《原著》あたらしい眼科32（3）：439.443，2015c広義滲出型加齢黄斑変性に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期治療成績藤井彩加今井尚徳別所紘奈大西健田上瑞記近藤仁美田口浩司安積淳神戸海星病院眼科EffectofIntravitrealAfliberceptInjectionforTreatmentNaiveAge-relatedMacularDegenerationAyakaFujii,HisanoriImai,HironaBessho,KenOnishi,MizukiTagami,HitomiKondo,KojiTaguchiandAtsushiAzumiDepartmentofOphthalmologyKobeKaiseiHospital目的：未治療の加齢黄斑変性（AMD）に対するアフリベルセプト硝子体内投与（IVA）の短期効果を検討する．対象および方法：IVA導入後，6カ月間経過観察しえた未治療AMD34例36眼を対象とした．導入治療は1カ月おき計3回施行，維持期はフレキシブル用法にてIVA継続した．導入前，導入後6カ月時点での視力，光干渉断層計（OCT）での滲出病変の変化を検討した．導入治療終了後1カ月時点で滲出病変が残存するものを「反応不良例」とし，性別，年齢，導入前視力，導入前病変最大直径，病型との関連性を検討した．結果：症例内訳は男性19例，女性15例，年齢48.91歳（中央値77歳）であった．病型分類は典型AMD15眼，ポリープ状脈絡膜血管症18眼，網膜内血管腫状増殖3眼であった．視力に有意な変化はなく（p＝0.23），滲出病変は有意に減少した．反応不良例は7眼（19.4％）で，いずれの検討項目も反応不良例との関連はなかった．結論：未治療AMDに対し，IVA導入は有効である．Purpose：Toassesstheefficacyofintravitrealaflibercept（IVA）forage-relatedmaculardegeneration（AMD）withoutprevioustreatment.Methods：TreatedwithIVAwere36eyesof34AMDpatientswithnoprevioustreatment.Efficacyoutcomesincludemeanchangeofbest-correctedlogarithmofminimumangleofresolutionvisualacuity（BCVA）andexudativechangeonopticalcoherencetomography（OCT）after6monthsfrombaseline.Results：BCVAremainedstatisticallyunchanged（p＝0.23）after6months,comparedwithbaseline.OnOCTfindings,subretinalfluid,intraretinalfluidandpigmentepithelialdetachmentshowedstatisticallysignificantimprovement（p＜0.01,p＜0.01,p＝0.005）.Seveneyes（19.4％）wereresistanttotheIVA.Conclusion：IVAmaybebeneficialforAMD.However,somepatientsmayshowresistancetoIVA.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）32（3）：439.443,2015〕Keywords：アフリベルセプト硝子体内投与，加齢黄斑変性，短期効果，反応不良例．intravitrealaflibercept,age-relatedmaculardegeneration,short-termeffect,hypo-responders.はじめに現在，抗血管内皮増殖因子（vascularendothelialgrowthfactor：VEGF）製剤の硝子体内投与は滲出型加齢黄斑変性（age-relatedmaculardegeneration：AMD）治療の第一選択である．わが国で使用可能な抗VEGF製剤にはペガプタニブ，ラニビズマブ，そしてアフリベルセプトがあるが，いずれの薬剤を用い治療するかについては各主治医の判断に委ねられており，明確なガイドラインはない．これまで，わが国におけるAMD治療の主流として使用されてきたラニビズマブ硝子体内投与（intravitrealranibizumab：IVR）の治療効果については，短期的な効果1,2），長期的な効果3,4），治療無効例の存在5.8），治療無効例に対する治療9.12）などについ〔別刷請求先〕今井尚徳：〒650-0017神戸市中央区楠町7-5-2神戸大学大学院医学系研究科外科系講座眼科学Reprintrequests：HisanoriImai,M.D.,Ph.D.,DivisionofOphthalmology,DepartmentofSurgery,KobeUniversityGraduateSchoolofMedicine,7-5-1Kusunoki-cho,Chuo-ku,Kobe650-0017,JAPAN0910-1810/15/\100/頁/JCOPY（129）439 てすでに多く報告されている．一方で，アフリベルセプト硝子体内投与（intravitrealaflibercept：IVA）については，海外の報告にてラニビズマブに対し非劣性であり臨床的に同等の治療効果が得られたと報告されている13）が，日本人を対象とした報告はまだない．今回，筆者らは，未治療AMDに対するIVAの短期効果を検討したので報告する．