.3C6C3.4C83.3その他ブドウ球菌属C71C7.7C93.0C42C7.9C90.5C10C8.8C90.0C7C6.9C100.0C12C6.8C100.0Cレンサ球菌属C28C3.0C92.9C14C2.6C100.0C6C5.3C66.7C7C6.9C100.0C1C0.6C100.0肺炎球菌C2C0.2100.0C2C0.4100.0C0C0.0C─C0C0.0C─C0C0.0C─その他レンサ球菌属C26C2.8C92.3C12C2.3C100.0C6C5.3C66.7C7C6.9C100.0C1C0.6C100.0CCorynebacteriumCsp.C186C20.2C79.6C108C20.3C78.7C21C18.4C66.7C20C19.8C80.0C37C21.0C89.2CutibacteriumacnesC147C15.9C53.1C78C14.7C59.0C19C16.7C26.3C14C13.9C57.1C36C20.5C52.8その他グラム陽性菌C52C5.6C82.7C27C5.1C85.2C6C5.3C83.3C9C8.9C66.7C10C5.7C90.0Cグラム陰性菌C98C10.6C86.7C68C12.8C89.7C9C7.9C77.8C17C16.8C76.5C4C2.3C100.0CHaemophilusin.uenzaeC13C1.4C100.0C10C1.9C100.0C0C0.0C─C2C2.0C100.0C1C0.6C100.0その他グラム陰性菌C85C9.2C84.7C58C10.9C87.9C9C7.9C77.8C15C14.9C73.3C3C1.7C100.0CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．結膜炎および眼瞼炎の菌種の構成比は近似していたが，涙.炎ではブドウ球菌属の割合が低くグラム陰性菌の割合が高く，麦粒腫ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が高くレンサ球菌属およびグラム陰性菌の割合が低かった．表9年代別初診時検出菌15歳未満15歳以上C65歳未満65歳以上C75歳未満75歳以上C80歳未満80歳以上初診時検出菌検出割合検出割合検出割合検出割合検出割合検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）検出株数（％）全菌株C54C─284─186─108─290─Cグラム陽性菌C49C90.7C266C93.7C168C90.3C93C86.1C248Cブドウ球菌属C29C53.7C138C48.6C84C45.2C48C44.4C112C38.6StaphylococcusepidermidisC7C13.0C78C27.5C46C24.7C22C20.4C52C17.9Staphylococcusaureus（MSSA）C14C25.9C30C10.6C17C9.1C12C11.1C34C11.7Staphylococcusaureus（MRSA）C4C7.4C6C2.1C7C3.8C5C4.6C6C2.1その他ブドウ球菌属C4C7.4C24C8.5C14C7.5C9C8.3C20C6.9Cレンサ球菌属C2C3.7C4C1.4C4C2.2C4C3.7C14C4.8肺炎球菌C0C0.0C00.0C10.5C00.0C10.3その他レンサ球菌属C2C3.7C4C1.4C3C1.6C4C3.7C13C4.5CCorynebacteriumCsp.C9C16.7C44C15.5C43C23.1C17C15.7C73C25.2CutibacteriumacnesC6C11.1C70C24.6C30C16.1C17C15.7C24C8.3その他グラム陽性菌C3C5.6C10C3.5C7C3.8C7C6.5C25C8.6Cグラム陰性菌C5C9.3C18C6.3C18C9.7C15C13.9C42CHaemophilusin.uenzaeC2C3.7C4C1.4C4C2.2C2C1.9C1C0.3その他グラム陰性菌C3C5.6C14C4.9C14C7.5C13C12.0C41C14.1CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．加齢に伴いグラム陽性菌の割合が低下し，とくにC80歳以上ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が低かったが，コリネバクテリウム属の割合は高かった．表10初診時検出菌の最小発育阻止濃度MIC（μg/ml）初診時検出菌C≦0.06C0.13C0.25C0.5C1C2C4C8C16C32C64C128＞128合計最小最大CMIC50CMIC90C全菌株C47C135C110C145C118C34C32C15C23C38C28C61C213C999C≦0.06＞128C1＞128グラム陽性菌C47C134C107C132C110C27C23C8C13C20C20C44C208C893C≦0.06＞128C1＞128ブドウ球菌属C0C0C34C103C98C13C5C1C1C10C10C27C135C437C0.25＞128C1＞128StaphylococcusepidermidisC0C0C20C67C30C1C1C1C1C8C10C22C56C217C0.25＞128C1＞128Staphylococcusaureus（MSSA）C0C0C0C4C54C8C3C0C0C0C0C3C40C112C0.5＞128C1＞128Staphylococcusaureus（MRSA）C0C0C0C1C2C1C0C0C0C0C0C0C27C31C0.5＞128＞128＞128その他ブドウ球菌属C0C0C14C31C12C3C1C0C0C2C0C2C12C77C0.25＞128C0.5＞128レンサ球菌属C8C6C0C5C4C4C2C0C0C0C0C0C332≦0.06＞128C0.54肺炎球菌C0C00001000000C122＞128C──その他レンサ球菌属C8C6C0C5C4C3C2C0C0C0C0C0C230≦0.06＞128C0.54CCorynebacteriumCsp.C22C39C19C14C3C6C7C2C11C9C10C16C46C204C≦0.06＞128C2＞128CutibacteriumacnesC15C85C45C4C0C1C0C0C0C1C0C1C8C160C≦0.06＞128C0.13C0.25その他グラム陽性菌C2C4C9C6C5C3C9C5C1C0C0C0C16C60≦0.06＞128C4＞128グラム陰性菌C0C1C3C13C8C7C9C7C10C18C8C17C51060.13＞128C16C128CHaemophilusin.uenzaeC0C1C1C8C3C0C0C0C0C0C0C0C0C130.13C1C0.5C1その他グラム陰性菌C0C0C2C5C5C7C9C7C10C18C8C17C5C930.25＞128C32C128CCutibacteriumacnes：アクネ菌（旧CPropionibacteriumacnes），Haemophilusin.uenzae：インフルエンザ菌．MIC90は，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．肺炎球菌の検出はC10株未満であったため，MICC50およびCMICC90は算出はしなかった．低かった．一方，MRSAの分離頻度は，結膜炎C3.0％，眼瞼炎C2.6％，涙.炎C3.0％および麦粒腫C3.4％であり，同程度であった．初診時検出菌の消失率はC75.1％で，グラム陽性菌では73.7％，グラム陰性菌ではC86.7％であった．菌種別では，ブドウ球菌属C75.9％，レンサ球菌属C92.9％，肺炎球菌C100.0％，コリネバクテリウム属C79.6％，アクネ菌C53.1％，インフルエンザ菌C100.0％であった．一方，MRSAの消失率はC39.3％であったことから，他の菌種と比較して低い傾向にあった．表9に示したとおり，年代別の初診時検出菌の分布は，加齢に伴いグラム陽性菌の割合が低下し，とくにC80歳以上ではブドウ球菌属およびアクネ菌の割合が低かったが，コリネバクテリウム属の割合は高かった．一方，グラム陰性菌の割合は加齢により上昇していた．また，MRSAの検出割合は15歳未満でC7.4％であり，年代別でもっとも高かった．C6.初診時検出菌に対するAZMのMIC抗菌活性評価対象症例における初診時検出菌のうち，10株以上検出された菌種に対するCAZMのCMIC（最小値，最大値，MICC50，MICC90）は表10に示したとおりであった．すなわち，初診時に分離された全菌株（999株）に対するCMICC90は＞128μg/mlで，グラム陽性菌（893株）では＞128μg/ml，グラム陰性菌（106株）ではC128Cμg/mlであった．菌種別では，ブドウ球菌属＞128Cμg/ml，レンサ球菌属C4Cμg/ml，コリネバクテリウム属＞128Cμg/ml，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．CIII考察医療用医薬品の製造販売承認取得のための臨床試験（治験）は，症例数が限られ，組み入れられる症例の年齢，合併症，併用薬・併用療法などに制限が設けられている．このため，治験では得られないデータが存在することも事実である．そこで筆者らは，医薬品を使用する患者の条件を定めることのない製造販売後の使用実態下における安全性・有効性のデータを早期に収集し，医療現場に提供することは，医薬品の適正使用の観点から重要であると考え，医療機関の協力を得て本調査を実施した．その結果，副作用発現率はC3.80％であり，承認時までの試験成績（治験）における副作用発現症例率C10.06％（73/726）を上回ることはなかった8）．本調査で認められたおもな副作用は「眼刺激」1.60％（8件），「眼瞼炎」0.60％（3件），「眼痛」および「眼の異物感」0.40％（各C2件）であり，すべての副作用は使用上の注意から予測できる非重篤な事象であった．また，発現した副作用（26件）はすべて前眼部の事象であり，おもに受診時の問診により検知される事象〔眼刺激（8件），眼痛（2件），眼の異物感（2件），霧視，眼掻痒症および投与部位不快感（各C1件）〕が半数以上を占めていた．このうち，毎回の点眼後に一過性に発現していた霧視は本剤特性である懸濁性9）あるいは粘性によるものと考えられるが，その他の事象は対象疾患による炎症に加え，前眼部の合併症に起因することが示唆された．すなわち，一般に速やかに回復のみられる角膜上皮欠損が遷延化する理由としてドライアイなどがあげられている10）が，類似の症状を有するアレルギー性結膜炎，後天性涙道狭窄およびマイボーム腺機能不全などの涙液層を含めた眼表面の状態が健全でない合併例が存在したことから，眼刺激などが自覚されやすかったものと推察された．このほか，対象疾患別，本剤曝露量の増加に伴う副作用発現率の上昇は認められなかったことから，現状の用法・用量において，本剤の安全性に関する重要な懸念はないものと考えられた．本調査全例における有効率はC86.9％であり，対象疾患別では，結膜炎C88.0％，眼瞼炎C75.9％，涙.炎C79.1％，麦粒腫C93.3％であり，治験における有効率（結膜炎C84.5.85.6％，眼瞼炎C70.0％，涙.炎C50.0％，麦粒腫C90.0％）と大きく乖離するものではなかった8）．また，合併症（眼疾患）を有する患者において有効率が低かったが，おもな合併症（眼疾患）はドライアイ，白内障，緑内障，加齢黄斑変性であり，特定の合併症（眼疾患）が有効率に及ぼす影響は認められなかった．臨床所見合計スコアについては，結膜炎および麦粒腫では投与C3C±1日後，眼瞼炎および涙.炎では投与C7C±1日後に，ベースラインからC50％以上の低下を認めた．初診時検出菌の分布については，ブドウ球菌属およびコリネバクテリウム属をはじめとするグラム陽性菌の割合が89.4％であった．また，対象疾患別では，麦粒腫でのグラム陽性菌の割合がC97.7％ともっとも高かった一方で，涙.炎ではグラム陰性菌の割合がC16.8％でもっとも高かった．このような対象疾患別での初診時分離菌の特徴は，既報11）と同様であった．しかしながら，年齢別での分離菌の特徴として，小児期においてはインフルエンザ菌の分離頻度が高いことが知られている11,12）が，本調査におけるC15歳未満での分離頻度はC3.7％でありきわめて低かった．また，加齢に伴いコリネバクテリウム属の分離頻度が上昇する傾向については既報12）と同様であった．外眼部感染症の起炎菌として重要であるCMRSAの分離頻度は，結膜炎C3.0％，眼瞼炎C2.6％，涙.炎C3.0％および麦粒腫C3.4％であり，対象疾患別では同程度であった．一方，年齢別ではC15歳未満での分離頻度がC7.4％ともっとも高かった．全検出菌に占めるCMRSAの分離頻度はC3.0％であり既報（2％）13）と同程度であったが，年齢別においては高齢者（80歳以上）での分離頻度C2.1％に比して，若齢者での分離頻度が高かった原因については不明である．MRSA検出症例における有効率はC62.1％であり，他菌種よりも低い傾向にあり，MICが高値であったこと（MICC90：＞128Cμg/ml），消失率がC39.3％と低かったことに起因するものと推察された．レンサ球菌属の全症例に占める分離頻度はC3.0％であり，肺炎球菌に至ってはC0.2％であった．対象疾患別でのレンサ球菌属の分離頻度は，涙.炎でのC6.9％がもっとも高く既報11）と同様の傾向を示した．レンサ球菌属検出症例に対する有効率はC92.9％で良好であり，これは消失率がC92.9％と高かったことに裏付けられるものと推察された．コリネバクテリウム属の分離頻度はC20.2％であり，全分離株数のC1/5を占めた．コリネバクテリウム属については，起炎性に関する議論の余地が残されるが他菌種と同様に評価した結果，有効率はC95.1％で良好であった．一方，MICC90が＞128Cμg/mlであったことから低感受性株の存在は明らかであるものの，79.6％が消失し，臨床所見の改善が認められたことにより良好な有効率が得られたものと推察された．インフルエンザ菌の分離頻度はC1.4％で概して低かった．CMIC90はC1μg/ml，消失率はC100％であったが，有効率は84.6％であった．アクネ菌の全症例に占める分離頻度はC15.9％であり，対象疾患別では麦粒腫でC20.5％ともっとも高く，また年齢別ではC15歳以上C65歳未満でC24.6％ともっとも高く，80歳以上でC8.3％ともっとも低かった．また，MICC90はC0.25Cμg/mlであり，全菌種のなかでもっとも高い感受性を示したものの消失率はC53.1％であった．とくに，眼瞼炎での消失率は26.3％であり，対象疾患中，もっとも低かった．