《第52回日本眼感染症学会原著》あたらしい眼科33（5）：711〜713，2016©単純ヘルペスウイルス角膜炎が疑われた乳児例の検討白木夕起子庄司純稲田紀子日本大学医学部視覚科学系眼科学分野CaseReportofInfantilePatientwithClinicalSuspectedHerpesSimplexKeratitisYukikoShiraki,JunSyojiandNorikoInadaDivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine目的：単純ヘルペスウイルス（HSV）角膜炎が疑われた乳児の症例報告．症例：生後4カ月，男児．当科初診時，右眼角膜下方に角膜表層の斑状浸潤性混濁を伴う角膜実質混濁がみられた．初診時の角膜病巣擦過検体による検査所見は，1.単純ヘルペスウイルスキット：陰性，2.HSV-DNAに対するreal-timePCR法：59copies/sample，3.細菌分離培養検査：Staphylococcuswarneriであった．オフロキサシン眼軟膏単独治療では病状の改善はみられなかったが，第4病日からオフロキサシン眼軟膏とアシクロビル眼軟膏の併用療法を行ったところ，第7病日から眼瞼腫脹，充血および角膜混濁が軽快した．本症例は，臨床検査結果および治療経過からHSV角膜炎と診断した．結論：生後1歳未満の乳児に発症するHSV角膜炎は，非典型的な角膜所見を呈するため，診断には十分に注意する必要があると考えられた．Purpose：Casereportofaninfantilepatientwithclinicalsuspectedherpessimplexkeratitis.Case：Thepatient,a4month-oldmale,atfirstexaminationshowedcornealstromalopacitywithmacularinfiltratingturbidityatthelowercornealsurfaceintherighteye.Laboratoryfindingsbyscrapedspecimenwereasfollows：1.herpessimplexviruskit：negative；2.real-timePCRofHSV-DNA：59copies/sample；3.bacterialisolationcultureinspection：Staphylococcuswarneri.Treatmentwithofloxacinophthalmicointmentalonedidnotprovidesymptomaticimprovement.Butcombinationtherapywithofloxacinophthalmicointmentandacyclovirophthalmicointmentfromthe4thhospitaldayyieldedimprovementoflidmarginswelling,hyperemiaandcornealopacitybythe7thhospitalday.Fromclinicalexaminationandcourseoftreatment,wediagnosedthiscaseasherpessimplexkeratitis.Conclusion：Becauseherpessimplexkeratitisininfantslessthanoneyearoldshowsatypicalcorneaviews,suchcasesmustbediagnosedcarefully.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（5）：711〜713,2016〕Keywords：単純ヘルペスウイルス角膜炎，PCR，乳児．herpessimplexkeratitis,polymerasechainreaction,sucklingbaby.はじめに単純ヘルペスウイルス（herpessimplexvirus：HSV）1型感染症は，乳幼児期に初感染した後，HSVが三叉神経節に潜伏感染する1）が，ストレス，寒冷，ステロイドの使用，睡眠不足，紫外線曝露，外傷，手術などの誘因によって再活性化されると，口唇ヘルペス，単純ヘルペス眼瞼炎および単純ヘルペスウイルス角膜炎（herpessimplexkeratitis：HSK）などを発症すると考えられている．初感染時の臨床症状は，無症候性のものから，カポジ水痘様発疹症を呈する重症例まであり，前眼部病変としては，眼瞼炎，結膜炎，星状角膜炎や樹枝状角膜炎に代表される上皮型角膜炎などが知られている．HSVの再活性化により発症する角膜炎は，上皮型の樹枝状角膜炎と地図状角膜炎，実質型の円板状角膜炎と壊死性角膜炎，および内皮型の角膜内皮炎などに分類されている2〜4）．乳児のHSKは，HSVの初感染を契機として発症する角膜炎が多く報告されているが，HSV再活性化によるHSKに関しての詳細は不明な点が多く残されている．今回，筆者らはpolymerasechainreaction（PCR）法を用いてHSKと臨床診断し，治療が奏効した乳児の1例を経験したので，若干の考察を加えて報告する．I症例患者：4カ月，男児．主訴：右眼瞼腫脹，充血．