I対象および方法対象は，2012年12月.2013年9月に神戸海星病院でIVAを導入し，6カ月間経過観察しえた未治療のAMD34例36眼である．IVA導入治療は1カ月おき計3回施行した．維持期治療は日本眼科学会の定めるラニビズマブの維持期における再投与ガイドライン14）に沿ってIVAを継続した．検討項目はIVA導入前，導入後3カ月，導入後6カ月の最高矯正logMAR視力（bestcorrectedvisualacuity：BCVA），光干渉断層計（opticalcoherencetomograph：OCT）での滲出病変の変化とした．OCTでの滲出病変は網膜内滲出液（intraretinalfluid：IRF），網膜下液（subretinalfluid：SRF），網膜色素上皮.離（pigmentepithelialdetachment：PED）に分類し検討した．IVA導入治療終了後1カ月のOCTでIRFもしくはSRFが残存したものを反応不良群，消失したものを反応良好群とし，平均年齢，性別，IVA導入前視力，IVA導入前の病変最大直径（greatestlineardimension：GLD）について両群間で比較検討した．統計解析にはrepeatedANOVA，c2検定もしくはFisher’sexactprobabilitytest，t検定を用いた．II結果症例内訳は男性19例，女性15例，年齢48.91歳（中央値77歳）であった．病型分類は典型AMD（typicalAMD：t-AMD）15眼，ポリープ状脈絡膜血管症（polypoidalchoroidalvasculopathy：PCV）18眼，網膜内血管腫状増殖（retinalangiomatousproliferation：RAP）3眼であった．症例全体での各時点における平均BCVAは，IVA導入前，3カ月後，6カ月後で，それぞれ0.46，0.38，0.31であり，経過観察期間中に有意な変化はなかった（p＝0.23，repeatedANOVA）（表1）．3段階以上の変化を有意とした場合，IVA導入6カ月後の時点において3眼（8.3％）で改善，33眼（91.6％）で不変であった．悪化症例はなかった．OCTでの滲出病変のうち，SRFはIVA導入前33眼（91.6％）であったが，3カ月後，6カ月後の時点で，それぞれ5眼（13.9％），10眼（27.8％）と有意に減少した（p＜0.01，表1視力推移導入前3カ月後6カ月後0.46±0.350.38±0.380.31±0.39視力（logMAR）（.0.07.1.52）（.0.08.1.69）（.0.08.1.52）p＝0.2335302520151050IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後11715032062353025201510005003810234IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後353025SRF2015100021522156PED05IVA導入前IVA導入3カ月後IVA導入6カ月後IRF■RAPPCV■AMD図1SRF，IRF，PEDの変化いずれも有意に減少した．440あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015（130） Fisher’sexactprobabilitytest）．IRFは21眼（58.3％）であったものが，それぞれ2眼（5.5％），8眼（22.2％）と有意に減少した（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest）．PEDは19眼（52.7％）であったものが，7眼（19.4％），7眼（19.4％）と有意に減少した（p＝0.005，c2検定）（図1）．SRFおよびIRFを認めない状態をdryretinaと定義した場合13），3カ月後の時点で29眼（80.6％），6カ月後の時点で21眼（58.3％）でdryretinaとなった．病型別に分類すると，t-AMDでは導入前，導入6カ月後時点でSRFを認めたものが，それぞれ15/15眼（100％），2/15眼（13.3％）（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），IRFは10/15眼（66.7％），4/15眼（26.7％）（p＝0.02，Fisher’sexactprobabilitytest），PEDは2/15眼（13.3％），1/15眼（6.7％）（p＝0.97，Fisher’sexactprobabilitytest）であった．PCVでは導入前，導入6カ月後時点でSRFは17/18眼（94.4％），6/18眼（33.3％）（p＜0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），IRFは8/18眼（44.4％），3/18眼（16.7％）（p＝0.01，Fisher’sexactprobabilitytest），PEDは15/18眼（83.3％），6/18眼（33.3％）（p＝0.004，Fisher’sexactprobabilitytest）であった．RAPでは，導入前には，SRFは1/3（33.3％），IRFは3/3（100％），PEDは2/3（66.7％）に認めたが，いずれも導入6カ月後時点で消失した．なお，RAPについては症例が少ないため，統計解析は行わなかった．反応不良群と反応良好群の治療前の患者背景について表2反応不良例（131）に示す．反応不良群は7/36眼（19.4％），反応良好群は29/36眼（80.6％）であった．年齢はそれぞれ68.90歳（中央値79歳），47.90歳（中央値81歳）であった（p＝0.57，t検定）．性別は反応不良群で男性4例，女性3例，反応良好群で男性15例，女性12例であった（p＝1.00，Fisher’sexactprobabilitytest）．