一方で，アクネ菌検出症例の全体での有効率はC88.0％で良好であった．初診時検出菌に対するCAZMの抗菌活性（MICC90）は，ブドウ球菌属＞128Cμg/ml，レンサ球菌属C4Cμg/ml，コリネバクテリウム属＞128Cμg/ml，アクネ菌C0.25Cμg/ml，インフルエンザ菌C1Cμg/mlであった．概して良好な成績とは言い難いが，アクネ菌に対する活性は優秀であった．以上のように，各検出菌に対するCAZMの抗菌活性，本剤投与後の初診時検出菌の消失率，臨床所見スコア推移などを指標とした総合的な有効性評価結果については，一部の考察において，各調査項目の因果が十分に検討できなかった．すなわち，ウサギの黄色ブドウ球菌感染モデルに対する本剤C1日C2回投与は，病原菌に対するCMICがC20倍異なるガチフロキサシンのC0.3％点眼液C1日C3回投与と同程度の感染症状抑制効果が示されており7），また，細菌によるバイオフィルムやエラスターゼ，プロテアーゼなどの毒性物質の産生抑制によって，細菌の病原性を低下させる14,15）ことが知られている．さらに，AZMの組織移行性は非感染部位に比べ感染部位で高い16,17）．本調査においても，このようなCAZMの特徴が，臨床評価に影響した可能性は否定できない．以上の結果より，アジマイシン点眼液C1％は外眼部感染症治療に有用であり，フルオロキノロン系抗菌剤に依存した外眼部感染症治療に伴う耐性菌の出現や菌交代現象18）の抑制，少ない点眼回数によるアドヒアランスの向上など，眼感染症治療に貢献できる新たな選択肢の一つとなりうる薬剤であると考えられた．謝辞：本調査の実施に際し，貴重なデータをご提供いただきました医療機関ならびに調査担当医師の先生方に深謝いたします．利益相反：：山際智充，坂本祐一郎，末信敏秀（カテゴリーE：千寿製薬）文献1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ（医療用医薬品情報検索）https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/CiyakuSearch/2）MillerCD,CFlynnCPM,CScottCIUCetal：InCvitroC.uoroqui-noloneCresistanceCinCstaphylococcalCendophthalmitisCiso-lates.ArchOphthalmolC124：479-483,C20063）中川尚：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p382-383，文光堂，20094）鈴木崇：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p408-409，文光堂，20095）江口洋：眼感染症の謎を解く，眼科プラクティス28（大橋裕一編），p412-413，文光堂，20096）UtineCA：Updateandcriticalappraisaloftheuseoftop-icalCazithromycinCophthalmic1％（AzaSiteCR）solutionCinCtheCtreatmentCofCocularCinfections.CClinCOphthalmolC5：C801-809,C20117）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute：Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；twenty-sixthCinformationalCsupplement,CCLSICdocumentCM100-S28,CClinicalCandCLaboratoryCStandardsCInstitute,CWayne.PA,20188）千寿製薬株式会社：アジマイシン点眼液CR1％医薬品インタビューフォーム（第C7版）9）大鳥聡：眼科プラクティス23眼科薬物治療CACtoCZ,p596-598，文光堂，200810）近間泰一郎，西田輝夫：角膜疾患の細胞生物学（木下茂編），眼科CNewInsight，第C5巻，p35-42，メジカルビュー社，199511）末信敏秀，川口えり子，星最智：ガチフロ点眼液C0.3％の細菌学的効果に関する特定使用成績調査．あたらしい眼科C31：1674-1682,C201412）加茂純子，村松志保，赤澤博美ほか：感受性からみた年代別眼科領域抗菌薬選択C2018．あたらしい眼科C37：484-489,C202013）小早川信一郎，井上幸次，大橋裕一ほか：細菌性結膜炎における検出菌・薬剤感受性に関するC5年間の動向調査（多施設共同研究）．あたらしい眼科28：679-687,C201114）TatedaCK,CComteCR,CPechereCJCCetal：AzithromycinCinhibitsquorumsensinginpseudomonasaeruginosa.Anti-microbAgentsChemotherC45：1930-1933,C200115）SwattonCJE,CDavenportCPW,CMaundersCEACetal：Imapct17）横山秀一，三浦和美，武藤秀弥ほか：Azithromycinの感染CofCazithromycinConCtheCquorumCsensing-controlledCpro-組織への移行─オートラジオグラフィーによる検討─．日CteomeCofCpseudomonasCaeruginosa.CPLoSCOneC11：化療会誌C43：122-126,C1995Ce0147698,C201618）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細16）RetsemaCJA,CBergeronCJM,CGirardCDCetal：Preferential菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科C24：CconcentrationCofCazithromycinCinCanCinfectedCmouseCthighC647-654,C2007Cmodel.JAntimicrobChemotherC31：5-16,C1993＊＊＊

《第32回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科39（8）：1125.1129，2022c緑内障患者の配合剤への変更によるアドヒアランスの検討迫菜央子辻拓也西原由華佐々木研輔春田雅俊吉田茂生久留米大学医学部眼科学講座CExaminationofTreatmentAdherenceAfterChangingtoCombinationEyeDropsinGlaucomaPatientsNaokoSako,TakuyaTsuji,YukaNishihara,KensukeSasaki,MasatoshiHarutaandShigeoYoshidaCDepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicineC目的：PG関連薬/Cb遮断薬配合剤（PG/Cb），a2刺激薬/炭酸脱水酵素阻害薬配合剤（Ca2/CAI）への変更によるアドヒアランスを検討する．対象および方法：対象はCPG関連薬，Cb遮断薬/炭酸脱水酵素阻害薬配合剤，Ca2刺激薬を点眼している患者C21例C30眼．病型は原発開放隅角緑内障C13眼，落屑緑内障C7眼，続発緑内障C2眼，正常眼圧緑内障C2眼，血管新生緑内障C2眼，高眼圧症C2眼，原発閉塞隅角緑内障C1眼，小児緑内障C1眼であった．PG/CbおよびCa2/CAIへの変更前後の視力，眼圧などを検討した．変更前後でアンケートを行った．結果：点眼忘れの回数は変更前C0.33C±0.71回から変更C1カ月後C0.10C±0.29回と有意に減少した（p＝0.04）．副作用は掻痒感C1例，結膜炎C2例，霧視C3例であった．75％の患者は変更後がよいと回答した．変更前，変更後C1，3カ月で視力，眼圧に有意差はなかった．結論：変更後は高い満足度が得られ，アドヒアランス向上が期待できる．CPurpose：ToCinvestigateCtreatmentCadherenceCafterCchangingCtoCtheCcombinationCofCPG/bandCa2/CAICeyeCdropsCinCglaucomaCpatients.CSubjectsandMethods：ThisCstudyCinvolvedC30CeyesCofC21CglaucomaCpatientsCwhoCwereinstilledwithPGpreparation,b/CAIanda2agonist.Ofthe31eyes,therewere13primaryopen-angleglau-comaeyes,7exfoliationglaucomaeyes,2secondaryglaucomaeyes,2normal-tensionglaucomaeyes,2neovascu-larizationglaucomaeyes,2ocularhypertensioneyes,1primaryangle-closureglaucomaeye,and1childhoodglau-comaCeye.CVisualacuity（VA）andCintraocularpressure（IOP）preCandCpostCswitchingCtoCPG/bandCa2/CAICwereCexamined.CACpatientCquestionnaireCwasCconductedCpreCandCpostCswitch.CResults：TheCmeanCnumberCofCpatientsCwhoCforgotCtoCinstillCwasCreducedCfromC0.33±0.71CatCbeforeCswitchingCtoC0.10±0.29CatC1CmonthCthechange（p＝0.04）C.CSideCe.ectsCwereitching（1patient）C,conjunctivitis（2patients）C,CandCblurredvision（3patients）C.COfCtheC21Cpatients,75％saidthattheswitchwasgood,andnodi.erenceinVAandIOPwasobservedpostswitch.Conclu-sion：AfterchangingtoPG/banda2/CAIcombinationeyedrops,highsatisfactionwasobtainedandadherencetotreatmentimproved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（8）：1125.1129,C2022〕Keywords：ブリモニジン酒石酸塩/ブリンゾラミド配合点眼液，眼圧，副作用，アドヒアランス．brinzolamide/Cbrimonidine.xedcombination,intraocularpressure,sidee.ects,adherence.Cはじめにエビデンスに基づいた唯一確実な緑内障治療は眼圧下降であり，点眼加療が果たす役割は大きい．しかし，緑内障は多くの場合きわめて慢性的に経過する進行性の疾患で，治療効果を実感しにくいこともあり，長期にわたってアドヒアランスを維持することがむずかしい1）．とくに多剤点眼が必要な患者においては，配合点眼液を使用して点眼回数や眼局所の副作用を軽減し，アドヒアランスとCQOLの向上をめざすべきと考える．アイラミド配合懸濁性点眼液（千寿製薬）は交感神経Ca2受容体刺激薬（以下，Ca2刺激薬）であるブリモニジン酒石酸塩と炭酸脱水酵素阻害薬（carbonicCanhydraseinhibitor：CAI）であるブリンゾラミドの配合点眼液で，国内では初めてとなる薬剤の組み合わせである．プロスタグランジン関連〔別刷請求先〕辻拓也：〒830-0011福岡県久留米市旭町C67久留米大学医学部眼科学講座Reprintrequests：TakuyaTsujiCM.D.,DepartmentofOphthalmology,KurumeUniversitySchoolofMedicine,67Asahi-machi,Kurume-city,Fukuoka830-0011,JAPANC薬点眼液（以下，PG関連薬），交感神経Cb受容体遮断薬/CAI配合点眼液（以下，Cb遮断薬/CAI配合点眼液），a2刺激薬の多剤点眼を処方されている患者では，PG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液，Ca2刺激薬/CAI配合点眼液に処方を変更することで，1日の点眼回数をC5回からC3回へ減らすことができる．今回，久留米大学病院眼科でCPG関連薬，Cb遮断薬/CAI配合点眼液，Ca2刺激薬を含む多剤点眼を処方されていた緑内障患者にこの処方変更を試み，視力，眼圧，角結膜，自覚症状，アドヒアランスへの影響を調査したので報告する．CI対象および方法久留米大学病院眼科にてC2020年C8月.2021年C1月に，PG関連薬，Cb遮断薬/CAI配合点眼液，Ca2刺激薬を含む多剤点眼を処方されていた緑内障患者で，十分なインフォームド・コンセントののち，PG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液，Ca2刺激薬/CAI配合点眼液への処方変更を希望したC21例C30問診表（変更前）問1①最近1か月で点眼を忘れてしまったことはありますか？□はい何回忘れましたか？□1回ぐらい□2回ぐらい□3回ぐらい□4回以上ちなみにどの点眼でしたか？（）□いいえ②前の質問で「はい」を選択した方へ。1．忘れる時間帯はいつが多いですか？□朝□昼□夕方□寝る前2．理由は何ですか？□点眼する時間帯□点眼回数□点眼本数□さし心地□点眼瓶の操作性（さしにくい）□副作用□忙しい□その他（）問2現在の眼の症状は如何ですか？①充血は？（ない012345ある）②刺激は？（ない012345ある）③かゆみは？（ない012345ある）④痛みは？（ない012345ある）⑤かすみは？（ない012345ある）⑥眼のくぼみは？（ない012345ある）⑦まつ毛の伸びは？（ない012345ある）眼を対象とした．なお，PG関連薬からCPG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液への処方変更は，変更前後でCPG関連薬が同一成分となるように処方した．変更前にCROCK阻害薬も処方されていた場合は，変更後も使用を継続した．本研究は久留米大学医に関する倫理委員会の承認を得て行い（研究番号C21023），対象症例の診療録を後ろ向きに調査した．