既往歴：正常分娩2,758g，罹患中の全身症状なし．家族歴：家族にヘルペス疾患の感染既往なし，分娩時母親に泌尿生殖器感染症なし．現病歴：2014年2月，母親が右眼の眼瞼腫脹，充血および眼脂に気づいた（第1病日）．第2病日に消化器症状が出現したため，小児科を受診した．小児科では，眼症状に対しレボフロキサシン点眼薬を処方されたが，充血がさらに悪化したため，第3病日に近医眼科を受診した．近医眼科では，右眼角膜下方の混濁を指摘され，同日精査目的に当科紹介受診となった．初診時および第4病日所見：初診時（第3病日）のポータブルスリットランプ（SL-15，興和）による細隙灯顕微鏡検査では，右眼角膜下方に多発する角膜表層の白色斑状混濁，およびその周囲に角膜実質混濁がみられた（図1）．また，角膜の病巣部に隣接する輪部および球結膜に充血がみられた．前房は深く，フィブリンや前房蓄膿はみられなかった．左眼角結膜には特記すべき異常はなかった．初診時に，角膜炎の原因は不明であり，感染性角膜炎の鑑別診断のため，右眼角膜病変部を輸送培地のスワブで擦過し，細菌分離培養検査に提出した．角膜擦過翌日（第4病日）には，角膜表層の白色斑状混濁は再発しており，樹枝状病変となっていた．角膜実質の浸潤性混濁および結膜充血はやや軽快傾向を示した．樹枝状角膜炎と擦過後の偽樹枝状病変との鑑別診断のため，HSKの迅速診断キットである単純ヘルペスウイルスキット（チェックメイト®ヘルペスアイ，わかもと製薬）を施行した．微生物学的検討：細菌分離培養検査ではStaphylococcuswarneriが極少量検出された．チェックメイト®ヘルペスアイは陰性であったが，その残液を用いて，HSVおよび水痘・帯状疱疹ウイルス（varicellazostervirus：VZV）に対する定性polymerasechainreaction（PCR）法および定量PCR法であるreal-timePCR法を施行した．定性PCR法では，HSV-DNAが陽性であり，定量PCR法ではHSV-DNAが59copies/sample検出された．VZVは定性および定量PCRともに検出されなかった．この結果から，HSKと診断した．治療経過：治療はオフロキサシン眼軟膏点入3回/日で開始した．角膜擦過後に樹枝状病変を呈した第4病日目からは，樹枝状角膜炎が否定できないため，アシクロビル眼軟膏点入3回/日の追加処方をした．第5病日には結膜充血および角膜実質浸潤性混濁は縮小した．また，角膜表層の樹枝状を呈した白色混濁も軽快傾向を示した．アシクロビル眼軟膏が有効であると判断し，オフロキサシン眼軟膏は中止し，アシクロビル眼軟膏のみ3回/日を継続とした．第12病日には眼瞼腫脹も軽減し，樹枝状の白色混濁は消失した．また，角膜実質浸潤性混濁は軽快し，淡い混濁を残すのみとなった．アシクロビル眼軟膏は，就寝前点入1回/日とし，前医での経過観察となった．II考按HSVの再活性化によるHSKは，臨床所見により上皮型，実質型および内皮型に大別される5）．上皮型HSKはterminalbulbやintraepithelialinfiltrationを伴った樹枝状病変や地図状角膜炎でみられるdendritictailが特徴である．また，実質型HSKは，初発時には円板状角膜炎を呈し，角膜中央に実質浮腫およびDescemet膜皺襞がみられ，その部位に一致して角膜後面沈着物を伴うとされている．実質型HSKの再発を繰り返す症例では，壊死性角膜炎となり，角膜病変部への高度の炎症細胞浸潤により，血管侵入を伴う角膜膿瘍様の壊死病巣が形成され，その後の経過により瘢痕形成や脂肪変性などの病変が加わるとされる．また，実質型HSKの病変のなかには，実質の壊死病巣は軽度であるが，細胞免疫性実質型角膜炎（immunestromalkeratitis：ISK）とよばれる病型が存在することが報告されている6）．ISKは，独立した実質型HSKの病型として扱われる場合もあるが，わが国の分類では壊死性角膜炎に含まれると考えられている．本症例の角膜炎では，白色斑状上皮下混濁，角膜実質のびまん性浸潤性混濁と経過中にみられた樹枝状病変とが特徴的所見としてみられたが，HSKに特徴的な所見はみられなかった．細菌分離培養検査でSt.warneriが極少量検出されたことから細菌性角膜炎も考慮したが，薬剤感受性試験で感受性ありと判定されたオフロキサシンを使用しても角膜炎には改善傾向がみられず，経過中に樹枝状病変に変化したことから起因菌ではないと判断した．本症例の角膜炎をHSKと診断したうえで病型診断をするとすれば，本症例の臨床所見はISKの臨床所見にもっとも類似していると考えられた．HSKの成人例のなかには，上皮型病変に対するアシクロビル点眼治療の経過中に上皮型病変が実質型病変，とくにISK様病変に移行する症例がみられることがある．このような症例では，経過中に上皮型病変と実質型病変が混在し，非典型病変を呈すると考えられるが，ウイルス量と宿主の免疫学的背景により形成される病変であるとも考えることができる．したがって，乳児の実質型HSKの臨床所見では，宿主の免疫学的防御反応の未熟性による非典型的病変が出現する可能性があると考えられた．乳児のHSKに関する既報は少ない．16歳未満の小児30例を調査した報告では1歳以下の発症が30例中5例（17％）であり，病型は上皮型が4例に対し，実質型は1例であった．