IVA導入前平均BCVAはそれぞれ0.43，0.47であった（p＝0.76，t検定）．平均GLDはそれぞれ4,534μm，4,400μmであった（p＝0.88，t検定）．病型については反応不良群ではt-AMD4眼（57.1％），PCV3眼（42.9％），反応良好群ではt-AMD11眼（37.9％），PCV15眼（51.7％），RAP3眼（10.3％）であった（p＝0.92，Fisher’sexactprobabilitytest）．いずれの解析においても，両群間表2反応不良群と反応良好群の治療前患者背景反応不良例反応良好例眼数（眼）729性別（例）男性4女性3男性15女性12p＝1.00年齢（歳）79（68.90）81（47.90）p＝0.57導入前BCVA0.43±0.09（.0.08.0.82）0.47±0.13（0.05.1.52）p＝0.76病変部最大直径（GLD）（μm）4534±1747（2121.7590）4400±2145（732.9523）p＝0.88t-AMD4t-AMD11病型PCV3PCV15RAP0RAP3反応良好例あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015441IVA導入前3カ月後6カ月後図2反応不良群と反応良好群における典型症例のOCT経過反応不良例：74歳，男性．IVA治療導入前BCVA（0.6）．右眼AMDに対しIVA治療導入するも著効せず，その後，経過観察期間中は毎月投与するも滲出病変の消失は得られなかった．反応良好例：77歳，女性．IVA治療導入前BCVA（0.6）．左眼PCVに対しIVA治療導入．導入治療にて滲出病変は消失し，その後，経過観察期間中に再発はなかった． に有意差はなかった．反応不良群と反応良好群それぞれの典型症例のOCT経過を図2に示す．III考按抗VEGF製剤は現在AMD治療の第一選択であり，その恩恵で視力維持がかなう症例数が増加している．これまでラニビズマブがおもに第一選択薬として使用されてきたが，結合親和性の高さやVEGF-bや胎盤成長因子（placentalgrowthfactor：PlGF）などへの結合能といった特徴をもつアフリベルセプト9,15,16）の導入によって治療の選択肢は広がっており，それぞれの薬剤の特徴を生かした，より各症例の病態に則した薬剤選択が可能になることが期待されている．その点からも，今回筆者らが示したAMDに対するIVA治療の短期効果，そして反応不良例に対する検討結果は有意義であると考える．今回の検討では，IVA導入後6カ月の時点において視力悪化例はなく，全例で視力維持もしくは改善された．アフリベルセプトの第III相試験であるVIEW1試験およびVIEW2試験では，EarlyTreatmentDiabeticRetinopathyStudy（ETDRS）チャートでの文字数減少が15文字未満のものを視力維持と定義した場合，導入12カ月の時点で前者は95.9％，後者は96.3％が視力維持されたと報告されている13）．筆者らの結果は，既報同様，IVA治療によって，多くの症例で視力維持しうることを示すと考える．しかし，今回の検討では症例選択は視力にかかわらず，OCTにて滲出病変を認める場合に治療適応としており，今後，視力良好例もしくは視力不良例に対するIVAの効果についてはより詳細な検討が進められる必要がある．OCTでは，症例全体での検討ではSRF，IRF，PEDいずれの滲出病変もIVAによって有意に減少した．SRFおよびIRFを認めない状態をdryretinaと定義した場合13），3カ月後の時点で29眼（80.6％），6カ月後の時点で21眼（58.3％）でdryretinaとなった．視力と同様にVIEW試験の結果では，IVA導入1年後の時点でVIEW1試験で64.8％，VIEW2試験で63.9％がdryretinaとなったとされている13）．筆者らの結果は，既報同様，IVA治療は未治療AMDの滲出病変に対して効果的であることを示すと考える．病型別に検討した場合，t-AMDにおいてはSRF，IRFは有意に減少したが，PEDについては有意な変化はなかった．一方でPCVにおいてはSRF，IRF，そしてPEDも有意に減少した．近年，IVA導入後にPEDが速やかに消失した症例が報告されている17）．また，三浦らはPCVに対してIVAが有効であったと報告している10）．これらの結果は，アフリベルセプトが網膜色素上皮下の病変により効果的である可能性を示唆するが，その作用機序はいまだ解明されておらず，今後，多数例での検討が必要と考える．442あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015一方，今回の検討では36眼中7眼（19.4％）がIVA反応不良であった．一般に「無効例」は，「反応不良例」と「効果減弱例」に分けて考えられる．前者は薬剤そのものへの反応不良であり，筆者らの結果は，未治療AMDの19.4％がアフリベルセプトそのものに反応不良であることを示す．筆者らはさらに，反応不良群と反応良好群の間で，治療開始前の患者背景因子について比較検討したが，両群間に明らかな差はみられず，反応不良群の特徴は明らかにはならなかった．アフリベルセプトについては，いまだ無効例についての報告はされていない．ラニビズマブについては，石川らは57眼中3眼（5.3％）が5），正らは61眼中19眼（31％）が6）導入期反応不良例であったと報告しているが，いずれにおいても反応不良例の特徴は明らかではなかったとされている．これらの結果は，AMDにおいては，一定の割合で種類によらず抗VEGF製剤そのものへの反応不良例が存在すること，つまりはAMDの滲出病変の病態にはVEGFfamilyのみならず，他の因子が強く関与する可能性を示唆する．