薬剤スコアは緑内障点眼薬C1成分をC1点，アセタゾラミド内服C1錠につきC1点とした．矯正視力は，変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月に測定し，それぞれClogMAR視力に変換して統計処理を行った．眼圧は変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月にCGoldmann圧平眼圧計（GoldmannCapplanationtonometer：GAT）を用いて測定した．診療録を用いて変更後に新たに生じた副作用を調査するとともに，変更前，変更後C1カ月の角膜・結膜スコアをそれぞれC3点満点で評価した．アンケート調査は回答結果を主治医には伝えないことを事前に説明したうえで，変更前，変更後C1カ月に診療に直接関与しない研究補助員が聴取した．アンケートの質問項目を問診表（変更後）問1①点眼を変更して、最近1か月で点眼を忘れてしまったことはありますか？□はい何回忘れましたか？□1回ぐらい□2回ぐらい□3回ぐらい□4回以上□いいえ②前の点眼に比べて点眼忘れは減りましたか？□減った□変わらない□増えた③その理由をお聞かせください。④前の質問で「はい」を選択した方へ。1．忘れる時間帯はいつが多いですか？□朝□昼□夕方□寝る前2．理由は何ですか？□点眼する時間帯□点眼回数□点眼本数□さし心地□点眼瓶の操作性（さしにくい）□副作用□忙しい□その他（）問2変更する前と比べて、眼の症状に変化はありましたか？①充血は？（ない012345ある）②刺激は？（ない012345ある）③かゆみは？（ない012345ある）④痛みは？（ない012345ある）⑤かすみは？（ない012345ある）⑥眼のくぼみは？（ない012345ある）⑦まつ毛の伸びは？（ない012345ある）問3①変更する前と後ではどちらが良いですか？□変更した後の方が良い□同じ□変更する前の方が良い②その理由をお聞かせ下さい（複数回答可）□1日の点眼回数が少ない□充血しない□しみない□かゆくない□痛くない□かすまない□点眼瓶が使いやすい□薬代が安い□その他図1変更前，変更後1カ月のアンケート図1に示す．変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月の視力，眼圧の比較にはCANOVA，変更前，変更後C1カ月の角膜・結膜スコア，自覚症状の比較には対応のあるCt検定，変更前，変更後C1カ月の点眼忘れの回数の比較にはCWilcoxonCsigned-rankCtestを用いた．統計解析ソフトはCJMP（Ver16.1）を使用し，すべての解析において危険率C5％未満を有意差ありと判断した．CII結果対象はC21例C30眼で，性別は男性C12例C17眼，女性C9例13眼であった．平均年齢はC68.8C±5.0歳であった．平均薬剤スコアはC4.6C±0.2点であった．Humphrey自動視野計中心プログラムC24-2の平均Cmeandeviation値はC.12.7±2.6CdBであった．病型の内訳は，原発開放隅角緑内障C13眼，落屑緑内障C7眼，続発緑内障C2眼，正常眼圧緑内障C2眼，血管新生緑内障C2眼，高眼圧症C2眼，原発閉塞隅角緑内障C1眼，小児緑内障C1眼であった（表1）．logMAR視力は変更前C0.16C±0.56，変更後C1カ月C0.17C±0.58，変更後C3カ月C0.19C±0.60，GATによる眼圧は変更前Ca1.91.713.4±2.3CmmHg，変更後C1カ月C13.0C±3.4CmmHg，変更後C3カ月C14.0C±3.3CmmHgであった．視力，眼圧ともに，変更前，変更後C1カ月，変更後C3カ月の間で有意差を認めなかった（図2a,b）．PG関連薬とCb遮断薬ごとの内訳では，タフルプロストからタフルプロスト/チモロールへの変更はC12眼表1対象（21例30眼）病型原発開放隅角緑内障落屑緑内障続発緑内障正常眼圧緑内障血管新生緑内障高眼圧症原発閉塞隅角緑内障小児緑内障13眼7眼2眼2眼2眼2眼1眼1眼性別（男/女）12例17眼C/9例13眼年齢C68.8±5.0歳薬剤スコアC4.6±0.2点Humphrey自動視野計中心プログラム24-2CMD値C.12.7±2.6CdBCNS20b1.5NS1510眼圧（mmHg）1.31.10.90.70.50.3logMAR視力50.1－0.1－0.30変更前変更後1カ月変更後3カ月変更前変更後1カ月変更後3カ月NSc20－0.5d20NS15101510眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）5500変更前変更後1カ月変更後3カ月変更前変更後1カ月変更後3カ月図2視力，眼圧の推移a：logMAR視力，Cb：GAT，Cc：タフルプロスト/チモロールへ変更したC12眼のCGAT，Cd：ラタノプロスト/チモロールへ変更したC13眼のCGAT．すべてにおいて変更前，変更後C1カ月，3カ月で有意差はなかった．（117）あたらしい眼科Vol.39，No.8，2022C1127a充血b刺激c掻痒感5NS5NS5NS4443331.71.721.2±1.7221.01.00.81.20.5±1.70.6±1.0111000－1－1－1変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月d疼痛e霧視fくぼみNS54NS55443331.51.51.3±1.22220.30.70.2±0.7111000－1－1－1変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月変更前変更後1カ月g睫毛の伸び5NS4321.01.80.5±1.210－1変更前変更後1カ月Pairedt-test図3自覚症状の変化すべての項目において変更前，変更後C1カ月で有意差はなかった．図4変更前後でどちらがよいかで，GATは変更前C13.0C±2.7CmmHg，変更後C1カ月C12.5C±3.0CmmHg，変更後C3カ月C13.5C±1.5CmmHgといずれも有意差はなかった（図2c）．ラタノプロストからラタノプロスト/チモロールへの変更はC13眼で，GATは変更前C13.8C±2.2CmmHg，変更後C1カ月C12.9C±2.3CmmHg，変更後C3カ月C14.3±5.0CmmHgといずれも有意差はなかった（図2d）．トラボプロストからトラボプロスト/チモロール，ラタノプロストからラタノプロスト/カルテオロールへの変更はそれぞれC2眼であり，統計解析は行わなかった．点眼変更後に新たに副作用を認めた症例はC6例（28.5％）あった．内訳は掻痒感C1例（4.8％），結膜炎C2例（9.5％），霧視C3例（14.3％）であった．掻痒感を自覚したC1例ではアイラミド配合懸濁性点眼液の中止を余儀なくされた．角膜スコアは，変更前C0.53C±0.92点，変更後C1カ月C0.43C±0.84点で，変更前後で有意差を認めなかった．結膜スコアは，変更前にC1点以上だった症例はC1眼のみで，変更前のC2点から変更後C1カ月でC1点になった．変更前，変更後C1カ月での自覚症状のアンケート結果を図3に示す．充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみ，眼のくぼみ，まつげの伸びのすべての項目で，変更前後で有意差を認めなかった．変更後C1カ月のアンケートでは，「変更後が変更前よりもよい」がC75％，「変更前が変更後よりもよい」がC15％，「変更前後で同じ」がC10％であった（図4）．患者の自己申告による点眼忘れの回数は，変更前C0.33C±0.71回，変更後C1カ月C0.09C±0.29回で，変更後に有意に点眼忘れの回数が減少した（p＝0.043）．III考按緑内障診療ガイドライン（第C4版）では，緑内障の多剤点眼は副作用の増加やアドヒアランスの低下につながることがあり，アドヒアランスの向上のために配合点眼液の使用も考慮すべきと提言している1）．今回，久留米大学病院眼科で，PG関連薬，Cb遮断薬/CAI配合点眼液，Ca2刺激薬を含む多剤点眼を処方されていた緑内障患者に対し，配合点眼液をCb遮断薬/CAIのC1種類からCPG関連薬/Cb遮断薬とCa2刺激薬/CAIのC2種類に増やすことで，点眼数および点眼回数を減らすことを試みた．本研究では処方変更の前後で，視力，眼圧に有意な変化を認めなかった．ブリモニジン酒石酸塩とブリンゾラミドの薬剤の組み合わせにおいて，配合点眼液と単剤併用の比較で眼圧下降効果は同等であったことが報告されている2）．また，PG関連薬とCb遮断薬の薬剤の組み合わせにおいて，トラボプロスト/チモロール，タフルプロスト/チモロールの配合点眼液ではそれぞれの単剤併用と比べて眼圧下降効果は同等であったが3,4），ラタノプロスト/チモロールの配合点眼液では単剤併用と比べて眼圧下降効果が劣っていたと報告されている5）．チモロールの単剤がC1日C2回点眼であるのに対し，配合点眼液ではチモロールがC1日C1回点眼となるため眼圧下降効果が減弱する可能性が指摘されている6）．今回の処方変更でもCb遮断薬の点眼回数が変更前のC2回から変更後はC1回と減っているが，処方変更後も同等の眼圧下降効果が得られたのは，点眼忘れの回数が有意に減少するなどアドヒアランスが改善したことも一因としてあるのではないかと思われる．配合点眼液による点眼回数の減少は，アドヒアランスの向上だけでなく，点眼液に含まれる防腐剤などによる角結膜上皮障害を軽減する効果も期待される．ただし，本研究での角膜・結膜スコアは変更前後で明らかな有意差を認めなかった．また，アンケート調査でも，充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみ，眼のくぼみ，まつげの伸びのすべての項目で，自覚症状は変更前後で明らかな有意差を認めなかった．今回の処方変更に対するアンケート調査で，「変更後のほうがよい」と答えた症例はC75％であり，そのおもな理由は点眼回数の減少であった．一方で，「変更前のほうがよい」と答えた症例もC15％あり，そのおもな理由は霧視であった．緑内障点眼の耐えられない副作用の一つとして霧視をあげている報告もあり7），もともと懸濁液を含まない多剤点眼からアイラミド配合懸濁性点眼液を含む処方に変更する場合は，点眼後に一過性に霧視を自覚する可能性があることについて十分に説明する必要があると思われる．緑内障の点眼加療は，単剤投与から始めて目標眼圧に達しなければ薬剤変更あるいは追加を行うことが基本であるが，実際の臨床では多剤点眼を処方されている緑内障患者も多い．本研究の結果から，PG関連薬/Cb遮断薬配合点眼液およびCa2刺激薬/CAI配合点眼液への処方変更による点眼数および点眼回数の減少は，点眼加療の効果とアドヒアランスを維持したうえで，患者の満足度向上にもつながる可能性があると思われる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）Gandol.CSA,CLimCJ,CSanseauCACCetal：RandomizedCtrialCofbrinzolamide/brimonidineversusbrinzolamideplusbri-monidineforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTherC31：1213-1227,C20143）InoueCK,CSetogawaCA,CHigaCRCetal：OcularChypotensiveCe.ectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％C.xedCcombinationCafterCchangeCofCtreatmentCregimenCfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthal-molC6：607-612,C20124）桑山泰明，DE-111共同試験グループ：0.0015％タフルプロスト/0.5％チモロール配合点眼液（DE-111点眼液）の開放隅角緑内障および高眼圧症を対象としたオープンラベルによる長期投与試験．あたらしい眼科C32：133-143,C20155）QuarantaL,BiagioliE,RivaIetal：ProstaglandinanalogsandCtimolol-.xedCversusCun.xedCcombinationsCorCmono-therapyCforopen-angleCglaucoma：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.CJCOculCPharmacolCTherC29：382-389,C20136）WebersCA,BeckersHJ,ZeegersMPetal：TheintraocuC-larpressure-loweringe.ectofprostaglandinanalogscom-binedCwithCtopicalCbeta-blockertherapy：aCsystematicCreviewCandCmeta-analysis.COphthalmologyC117：2067-2074,C20107）ParkCMH,CKangCKD,CMoonCJCetal：NoncomplianceCwithCglaucomaCmedicationCinCKoreanpatients：aCmulticenterCqualitativestudy.JpnJOphthalmolC57：47-56,C2013＊＊＊