そのなかで7カ月の乳児は1例報告されており，病型は上皮型であった7）．また，わが国における12歳以下16眼の報告では10眼が上皮型，6眼が実質型であったが8），乳児例に関する記載はなく，乳児における実質型HSKの詳細は不明である．すなわち，小児HSKの病型は上皮型の頻度が高いものの，上皮型および実質型HSKの両者が発症する可能性があると考えられる．しかし，乳児に限定した場合には，上皮型の臨床診断はその病変の特徴から診断が比較的容易であるのに対して，実質型の診断は困難で，診断にはHSVの関連を証明する補助検査法が必要であると考えられた．一方，本症例の角膜炎の診断にPCR法が有用であった．定性および定量PCR法でチェックメイト®ヘルペスアイの残液から，HSV-DNAが検出されたこと，アシクロビル眼軟膏が奏効したことから，HSKと臨床診断した．HSKの非典型例ではPCR法が補助診断法として有用であるとされている．HSKに対する定量PCR法は，検査を施行する施設の手技などにより結果に若干のばらつきがみられるものの，典型上皮型で涙液からのサンプルでは103-8copies/sample，病巣擦過のサンプルでは105-8copies/sample，非典型上皮型では涙液・病巣擦過ともに102-3copies/sample，典型実質型，非典型実質型ともに涙液からのサンプルで101-3copies/sampleと報告されている9）．すなわちHSKでは，各病型により検出されるウイルスDNA量が異なるが，その反面，各病型におけるウイルスDNA量が診断に有用であり，定量PCR法の利点でもあると言える．本症例はチェックメイト®ヘルペスアイの残液を用いて定量PCR法を施行したが，HSV-DNA量が59copies/sampleとなり，非典型的HSKとする臨床診断に矛盾しない検査結果であると考えられた．また，チェックメイト®ヘルペスアイの感度は104copies/sample程度とされており，HSV-DNA量が59copies/sampleと低値であったために，本症例は陰性という結果になったと考えられた．乳児では非典型のHSKを発症することがあり，臨床診断に定性PCRによるウイルスDNAの検出が有用であり，病型の判断に定量PCRによるウイルス量の測定が有用であった1例を報告した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）檜垣史郎，下村嘉一：ヒトとヘルペスウイルス．日本の眼科84：1237-1240,20132）SimomuraY,OhashiY,MaedaNetal：Herpetickeratitistherapytoreducerecurrence.CurrEyeRes6：105-110,19873）ZamanskyGB,LeeBP,ChangRKetal：Quantitationofherpessimplexvirusinrabbitcornealepithelium.InvestOphthalmolVisSci26：873-876,19854）VarnellED,KaufmanHE,HillJMetal：ColdstressinducedrecurrencesofherpeticintheSqurrelMonkey.InvestOphthalmolVisSci36：1181-1183,19955）下村嘉一：上皮型角膜ヘルペスの新しい診断基準．眼科44：739-742,20026）HollandEJ,SchwartzGS：Classificationofherpessimplexviruskeratitis.Cornea18：144-154,19997）HsiaoCH,YeungL,YehL-Ketal：Pediatricherpessimplexviruskeratitis.Cornea28：249-253,20098）塩谷易之，前田直之，渡辺仁ほか：小児のヘルペス性角膜炎．臨眼52：101-104,19989）Kakimaru-HasegawaA,KuoCH,KomatsuNetal：Clinicalapplicationofreal-timepolymerasechainreactionfordiagnosisofherpeticdiseasesoftheanteriorsegmentoftheeye.JpnJOpthalmol52：24-31,2008〔別刷請求先〕白木夕起子：〒173-8610東京都板橋区大谷口上町30-1日本大学医学部視覚科学系眼科学分野Reprintrequests：YukikoShiraki,M.D.,DivisionofOphthalmology,DepartmentofVisualSciences,NihonUniversitySchoolofMedicine,30-1OyaguchiKamicho,Itabashi-ku,Tokyo173-8610,JAPAN図1初診時の右眼前眼部写真角膜下方には角膜表層の白色斑状混濁が多発し，その周囲に角膜実質混濁を伴う．（87）7110910-1810/16/¥100/頁/JCOPY712あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016（88）（89）あたらしい眼科Vol.33，No.5，2016713