《第30回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科37（4）：467.470，2020cラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与松村理世＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1國松志保＊2石田恭子＊3富田剛司＊3＊1井上眼科病院＊2西葛西・井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科CLong-TermE.cacyandSafetyofSwitchingfromLatanoprostOphthalmicSolutiontoLatanoprost/CarteololFixedCombinationEyeDropsRiyoMatsumura1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,ShihoKunimatsu-Sanuki2）,KyokoIshida3）andGojiTomita3）1）InouyeEyeHospital,2）NishikasaiInouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）の長期的効果と安全性を前向きに検討した．対象および方法：ラタノプロスト点眼薬（LAT）使用中の原発開放隅角緑内障（広義）25例C25眼を対象とした．LATを中止し，LCFCに変更した．変更前と変更1，3，6，12カ月後の眼圧，涙液層破壊時間（tear.lmbreak-uptime：BUT），点状表層角膜症（super.cialCpunctateCkeratopathy：SPK），充血，血圧，脈拍数を比較した．Humphrey視野のCmeandeviation（MD）値を変更前と変更6，12カ月後で比較した．副作用と中止例を調査した．結果：眼圧は変更C12カ月後C14.0±1.8CmmHgで，変更前C15.9C±2.9CmmHgに比べて有意に下降した（p＜0.0001）．BUT，SPK，MD値は変更前後で同等だった．血圧と脈拍数は変更後に有意に下降した．副作用はC2例（8.0％）出現し（圧迫感，霧視＋流涙），投与中止となった．結論：LATからCLCFCへの変更により，12カ月間にわたり眼圧は下降し，視野を維持した．血圧と脈拍数の下降には注意が必要である．CPurpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-terme.cacyandsafetyofswitchingfromlatanoprost（LAT）Ctolatanoprost/carteolol.xedcombination（LCFC）eyedrops.Methods：Thisstudyinvolved25eyesof25patientswithCprimaryCopen-angleCglaucomaCincludingCnormal-tensionCglaucomaCwhoCwereCusingCLATCeyeCdropsCandCwhoCwereCswitchedCfromCLATCtoCLCFC.CIntraocularpressure（IOP）C,CtearC.lmCbreak-uptime（BUT）C,CcornealCepithelialdefects［super.cialCpunctatekeratitis（SPK）］C,CconjunctivalChyperemia,CbloodCpressure,CandCpulseCrateCwereCcom-paredbetweenatbaselineandat1-,3-,6-,and12-monthspostswitch.Themeandeviation（MD）valuewascom-paredCpreCandCpostCswitch.CAdverseCreactionsCandCdropoutsCwereCexamined.CResults：IOPCwasCsigni.cantlyCdecreasedCatC12-monthsCpostswitch（14.0C±1.8CmmHg）inCcomparisonCwithCthatCatCbeforeswitching（15.9C±2.9mmHg）（p＜0.0001）C.Nodi.erencesinBUT,SPK,andMDvaluewereobserved.However,bloodpressureandpulserateweresigni.cantlydecreased.Twopatients（8.0％）droppedoutduetoadversereactions.Conclusions：CAfterCswitchingCfromCLATCtoCLCFC,CIOPCwasCdecreasedCandCvisualC.eldCwasCmaintainedCforC12Cmonths.CStrictCattentionshouldbepaidtofallingbloodpressureandpulseratepostswitchingfromLATtoLCFC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C37（4）：467.470,C2020〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，変更．latanoprost/carteolol.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visual.elddefects,switching.Cはじめに用の少なさ，1日C1回点眼の利便性より第一選択薬である1）．緑内障治療は通常点眼薬の単剤投与から始める1）．プロス多施設での緑内障患者実態調査においても単剤使用患者タグランジン関連点眼薬は強力な眼圧下降作用，全身性副作（1,914例）ではプロスタグランジン関連点眼薬の使用がC73.9〔別刷請求先〕松村理世：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：RiyoMatsumura,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC0910-1810/20/\100/頁/JCOPY（91）C467表1患者背景緑内障病型原発開放隅角緑内障（狭義）：7例C7眼正常眼圧緑内障：1C8例C18眼男性：女性12例：1C3例年齢C69.1±10.3歳（C47.C84歳）眼圧C15.9±2.9CmmHg（1C1.C23mmHg）Humphrey視野CMD値C.5.63±4.68CdB（C.13.05.2.18CdB）％でもっとも多かった2）．プロスタグランジン関連点眼薬単剤で目標眼圧に到達しない症例では点眼薬を変更，あるいは他の点眼薬を追加する1）．アドヒアランスの観点からはC1日1回点眼のプロスタグランジン/Cb遮断配合点眼薬への変更が最良である．プロスタグランジン/Cb遮断配合点眼薬は日本ではC2010年より使用可能となった．しかし，最近までプロスタグランジン/Cb遮断配合点眼薬に含まれるCb遮断薬はチモロールのみであった．チモロールはカルテオロールよりも角膜上皮障害の出現頻度が高い3）ため，チモロールではなくカルテオロールを含有する配合点眼薬の開発が望まれていた．2017年にCb遮断薬としてカルテオロールを含有するラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった．しかし，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の効果と副作用については十分に検討が行われていない4.6）．そこで筆者らは，ラタノプロスト点眼薬を単剤使用中の原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障，続発緑内障患者を対象に，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の短期間（3カ月間）の眼圧下降効果と安全性を報告した4）．今回対象を原発開放隅角緑内障，正常眼圧緑内障患者に限定し，経過観察期間をC12カ月まで延長して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の眼圧下降効果，視野維持効果，安全性を前向きに検討した．I対象および方法2017年C2月.2018年C5月に井上眼科病院に通院中で，ラタノプロスト点眼薬を単剤使用中で眼圧下降が不十分な原発開放隅角緑内障（狭義），正常眼圧緑内障C25例C25眼を対象とし，前向きに研究を行った．患者背景を表1に示す．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のラタノプロスト点眼薬（1日C1回夜点眼，キサラタン，ファイザー）を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（1日C1回夜点眼，ミケルナ，大塚製薬）に変更した．変更前と変更C1，3，6，12カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にCGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定した．ベースライン眼圧も含めて眼圧は2回測定し，2回の眼圧値の平均値を解析に用いた．結膜充血，点状表層角膜症（super.cialCpunctateCkeratopathy：SPK），涙液層破壊時間（tear.lmbreak-uptime：BUT）を計測，評価した．血圧，脈拍数はデジタル自動血圧計（UDEXsuperTYPE，エルクエスト）で測定した．SPKはCNEI分類7）を，結膜充血はアレルギー性結膜疾患ガイドライン第C2版8）を用いて評価した．変更前と変更C6，12カ月後にCHum-phrey視野検査プログラムC30-2SITA-Standardを施行しCmeandeviation（MD）値を比較した．来院時ごとに副作用と中止症例を調査した．眼圧，BUT，血圧，脈拍数，MD値の比較にはCtwo-wayANOVAおよびCBonferroni/Dunn検定を，SPKの比較にはCFriedman検定を用いた．有意水準はいずれもp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認を得た．臨床試験登録システムCUMIN-CTRに登録し，UMIN試験CIDとしてCUMIN000026230を取得した．研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得たのちに検査などを行った．CII結果眼圧は変更前C15.9C±2.9CmmHg（平均C±標準偏差），変更C1カ月後C13.5C±2.3CmmHg，3カ月後C13.7C±1.9CmmHg，6カ月後C14.0C±1.8CmmHg，12カ月後C14.0C±1.8CmmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．視野のCMD値は変更前（C.5.63±4.68dB）と変更C6カ月後（C.4.81±4.26CdB），変更C12カ月後（C.5.34±4.63CdB）で同等だった（p＝0.19）．変更前の結膜充血は軽度がC2例で，1例は変更C1カ月後には消失し，12カ月後に再び軽度出現した．1例は変更C12カ月後まで軽度が継続した．SPK（図2）とCBUT（図3）は変更前後で同等だった（p＝0.32,Cp＝0.18）．血圧は，収縮期，拡張期ともに変更前に比べて変更後に有意に下降した（p＜0.001）（表2）．脈拍数は変更前C72.4C±9.1拍/分，変更C1カ月後C71.2C±11.1拍/分，3カ月後C69.7C±12.1拍/分，6カ月後C66.0C±11.2拍/分，12カ月後C67.0C±11.7拍/分だった．変更C6カ月後，12カ月後では変更前に比べて，変更C6カ月後では変更C1カ月後に比べて有意に減少した（p＜0.001）．副作用はC2例（8.0％）に出現し，変更C1カ月後に圧迫感が1例，変更C1カ月後に霧視・流涙がC1例で，それぞれ投与中止となった．圧迫感の症例ではラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更したところ速やかに症状が消失した．霧視・流涙の症例ではラタノプロスト点眼薬へ戻したところ速やかに症状が消失した．経過観察中の投与中止例は上述した2例（8.0％）のみだった．CIII考按ラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロー468あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020（92）N.S.20＊＊＊＊＊＊＊＊3.00.6p＝0.3151±2.31816142.5眼圧（mmHg）12n＝2510n＝23n＝23n＝23SPK（点）2.0n＝258641.51.020変更前変更変更変更変更0.51カ月後3カ月後6カ月後12カ月後0.0変更変更変更図1ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬変更前後の眼1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後圧（two-wayANOVAおよびCBonferroni/Dunn検定，＊＊Cn＝25n＝25n＝23n＝23n＝23p＜0.0001）図2ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬変更前後のSPK（NEI分類）CN.S.p＝0.17649.8表2ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬変更前後の血圧BUT（秒）14121086420収縮期（mmHg）p値拡張期（mmHg）p値変更前（n＝25）C136.4±17.4C76.7±9.6変更C1カ月後（n＝23）C120.4±16.7＊＊C68.3±8.4＊変更C3カ月後（n＝23）C119.8±14.6＊＊C68.4±9.9＊変更C6カ月後（n＝23）C121.9±16.2＊C69.3±9.2＊変更C12カ月後（n＝23）C117.7±15.3＊＊C66.4±7.7＊＊＜C0.0001＜C0.001変更前変更変更変更変更1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後n＝25n＝25n＝23n＝23n＝23図3ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬変更前後のBUT（two-wayANOVA）（two-wayANOVAおよびBonferroni/Dunn検定，＊p＜0.001，＊＊p＜0.0001）ル配合点眼薬への変更は国内臨床第CIII相優越性検証試験で検討された5）．眼圧下降幅は変更C4週間後C2.7C±0.2CmmHg，8週間後C2.9C±0.2CmmHgだった．また，プロスタグランジン関連点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更したC32例の報告では，眼圧は変更前（14.6C±2.4CmmHg）に比べて変更C3カ月後（13.3C±2.1CmmHg）に有意に下降し，眼圧下降幅はC1.3CmmHgだった6）．今回の症例での眼圧下降幅は変更C1カ月後C2.4C±1.4CmmHg，3カ月後C2.6±1.7CmmHg，6カ月後C2.3C±1.8CmmHg，12カ月後C2.3C±1.8CmmHgで，過去の報告5,6）とほぼ同等だった．国内臨床第III相優越性検証試験での副作用はC6.8％に出現し，内訳は睫毛乱生，霧視などだった5）．今回の副作用出現率はC8.0％で，内訳は圧迫感と霧視・流涙が各C1例だった．これらのC2症例の副作用は重篤ではなく，点眼薬を変更したところ速やかに症状が消失した．点眼薬の副作用としてCSPKがあげられる．今回のラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更では基剤がC1剤からC2剤へ増加するためCSPKの悪化が予想された．一方，防腐剤としてラタノプロスト点眼薬では塩化ベンザルコニウム，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬ではエチレンジアミン四酢酸（ethylenedi-aminetetraaceticacid：EDTA）とホウ酸が含有されている．EDTAとホウ酸は塩化ベンザルコニウムと比較して細胞毒性が低いと報告9）されている．この両者の影響で，SPKやBUTが変更前後で変化なかったと考えられる．変更前の結膜充血は軽度がC2例で，1例は変更C1カ月後には消失し，12カ月後に再び軽度出現した．1例は変更C12カ月後まで軽度が継続した．これらの症例の結膜充血も重篤ではなく，自覚症状や訴えもなかった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の眼局所への安全性は良好と考えられる．今回，変更後に血圧は収縮期，拡張期ともに有意に下降した．脈拍数も変更C6，12カ月後には有意に減少した．Cb遮断薬であるカルテオロールが追加された影響が考えられる．しかし，ふらつきなどの自覚症状を訴える症例はなかった．Yamamoto（93）あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020C469らの報告ではラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更後に脈拍数は変更C4カ月後4.3拍/分，変更C8カ月後C6.1拍/分減少した5）．同様に収縮期血圧は変更C4カ月後C3.0CmmHg，変更C8カ月後C4.2CmmHg，拡張期血圧は変更C4カ月後C1.4mmHg，変更C8カ月後C2.5CmmHg下降した．今回の症例の変更C12カ月後の下降幅は脈拍数C5.5拍/分，収縮期血圧C17.7CmmHg，拡張期血圧C10.3CmmHgで，Yamamotoらの報告5）と比べて脈拍数はほぼ同等，血圧は収縮期，拡張期ともに下降幅が大きかったが，その原因は不明である．ラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更後には，とくに血圧下降に注意する必要がある．トラボプロスト点眼薬からトラボプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更しC24カ月間経過観察した報告がある10）．眼圧下降幅は変更C24カ月後まででC2.0.2.9CmmHgで，今回の2.3.2.6CmmHgとほぼ同等だった．また，Humphrey視野検査のCMD値は，トラボプロスト点眼薬からトラボプロスト/チモロール配合点眼薬への変更では，変更前と変更C6，12，18，24カ月後で有意な悪化はなく10），今回も変更前と変更C6，12カ月後で有意な悪化はなかった．しかし，視野障害は緩徐に進行するために今回の症例においても今後も長期的な経過観察が必要である．結論として開放隅角緑内障患者に対してラタノプロスト点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更することで，点眼回数を増やすことなくC12カ月間にわたり眼圧を下降させ，視野を維持することができた．安全性に関しては血圧や脈拍数の下降に注意する必要がある．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第C4版）．日眼会誌122：5-53,C20182）永井瑞希，比嘉利沙子，塩川美菜子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査C2016年度版─薬物治療─．あたらしい眼科34：1035-1041,C20173）湖崎淳：抗緑内障点眼薬と角膜上皮障害．臨眼C64：729-732,C20104）中牟田爽史，井上賢治，塩川美菜子ほか：ラタノプロスト点眼薬からラタノプロスト/カルテオロール塩酸塩配合点眼薬への変更．臨眼73：729-735,C20195）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：Randomized,Ccontrolled,CphaseC3CtrialsCofCcarteololC/ClatanoprostC.xesCcombinationCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.AmJOphthalmolC171：35-46,C20166）良田浩氣，安樂礼子，石田恭子ほか：カルテオロール/ラタノプロスト配合点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科36：1083-1086,C20197）LempMA：ReportCofCtheCnationalCeyeCinstitute/industryCworkshopConCclinicalCtrialsinCdryCeyes.CCLAOCJC21：221-232,C19958）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン編集委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌C114：833-870,C20109）UematsuCM,CKumagamiCT,CShimodaCKCetal：PolyoxyethC-yleneChydrogenatedCcastorCoilCmodulatesCbenzalkoniumCchloridetoxicity：ComparisonCofCacuteCcornealCbarrierCdysfunctionCinducedCbyCtravoprostCZCandCtravoprost.CJOculPharmacolTherC27：437-444,C201110）村木剛，井上賢治，石田恭子ほか：トラボプロストからトラボプロスト・チモロール配合剤へ変更した症例の長期効果．臨眼69：1493-1498,C2015＊＊＊470あたらしい眼科Vol.37，No.4，2020（94）

《第29回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科36（6）：804.809，2019cラタノプロスト＋カルテオロールからラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬への変更による長期投与正井智子＊1井上賢治＊1塩川美菜子＊1岩佐真弓＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科CLong-termE.cacyandSafetyofaLatanoprost/CarteololFixedCombinationSwitchedfromConcomitantTherapySatokoMasai1）,KenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,MayumiIwasa1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenterC目的：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（LCFC）の長期効果と安全性を前向きに検討した．対象および方法：ラタノプロストと持続性カルテオロールを併用中の原発開放隅角緑内障，高眼圧症C43例C43眼を対象とした．両点眼薬を中止しCLCFCに変更した．変更前と変更C12カ月後までの眼圧，視野のCmeandeviation（MD）値，涙液層破壊時間（BUT），角膜上皮障害，血圧，脈拍数を測定し，比較した．また，副作用と中止例を調査した．結果：眼圧は変更前C15.0±2.6CmmHg，変更C1カ月後C15.1±2.4CmmHg，3カ月後C15.0±2.4CmmHg，6カ月後C14.7±2.2CmmHg，12カ月後C14.7±1.9CmmHgで同等だった．角膜上皮障害とCBUTは有意に改善した．MD値，血圧，脈拍数は同等だった．副作用はC3例（7.0％）（異物感，眼瞼炎，結膜充血）で出現し，中止例はC5例（11.6％）だった．結論：ラタノプロストと持続性カルテオロール点眼薬をCLCFCへ変更したところ，12カ月間にわたり眼圧を維持でき，視野に変化を認めず，安全性も良好だった．CPurpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-terme.cacyandsafetyoflatanoprost/carteololC.xedcombi-nation（LCFC）.SubjectsandMethods：Subjectswere43patients（43eyes）withprimaryopen-angleglaucomaorocularChypertensionCwhoCwereCusingClatanoprostCandCcarteolol.CAllCwereCswitchedCtoCLCFC.CIntraocularCpressure（IOP）,meandeviation（MD）value,CtearC.lmCbreak-uptime（BUT）,super.cialCpunctateCkeratopathy（SPK）,sys-temicbloodpressureandpulseratewerecomparedwithbaselineuntil12monthsafterswitching.Adversereac-tionsanddropoutswereinvestigated.Results：Therewasnosigni.cantdi.erencebetweenIOPatbaseline（15.0C±2.6CmmHg）andCatC1month（15.1±2.4CmmHg）,3months（15.0±2.4CmmHg）,6months（14.7±2.2CmmHg）andC12months（14.7±1.9mmHg）afterswitching.SPKandBUTweresigni.cantlyimproved.Therewasnodi.erenceinMD,bloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafterswitching.Adversereactionsoccurredinthreepatients（7.0％）（foreignCbodyCsensation,Cblepharitis,CandconjunctivalChyperemia）.Fivepatients（11.6％）discontinuedCtheCstudy.Conclusion：IOPandvisualC.eldweremaintainedsafelyfor12monthsbyswitchingfromconcomitantther-apytoLCFC.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）36（6）：804.809,C2019〕Keywords：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬，眼圧，副作用，視野障害，長期．latanoprost/carteololC.xedcombination,intraocularpressure,adversereaction,visualC.elddefect,long-term.Cはじめに眼薬の治験ではラタノプロスト点眼薬からの変更，あるいは2017年C1月よりラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオ持続性カルテオロール点眼薬からの変更で眼圧が有意に下降ロールを含有するラタノプロスト/チモロール配合点眼薬がした1）．また，持続性カルテオロール点眼薬からラタノプロ使用可能となった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点スト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した症例と，持続性〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台C4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPANC804（100）カルテオロール点眼薬にラタノプロスト点眼薬を追加して併用した症例の眼圧下降効果は同等だった．しかし，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の眼圧下降効果と安全性についての報告はなく，詳細は不明であった．そこで筆者らはラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止して，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬へ変更した患者を対象として，変更後C3カ月間の短期的な眼圧下降効果と安全性を報告した2）．眼圧は変更前後で同等で，安全性も良好だった．しかしこのような変更による長期的な眼圧下降効果と安全性の報告は過去になく，不明だった．今回ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を使用中の原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症患者を対象に，両点眼薬を中止してラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更した際の長期的な眼圧下降効果，視野への影響，安全性を前向きに検討した．CI対象および方法2017年C1.9月に井上眼科病院に通院中の外来患者を対象とした．本研究はヘルシンキ宣言を含む関連法規を遵守しており，井上眼科病院の倫理委員会で承認を得た．臨床試験登録システムCUMIN-CTRに登録し，UMIN試験CIDとしてUMIN000026224を取得した．研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に検査などを行った．C1.対象原発開放隅角緑内障あるいは高眼圧症で，ラタノプロスト点眼薬（キサラタンCR，ファイザー）（夜C1回点眼）と持続性カルテオロール点眼薬（ミケランCRLA，大塚製薬）（朝C1回点眼）をC1カ月間以上併用治療しており，試験開始前の点眼状況がときどき忘れた程度の良好に点眼を行っているC20歳以上の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者を対象とした．炭酸脱水酵素阻害薬，Ca1遮断薬，Ca2作動薬，ROCK阻害薬の併用も可能とするが，試験開始前からC1カ月間以上同一薬剤で治療中の症例とした．エントリー除外基準は次のとおりである．①角膜の異常または角膜疾患を有する．②角膜屈折矯正手術の既往を有する．③活動性の外眼部疾患，眼あるいは眼瞼の炎症，感染症を有する．④緑内障手術（レーザー線維柱帯形成術，濾過手術，線維柱帯切開術など）の既往を有する．⑤試験開始前C3カ月以内に前眼部または内眼手術を施行．⑥試験期間中に併用禁止薬の使用または併用禁止療法を施行する予定がある．併用禁止薬は，緑内障治療点眼薬，経口および静注投与の眼圧下降薬，副腎皮質ステロイド（眼周辺部以外の皮膚局所投与は可）である．また併用禁止療法は，眼に対するレーザー治療，観血的手術である．試験期間中に使用する予定の薬剤および試験薬の種類に対し，薬物アレルギーの既往を有する．⑧Cb遮断薬が禁忌の患者（気管支喘息，コントロール不十分な心不全のある患者など）．⑨妊婦，授乳中，妊娠をしている可能性がある女性．⑩研究責任者または研究分担者が不適格と判断した場合．C2.薬剤ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬を中止し，washout期間なしでラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（朝C1回点眼）（ミケルナCR，大塚製薬）に変更した．他に使用中の点眼薬は継続した．C3.方法変更前と変更C1，3，6，12カ月後の眼圧，結膜充血，角膜上皮障害（NEI分類），涙液層破壊時間（tearbreakuptime：BUT），血圧，脈拍数を測定した．また，変更前，変更C6,12カ月後にCHumphrey視野プログラム中心C30-2SITAstandard検査を測定した．変更C1カ月後に使用感に関するアンケート調査（図1）を実施した．来院時ごとに副作用と投与中止例を調査した．C4.有効性の評価眼圧変化量，視野への影響，有害事象とした．主要評価である眼圧下降効果（眼圧変化量）は変更前と変更C1，3，6，12カ月後に眼圧をCGoldmann圧平眼圧計で症例ごとにほぼ同時刻に測定し，比較した．眼圧は続けてC2回測定し，その平均値を算出し，解析に用いた．視野への影響は，変更前と変更C6，12カ月後に施行したCHumphrey視野検査のCmeandeviation（MD）値を比較した．統計学的解析はC1例C1眼で行った．両眼該当症例は投与前眼圧の高い眼，眼圧が同値の場合は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．C5.安全性の評価血圧，脈拍数を自動血圧計（UDEXsuperTYPE，エルクエスト）で変更前と変更C1，3，6，12カ月後に測定し，変更前後で比較した．変更C12カ月後までの角膜上皮障害，結膜充血，BUTおよび副作用，投与中止例を調査した．角膜上皮障害の評価にはCNEI分類3）を用いた．具体的には角膜C5カ所（中央部，上部，下部，耳側部，鼻側部）の角膜上皮障害をC4段階スコア（0：障害なし，1：ドット数C1.5，2：ドット数C6.15，3：ドット数C16以上，もしくはC1Cmm以上の染色部位やフィラメント状の染色部位がC1カ所以上存在する）のC15点満点で評価した．結膜充血の評価はアレルギー性結膜疾患ガイドライン（第C2版）に基づき評価した4）．数本の血管拡張を軽度，多数の血管拡張を中等度，全体の血管拡張を高度と評価し，標準写真を用いて評価した．C6.使用感の評価変更C1カ月後に使用感に関するアンケート調査を行った（図1）．問C1①ミケルナCRに変更して，最近C1週間に点眼を忘れてしまったことはありましたか？□はい何回忘れましたか？□C1回ぐらい□C2回ぐらい□C3回ぐらい□C4回以上□いいえ②ミケルナRに変更して，前投薬（キサラタンCR，ミケランCRLA）に比べて点眼忘れは減りましたか？□減った□変わらない□増えた③その理由をお聞かせください．問2変更する前と比べて，目の症状に変化はありましたか？①充血は？□前より赤くならない□前と同じ□前より赤くなる②刺激は？□前よりしみない□前と同じ□前よりしみる③かゆみは？□前よりかゆくない□前と同じ□前よりかゆい④痛みは？□前より痛くない□前と同じ□前より痛い⑤かすみは？□前よりかすまない□前と同じ□前よりかすむ問C3①変更する前（ミケランCRLA）と比べて，ミケルナCRの点眼瓶の使いやすさ（開けやすさ，押す力など）に変化はありましたか？□前より使いやすい□どちらも同じ□前より使いにくい問C4①変更する前と後では，どちらの点眼瓶がよいですか？□変更した後のほうがよい□同じ□変更する前のほうがよい②その理由をお聞かせください（複数回答可）□充血しない□しみない□かゆくない□痛くない□かすまない□C1日の点眼回数が少ない□点眼瓶が使いやすい□薬代が安い□その他図1アンケート調査表1対象緑内障病型原発開放隅角緑内障（狭義）C25例正常眼圧緑内障C17例高眼圧症C1例男性：女性21例：2C2例平均年齢C67.9±11.1歳（C38.C90歳）眼圧C15.0±2.6CmmHg（9.2C1mmHg）MeanDeviation値C.6.95±4.58CdB（C.16.53.C0.75CdB）平均使用薬剤数C2.5±0.7剤（2.4剤）7.解.析.方.法変更前と変更C1，3，6，12カ月後の眼圧，血圧，脈拍数，BUT，角膜上皮障害スコアの比較にはCANOVA，Bonferro-niCandDunn検定を用いた．結膜充血スコアの比較にはCc2検定を用いた．統計学的検討における有意水準はCp＜0.05とした．CII結果1.対象対象はC43例C43眼で，性別は男性C21例，女性C22例，年齢はC67.9C±11.1歳（平均値C±標準偏差），38.90歳だった（表眼圧（mmHg）N.S.201816141215.0±2.615.1±2.415.0±2.414.7±2.214.7±1.91086420変更前変更変更変更変更1カ月後3カ月後6カ月後12カ月後図2変更前後の眼圧1）．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）25例，正常眼圧緑内障C17例，高眼圧症C1例だった．使用点眼薬数はC2.5C±0.7剤，2.4剤だった．MD値はC.6.95±4.58CdB，C.16.53.＋0.75CdBだった．投与中止となったのはC5例で，そのため眼圧の評価は，変更1カ月後は41例，3カ月後は40例，6カ月後は39例，12カ月後はC38例で行った．2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上上昇，4例，下降，4例，上昇，9例，下降，4例，9.8%9.8%22.5%10.0%変更1カ月後変更3カ月後2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上2mmHg以上上昇，9例，下降，3例，上昇，8例，下降，3例，23.1%7.7%21.1%7.9%変更6カ月後変更12カ月後図3変更後の眼圧変化量表2変更前後の血圧と脈拍数血圧変更前変更C1カ月後変更C3カ月後変更C6カ月後変更C12カ月後p値収縮期血圧（mmHg）C128.8±24.8C124.9±20.0C124.9±20.8C126.2±18.8C125.8±23.9C0.83拡張期血圧（mmHg）C71.7±12.6C71.1±11.7C70.2±12.3C69.7±11.5C69.6±12.7C0.99脈拍数変更前変更C1カ月後変更C3カ月後変更C6カ月後変更C12カ月後p値C（拍/分）69.4±8.8C70.6±10.3C69.6±10.9C69.2±10.0C70.4±10.6C0.742.眼圧眼圧は変更C1カ月後C15.1C±2.4CmmHg，3カ月後C15.0C±2.4mmHg，6カ月後C14.7C±2.2CmmHg，12カ月後C14.7C±1.9CmmHgで，変更前C15.0C±2.6CmmHgと同等だった（p＝0.13）（図2）．変更後の眼圧がC2CmmHg以上上昇，2CmmHg以上下降，2mmHg未満の上昇・下降の症例に分けたところ，変更C1，3，6，12カ月後いずれでもC2CmmHg未満の上昇・下降症例がもっとも多かった（図3）．しかしC2CmmHg以上上昇した症例が変更C1カ月後C9.8％，3カ月後C22.5％，6カ月後C23.1％，12カ月後C21.1％存在した．C3.視野MD値は変更C6カ月後C.6.37±4.46dB，12カ月後C.7.05C±4.13CdBで，変更前C.6.95±4.58CdBと同等だった（p＝0.23）．C4.使用感アンケート調査は，2例は変更C1カ月以前に投与中止とな（103）ったために施行せず，41例で解析した．結果は問C1C①（ミケルナRに変更して，最近C1週間に点眼を忘れてしまったことはありましたか？）に対しては，はいC2例（4.9％），いいえC39例（95.1％），はいと答えた人の忘れた回数はいずれも「1回ぐらい」だった．②（ミケルナCRに変更して，前投薬に比べて点眼忘れは減りましたか？）に対しては，減ったC19例（46.3％），変わらないC22例（53.7％），増えたC0例（0.0％）だった．③（その理由）については，減った理由は，夜点眼が忘れやすかった，朝C1回だけ，1日C1回など点眼回数の減少に関する理由がC15例（36.6％）で，未回答はC4例（9.7％）だった．変わらない理由は，元々忘れない，習慣化している6例（14.6％），その他C2例（4.9％）で，未回答はC14例（34.2％）だった．問C2（変更する前と比べて，目の症状に変化はありましたかC?）に対しては，①充血は？②刺激は？③かゆみは？④痛みは？⑤かすみは？ともに変更前後で変化ない（前と同じ）が多かった（表2）．問C3（変更する前と比べて，ミケルナCRの点眼瓶の使いやすさ（開けやすさ，押す力など）に変化はありましたか？）に対しては，前より使いやすいC29例（70.7％），どちらも同じC11例（26.8％），前より使いにくいC1例（2.4％）だった．問C4C①（変更する前と後では，どちらの点眼薬がよいですか？）に対しては，変更した後のほうがよいC33例（80.5％），どちらも同じC5例（12.2％），変更する前のほうがよいC3例（7.3％）だった．②（その理由をお聞かせください〔複数回答可〕）に対しては，変更後がよい理由として点眼回数が少ないC31例，点眼瓶が使いやすいC14例，しみないC6例などで，変更前がよい理由は，かゆくないC1例だった．C5.安全性血圧は収縮期血圧，拡張期血圧ともに変更前と変更C1，3，6，12カ月後で同等だった（p＝0.83,Cp＝0.99）（表2）．脈拍数は変更前と変更C1，3，6，12カ月後で同等だった（p＝0.74）．結膜充血は変更前にC2例で軽度出現していたが，各々変更C1カ月後，12カ月後に消失した．1例が変更前に結膜充血がなく，変更C6カ月後に結膜充血が軽度出現した．角膜上皮障害（NEI分類）平均スコアは，変更C1カ月後C0.6C±0.9，3カ月後C0.5C±0.7，6カ月後C0.7C±1.2，12カ月後C0.8C±1.5で，変更前C1.2C±1.4に比べて有意に改善した（p＜0.05）．BUTは変更C1カ月後C8.1C±3.0秒，3カ月後C8.6C±2.8秒，6カ月後C8.9±2.5秒，12カ月後C8.6C±2.6秒で，変更前C7.6C±2.4秒に比べて変更C3，6，12カ月後に有意に延長した（変更C3カ月後，12カ月後p＜0.05，6カ月後p＜0.0001）．副作用はC3例（7.0％）で出現し，内訳は変更C5日後に異物感，変更C3カ月後に眼瞼炎，変更C6カ月後に結膜充血の各C1例だった．異物感の症例はラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬を中止し，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ消失した．眼瞼炎の症例はラタノプロスト点眼薬のみに変更したところ消失した．投与中止例はC5例（11.6％）だった．内訳は副作用が上記のC3例，その他に変更C9日後に被験者都合がC1例，変更C3カ月後に眼圧上昇（変更前C16CmmHgが変更C3カ月後C22CmmHg）がC1例だった．眼圧が上昇した症例では，ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬に戻したところ眼圧は14CmmHgに下降した．CIII考按緑内障診療ガイドライン5）では薬剤の選択の項目に「多剤併用時においては，配合点眼薬はアドヒアランス向上に有用である．」と記載されている．また，「アドヒアランス不良は緑内障が進行する重要な要因の一つ」とも記載されている．そこで今回，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となったので，アドヒアランスを考慮して併用療法から配合点眼薬への変更試験を行った．筆者らはラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンをラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった初期C4カ月間のデータより解析した6）．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬から変更された症例がC52.3％（33例/66例）で最多だった．そこで今回は，症例数を増やすためにラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が使用可能となった時期からC9カ月間の症例を前向きに検討した．今回の調査での平均眼圧は変更前後で変化はなかったが，個々の症例で検討すると眼圧がC2CmmHg以上上昇した症例がC9.8.23.1％，2CmmHg未満の上昇あるいは下降した症例がC67.5.80.4％，2CmmHg以上下降した症例がC7.7.10.0％みられた．さらに眼圧上昇によりラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬が中止となった症例もC1例存在した．同様の結果はラタノプロスト点眼薬とゲル化チモロール点眼薬からラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更し，1年間の経過観察を行った報告7）でもみられた．眼圧下降効果に関しては今回の調査と同様だった．その報告7）ではCMD値は変更前と変更C12カ月後で変化なく，今回の調査と同様だった．しかし，視野障害は緩徐に進行するので今後もさらに長期的に検討する必要がある．今回の調査では変更後に角膜上皮障害がCNEI分類で有意に改善し，BUTは変更C1カ月後を除いて有意に延長した．原因としてベンザルコニウム塩化物（benzalkoniumCchlo-ride：BAC）の細胞毒性が考えられる．ラタノプロスト点眼薬には防腐剤としてCBACが高濃度に含まれている．一方，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬では防腐剤はBACではなくCEDTAが使用されている．EDTAはCBACより細胞毒性が低い8,9）と報告されており，そのことが角膜上皮障害の改善，BUTの延長に寄与していると考えられる．収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数ともに変更前後で変化はなかった．今回は変更前後で点眼薬の基材は同じであることが影響していると考えられる．結膜充血は変更前に軽度みられたC2例で変更後に消失し，変更前に出現がなかったC1例で変更後に軽度出現した．変更前に結膜充血が出現していた症例が少なかったので詳細な評価はできなかった．ラタノプロスト点眼薬とゲル化チモロール点眼薬からラタノプロスト/チモロール配合点眼薬へ変更し，1年間経過観察した報告7）では，19.1％（31例/162例）の症例が投与中止となった．中止例の内訳は，眼圧下降不十分C20例（12.3％）と副作用出現C11例（6.8％）だった．副作用の内訳は，眼痛3例，掻痒感C2例，刺激感C2例，羞明C1例，異物感C1例，頭痛・嘔気C1例，不快感C1例だった．今回の変更後C12カ月間の副作用はC7.0％に出現し，過去の報告7）と出現頻度は同等だった．また，副作用の内訳は今回は異物感，眼瞼炎，結膜充血であったが重篤な症例はなく，過去の報告7）とほぼ同様で安全性は高いと考えられる．眼圧上昇による中止例は過去の報告7）のC20例（12.3％）と比べて今回はC1例（2.3％）と少なかった．これは，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬に含有するチモロール点眼薬は本来C1日C2回点眼であるが，ラタノプロスト/チモロール配合点眼薬ではC1日C1回点眼となり，チモロールの効果が減弱する可能性が考えられる．一方，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に含有するカルテオロール点眼薬はC1日C1回点眼の持続性カルテオロール点眼薬が使用されており，点眼回数減少による眼圧下降効果減弱は少ないと思われる．今回のアンケート調査では，1日の点眼薬の点眼回数がC2回からC1回へ減少したことで，点眼忘れの減少（アドヒアランス向上）がみられた．充血，刺激，かゆみ，痛み，かすみの自覚症状は変更前後で同等だった．ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬とラタノプロスト点眼薬や持続性カルテオロール点眼薬の点眼瓶の開けやすさや押す力を聞いたところ，ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬のほうが使いやすいと答えた症例がC70.7％で，点眼薬の好みも変更後のラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬（80.5％）が多かった．変更後の点眼薬がよい理由として，点眼回数の少なさ，点眼瓶の使いやすさ，しみないがあげられた．点眼瓶の使いやすさやさし心地もアドヒアランスの向上に重要であると考えられる．ラタノプロスト点眼薬と持続性カルテオロール点眼薬をラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬に変更し，12カ月間の経過観察を行ったところ，眼圧を維持することができ，視野に変化を認めず，アドヒアランスは向上し，安全性も良好だった．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）YamamotoCT,CIkegamiCT,CIshikawaCYCetal：Randomized,Ccontrolled,CphaseC3trialsCofCcarteololC/ClatanoprostC.xesCcombinationCinCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.AmJOphthalmolC171：35-46,C20162）InoueK,ShiokawaM,IwasaMetal：Short-terne.cacyandCsafetyCofCaClatanoprost/carteololC.xedCcombinationCswitchedCfromCconcomitantCtherapyCtoCinCpatientsCwithCprimaryCopen-angleCglaucomaCorCocularChypertension.CJGlaucomaC27：1175-1180,C20183）LampMA：ReportCofCtheCnationalCeyeCinstitute/industryCworkshoponclinicaltrialsindryeyes.CLAOJC21：221-232,C19954）アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン編集委員会：アレルギー性結膜疾患診療ガイドライン（第C2版）．日眼会誌C114：833-870,C20105）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障ガイドライン（第C4版）．日眼会誌C122：5-53,C20186）杉原瑶子，井上賢治，石田恭子ほか：ラタノプロスト/カルテオロール配合点眼薬の処方パターンと眼圧下降効果，安全性．眼臨紀C11：657-662,C20187）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：AssessmentofocularhypotensiveCe.ectCandCsafetyC12monthsCafterCchangingCfromCanCun.xedCcombinationCtoCaClatanoprost0.005％＋timololCmaleate0.5％C.xedCcombination.CClinCOphthalmolC6：607-612,C20128）BurgalassiCS,CChetoniCP,CMontiCDCetal：CytotoxicityCofCpotentialocularpermeationenhancersevaluatedonrabbitandhumancornealepithelialcelllines.ToxicolLettC122：C1-8,C20019）UematsuCM,CKumagamiCT,CShimodaCKCetal：PolyoxyethC-yleneChydrogenatedCcastorCoilCmodulatesCbenzalkoniumCchloridetoxicity：ComparisonCofCacuteCcornealCbarrierCdysfunctionCinducedCbyCtravoprostCZCandCtravoprost.CJOculPharmacolTherC27：437-444,C2011＊＊＊

《第27回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科34（7）：1031.1034，2017cブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更井上賢治＊1塩川美菜子＊1比嘉利沙子＊1永井瑞希＊1石田恭子＊2富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科E.cacyandSafetyofSwitchingfromBrimonidinetoRipasudilKenjiInoue1）,MinakoShiokawa1）,RisakoHiga1）,MizukiNagai1）,KyokoIshida2）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬に変更した症例の眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討する．対象および方法：ブリモニジン点眼薬を中止してwashout期間なしでリパスジル点眼薬に変更した原発開放隅角緑内障38例38眼を対象とした．変更理由から眼圧下降不十分群と副作用出現群に分けて，変更前と変更1.2，3.4カ月後の眼圧を調査し，比較した．また，変更後の副作用，中止例を調査した．結果：眼圧は眼圧下降不十分群（19例），副作用出現群（19例）ともに，変更後に有意に下降した（p＜0.05）．眼圧下降幅と眼圧下降率は眼圧下降不十分群1.1.1.4mmHgと6.1.7.7％，副作用出現群1.7.2.3mmHgと8.4.11.8％だった．変更後の副作用は4例（10.5％），中止例は3例（7.9％）で，鼻出血，咽頭痛，レーザー治療施行各1例だった．結論：ブリモニジン点眼薬投与で眼圧下降が不十分であった患者および副作用が出現した患者に対しては，リパスジル点眼薬への変更が眼圧下降効果と安全性の面から有用である．Purpose：Weretrospectivelyinvestigatedthesafetyande.cacyofswitchingfrombrimonidinetoripasudil.Methods：Thirty-eighteyeswithprimaryopen-angleglaucomathatdiscontinuedbrimonidineandimmediatelybeganusingripasudilwereincluded.Intraocularpressure（IOP）at1-2monthsand3-4monthsafterswitchingwascomparedwithbaselineIOP.Patientsweredividedintotwogroupsbasedonreasonsforswitching：insu.cientIOPreductionoradversereactions.Adversereactionsandpatientswhodroppedoutofthestudywerealsoexamined.Results：Atotalof19patientshadinsu.cientIOPreductionand19patientsexperiencedadversereactions.IOPwassigni.cantlylowerinallpatientsafterswitching（p＜0.05）.Fourpatients（10.5％）hadadversereactionsand3patients（7.9％）droppedoutofthestudybecauseofnasalbleeding,sorethroatorlasersurgery.Conclusion：Incaseswithinsu.cientIOPreductionoradversereactions,switchingfrombrimonidinetoripasudilmaybeuseful.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（7）：1031.1034,2017〕Keywords：ブリモニジン，リパスジル，眼圧，副作用，変更．brimonidine,ripasudil,intraocularpressure,ad-versereactions,switching.はじめに線維柱帯-Schlemm管を介する主経路からの房水流出促進作用を有する1）リパスジル点眼薬が使用可能となった．リパスジル点眼薬の治験では，単剤投与，プロスタグランジン関連点眼薬，b遮断点眼薬，プロスタグランジン/チモロール配合点眼薬への追加投与が行われ，良好な眼圧下降効果と安全性が示されている2.6）．また，臨床現場においても多剤併用症例でのリパスジル点眼薬の追加投与による良好な眼圧下降効果と安全性が報告されている7.10）．緑内障治療では点眼薬を使用しても眼圧下降が不十分な（目標眼圧に達しない）症例では他の点眼薬の追加，あるいは他の点眼薬への変更が推奨されている．また，点眼薬で副作用が出現した症例では，その点眼薬を中止し，他の点眼薬へ変更する．筆者らはリパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景を調査し報告した11）．リパスジル点眼薬が他の点眼薬から変更された21症例の前治療薬は，ブリモニジン点眼薬〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,Ph.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（115）103110例（47.6％）が最多だった．リパスジル点眼薬を他の点眼薬から変更した際の眼圧下降効果，安全性の報告は過去にない．そこで今回，ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬に変更した症例の眼圧下降効果と安全性を後ろ向きに検討した．I対象および方法2014年12月.2016年3月に井上眼科病院に通院中の原発開放隅角緑内障患者で，ブリモニジン点眼薬がリパスジル点眼薬へ変更となった38例38眼を対象とした．男性15例，女性23例，年齢は66.7±11.9歳（平均値±標準偏差），42.87歳だった．変更理由は眼圧下降不十分群19例，副作用出現群19例だった．副作用の内訳はアレルギー性結膜炎11例，結膜充血3例，眼痛3例，傾眠2例だった．変更前使用点眼薬数は3.4±0.9剤だった．1剤が1例（2.6％），2剤が5例（13.2％），3剤が12例（31.6％），4剤が18例（47.4％），5剤が2例（5.3％）だった（表1）．配合点眼薬は2剤，アセタゾラミド内服は錠数にかかわらず1剤として解析した．変更前眼圧は17.1±3.3mmHg，11.28mmHgだった．変更前のHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITAStan-dardのmeandeviation値は.9.66±6.37dB，.26.92..1.97dBだった．ブリモニジン点眼薬の使用期間は8.2±8.1カ月間，1.32カ月間だった．ブリモニジン点眼薬を中止して，washout期間なしでリパスジル点眼薬（0.4％グラナテックR，1日2回点眼）に変更した．変更前と変更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧を調査し，比較した．変更1カ月後あるいは，3カ月後の眼圧を測定している症例ではその値を，変更1カ月後あるいは，3カ月後の眼圧を測定していない症例では各々変更2カ月後あるいは，4カ月後の眼圧を解析に用いた．変更後の眼圧下降幅，眼圧下降率を算出した．変更前と変表1変更前使用点眼薬使用薬剤数使用薬剤症例数1剤ブリモニジン1例2剤ブリモニジン＋PG5例3剤ブリモニジン＋PG/b配合剤4例ブリモニジン＋PG＋b3例ブリモニジン＋PG＋CAI3例ブリモニジン＋b＋CAI1例ブリモニジン＋PG＋/CAI/b配合剤1例4剤ブリモニジン＋PG＋CAI/b配合剤14例ブリモニジン＋CAI点眼＋PG/b配合剤1例ブリモニジン＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例ブリモニジン＋PG＋b＋a11例ブリモニジン＋a1＋PG/b配合剤1例5剤ブリモニジン＋PG＋CAI内服＋CAI/b配合剤1例ブリモニジン＋CAI点眼＋a1＋PG/b配合剤1例更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧を比較するためにスキャッタープロット/散布図を用いて解析した．変更後の眼圧下降幅を2mmHg以上下降，±1mmHg以内，2mmHg以上上昇の3群に分けた．変更理由をもとに対象を眼圧下降不十分群と副作用出現群の2群に分け，各々で変更前後の眼圧を比較した．変更後の副作用，中止例を調査した．両眼該当症例は右眼，片眼該当症例は患眼を解析に用いた．変更前後の眼圧の比較にはANOVA，Bonferroni/Dunn検定を用いた．有意水準はp＜0.05とした．II結果全症例（38例）の眼圧は変更前17.1±3.3mmHg，変更1.2カ月後15.7±2.7mmHg，変更3.4カ月後15.6±3.3mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.0001）．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.2±1.7mmHgで，内訳は2mmHg以上下降14例（37.8％），±1mmHg以内21例（56.8％），2mmHg以上上昇2例（5.4％），変更3.4カ月後は1.8±2.1mmHgで，内訳は2mmHg以上下降15例（53.5％），±1mmHg以内12例（42.9％），2mmHg以上上昇1例（3.6％）だった（図1）．眼圧下降不十分群（19例）の眼圧は変更前18.2±3.1mmHg，変更1.2カ月後16.5±2.4mmHg，変更3.4カ月後16.7±3.4mmHgで，変更後に有意に下降した（p＜0.01）．変更前と変更1.2カ月後，3.4カ月後の眼圧分布を図2に示す．眼圧が変更1.2カ月後に変更前と比べて上昇したのは4例（10.7％），不変だったのは8例（21.7％），下降したのは25例（67.6％）だった．眼圧が変更3.4カ月後に変更前に比べて上昇したのは4例（14.3％），不変だったのは4例（14.3％），下降したのは20例（71.4％）だった．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.4±2.1mmHgで，内訳は2mmHg以上下降9例（50.0％），±1mmHg以内7例（38.9％），2mmHg以上上昇2例（11.1％），変更3.4カ月後は2.2±2.6mmHgで，内訳は2mmHg以上下降8例（66.7％），±1mmHg以変更1～2カ月後変更3～4カ月後2mmHg以上上昇，2mmHg以上上昇，2例，5.4％1例，3.6％図1眼圧下降幅（全症例）1032あたらしい眼科Vol.34，No.7，2017（116）変更前と変更1～2カ月後変更前と変更3～4カ月後変更1～2カ月後眼圧（mmHg）0051015202530変更前眼圧（mmHg）図2変更前後の眼圧変更1～2カ月後変更3～4カ月後変更1～2カ月後変更3～4カ月後2mmHg以上上昇，2mmHg以上上昇，0051015202530変更前眼圧（mmHg）2例，11.1％1例，8.3％図3眼圧下降幅（眼圧下降不十分群）内3例（25.0％），2mmHg以上上昇1例（8.3％）だった（図3）．眼圧下降率は変更1.2カ月後6.8±12.1％，変更3.4カ月後11.0±12.7％だった．副作用出現群（19例）の眼圧は変更前16.1±3.2mmHg，変更1.2カ月後15.0±2.8mmHg，変更3.4カ月後14.9±3.0mmHgで，変更後は有意に下降した（p＜0.05）．眼圧下降幅は変更1.2カ月後は1.1±1.3mmHgで，内訳は2mmHg以上下降5例（26.3％），±1mmHg以内14例（73.7％），変更3.4カ月後は1.4±1.7mmHgで，内訳は2mmHg以上下降7例（43.8％），±1mmHg以内9例（56.2％）だった（図4）．眼圧下降率は変更1.2カ月後6.1±7.6％，変更3.4カ月後8.1±10.4％だった．変更前にブリモニジン点眼薬により出現していた副作用は変更後に全症例で軽快あるいは消失した．変更後の副作用は4例（10.5％）で出現した．内訳は変更1カ月後に掻痒感，変更1カ月後に鼻出血，変更2カ月後に咽頭痛，変更3カ月後にアレルギー性結膜炎が各1例だった．変更後の中止例は3例（7.9％）だった．内訳は変更1カ月後に鼻出血，変更2カ月後に咽頭痛，変更3カ月後にレー図4眼圧下降幅（副作用出現群）ザー治療（選択的レーザー線維柱帯形成術）施行が各1例だった．III考按ブリモニジン点眼薬の眼圧下降率は単剤投与では20.9.23.6％12），プロスタグランジン関連点眼薬への2剤目としての追加投与では11.8.18.2％12.14），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では6.9.14.3％15,16）と報告されている．一方，リパスジル点眼薬の眼圧下降率は単剤投与では7.5.29.0％2.5），プロスタグランジン関連点眼薬への2剤目としての追加投与では8.0.18.4％5,6），3剤以上の多剤併用症例への追加投与では15.5.21.5％7.10）と報告されている．緑内障病型，症例数，薬剤投与期間，投与前眼圧などが異なるので両剤を単純には比較できないが，両剤の眼圧下降効果はほぼ同等と考えられる．今回ブリモニジン点眼薬からリパスジル点眼薬への変更で眼圧下降不十分群，副作用出現群ともに眼圧が有意に下降した．変更前眼圧が高い症例のほうが眼圧下降が良好な場合が多いが，今回は図2に示すように，変更前眼圧の高低にかかわらず，良好な眼圧下降を示した．その理由として点眼薬の変更によりアドヒアランスが向上した，副作用が軽減したためにアドヒアランスが向上した，ブリモニジ（117）あたらしい眼科Vol.34，No.7，20171033ン点眼薬のノンレスポンダーの症例だった，あるいはリパスジル点眼薬の眼圧下降の作用機序がブリモニジン点眼薬と異なることなどが考えらえる．しかし，今回は前治療薬であるブリモニジン点眼薬の点眼アドヒアランスや眼圧下降効果は後ろ向き研究のため不明である．さらに眼圧測定時間は，患者ごとにはリパスジル点眼薬変更前後で同時刻としたが，リパスジル点眼薬の投与時間は患者ごとに一定ではなく，眼圧値がピーク値なのかトラフ値なのかは不明である．今後，前向き研究が必要と考える．リパスジル点眼薬の副作用は10.5％，中止例は7.9％で出現した．リパスジル点眼薬の治験では副作用として結膜充血，眼瞼炎，アレルギー性結膜炎，眼刺激感，結膜炎，掻痒感，角膜炎が出現し，また，中止例は0.35.8％だった2.6）．副作用のうち，とくに結膜充血は55.9.96.4％と高頻度に出現した1,3.5）が，今回は出現しなかった．結膜充血は点眼後に一過性に出現するために診察時には出現していなかった，あるいは結膜充血が点眼後にほとんどの症例で一過性に出現すると説明したために患者が気にしなかった可能性がある．また，出現した副作用のアレルギー性結膜炎，掻痒感は治験や臨床報告にもみられたが，鼻出血と咽頭痛は報告がなく，リパスジル点眼薬との因果関係は不明である．しかし，両症例ともにリパスジル点眼薬の継続使用を望まず，点眼中止となり，その後症状は消失した．ブリモニジン点眼薬による副作用（アレルギー性結膜炎，結膜充血，眼痛，傾眠）はブリモニジン点眼薬中止後に全例で軽快，あるいは消失した．副作用出現症例ではその原因となる点眼薬を中止することが基本であり今回も効果的だった．また，リパスジル点眼薬使用後にアレルギー性結膜炎が出現した1例は，眼圧下降効果不十分群だった．両点眼薬でのアレルギー性結膜炎の発症機序は異なると考えられる．しかし，リパスジル点眼薬によるアレルギー性結膜炎は通常数カ月間使用後に出現するので，今回の3.4カ月間の短期の経過観察期間では過小評価された可能性がある．ブリモニジン点眼薬を使用中で眼圧下降不十分症例やブリモニジン点眼薬による副作用出現群では，リパスジル点眼薬への変更が眼圧下降効果と安全性の面から有用である．しかし今回は3.4カ月間という短期の経過観察期間であったので，今後も長期的な経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）HonjoM,TaniharaH,InataniMetal：E.ectsofRho-associatedproteinkinaseinhibitorY-27632onintraocularpressureandout.owfacility.InvestOphthalmolVisSci42：137-144,20012）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase1clinicaltrialsofaselectiveRhokinaseinhibitor,K-115.JAMAOphthalmol131：1288-1295,20133）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Phase2ran-domizedclinicalstudyofaRhokinaseinhibitor,K-115,inprimaryopen-angleglaucomaandocularhypertension.AmJOphthalmol156：731-736,20134）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Intra-ocularpressure-loweringe.ectsofaRhokinaseinhibitor,ripa-sudil（K-115）,over24hoursinprimaryopen-angleglau-comaandocularhypertension：arandomized,open-label,crossoverstudy.ActaOphthalmol93：e254-e260,20155）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：One-yearclini-calevaluationof0.4％ripasudil（K-115）inpatientswithopen-angleglaucomaandocularhypertension.ActaOph-thalmol94：e26-e34,20166）TaniharaH,InoueT,YamamotoTetal：Additiveintra-ocularpressure-loweringe.ectsoftheRhokinaseinhibi-torripasudil（K-115）combinedwithtimololorlatano-prost：Areportof2randomizedclinicaltrials.JAMAOphthalmol133：755-761,20137）中谷雄介，杉山和久：プロスタグランジン薬，bブロッカー，炭酸脱水酵素阻害薬，ブリモニジンの4剤併用でコントロール不十分な緑内障症例に対するリパスジル点眼液の追加処方．あたらしい眼科33：1063-1065,20168）吉谷栄人，坂田礼，沼賀二郎ほか：緑内障患者に対するリパスジル塩酸塩水和物点眼液の眼圧下降効果と安全性の検討．あたらしい眼科33：1187-1190,20169）SatoS,HirookaK,NittaEetal：Additiveintraocularpressureloweringe.ectsoftheRhokinaseinhibitor,ripa-sudilinglaucomapatientsnotabletoobtainadequatecontrolafterothermaximaltoleratedmedicaltherapy.AdvTher33：1628-1634,201610）InazakiH,KobayashiS,AnzaiYetal：E.cacyoftheadditionaluseofripasudil,aRho-kinaseinhibitor,inpatientswithglaucomainadequatelycontrolledundermaximummedicaltherapy.JGlaucoma26：96-100,201711）井上賢治，瀬戸川章，石田恭子ほか：リパスジル点眼薬の処方パターンと患者背景および眼圧下降効果．あたらしい眼科33：1774-1778,201612）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）山本智恵子，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果．あたらしい眼科31：899-902,201414）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬へのブリモニジン点眼液追加後1年間における有効性と安全性．あたらしい眼科69：499-503,201515）中島佑至，井上賢治，富田剛司：ブリモニジン酒石酸塩点眼薬の追加投与による眼圧下降効果と安全性．臨眼68：967-971,201416）森山侑子，田辺晶代，中山奈緒美ほか：多剤併用中の原発開放隅角緑内障に対するブリモニジン酒石酸塩点眼液追加投与の短期成績．臨眼68：1749-1753,20141034あたらしい眼科Vol.34，No.7，2017（118）