今後より詳細な検討が待たれる．今回筆者らは，AMDに対するIVAの短期成績を報告した．IVAは未治療AMDの治療に効果的であったが，一方で反応不良例の存在も明らかとなった．今後は今回の検討を踏まえ，他治療との併用療法や他剤への変更なども含めて，いかにAMD治療に臨むかについてもさらなる検討が必要と考える．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CATTResearchGroup：Ranibizumabandbevacizumabforneovascularage-relatedmaculardegeneration.NEnglJMed364：1897-1908,20112）ChangTS,KokameG,CasayRetal：Short-termeffectivenessofintravitrealbevacizumabversusranibizumabinjectionsforpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina9：1235-1241,20093）RofaghaS,BhisitkulRB,BoyerDSetal：Seven-yearoutcomesinranibizumab-treatedpatientsinANCHOR,MARINA,andHORIZON：amulticentercohortstudy（SEVEN-UP）.Ophthalmology120：2292-2299,20134）RegilloCD,BrownDM,AbrahamPetal：Randomized,double-masked,sham-controlledtrialofranibizumabforneovascularage-reratedmaculardegeneration：PIERStudyyear1.AmJOphthalmol145：239-248,20085）石川恵理，上甲武志，別所健一郎ほか：滲出型加齢黄斑変性に対するラニビズマブ硝子体内投与における反応不良例の検討．眼臨紀6：943-950,20136）正健一郎，尾辻剛，津村晶子ほか：ラニビズマブ硝子体内注射における反応不良例の検討．眼臨紀4：782-784,（132） 20117）樋端透史，香留孝，内藤毅ほか：加齢黄斑変性におけるラニビズマブ硝子体内注射の反応不良例の検討．臨眼67：1709-1712,20138）KorbC,ZwienerI,LorenzKetal：Riskfactorsofareducedresponsetoranibizumabtreatmentforneovascularage-relatedmaculardegeneration─evaluationinaclinicalsetting.BMCOphthalmol13：84,20139）KumarN,MarsigliaM,MrejenSetal：Visualandanatomicaloutcomesofintravitrealafliberceptineyeswithpersistentsubfovealfluiddespiteprevioustreatmentswithranibizumabinpatientswithneovascularage-relatedmaculardegeneration.Retina33：1605-1612,201310）MiuraM,IwasakiT,GotoH：Intravitrealafliberceptforpolypoidalchoroidalvasculopathyafterdevelopingranibizumabtachyphylaxis.ClinOphthalmol7：1591-1595,201311）金井美智子，今井尚徳，藤井彩加ほか：広義滲出型加齢黄斑変性へのラニビズマブ硝子体内投与反応不良例に対するアフリベルセプト硝子体内投与の短期成績．臨眼68：825829,201412）FujiiA,ImaiH,KanaiMetal：Effectofintravitrealafliberceptinjectionforage-relatedmaculardegenerationwitharetinalpigmentepithelialtearrefractorytointravitrealranibizumabinjection.ClinOphthalmol24：11991202：201413）HeierJS,BrownDM,ChongVetal：Intravitrealaflibercept（VEGFtrap-eye）inwetage-relatedmaculardegeneration.Ophthalmology119：2537-2548,201214）田野保雄，大路正人，石橋達郎ほか；ラニビズマブ治療指針策定委員会：ラニビズマブ（遺伝子組換え）の維持期における再投与ガイドライン．日眼会誌113：1098-1103,200915）HoVY,YehS,OlsenTWetal：Short-termoutcomesofafliberceptforneovascularage-relatedmaculardegenerationineyespreviouslytreatedwithothervascularendothelialgrowthfactorinhibitors.AmJOphthalmol156：23-28,201316）SemeraroF,MorescalchiF,DuseSetal：AfliberceptinwetAMD：specificroleandoptimaluse.DrugDesDevelTher7：711-722,201317）PatelKH,ChowCC,RathodRetal：Rapidresponseofretinalpigmentepithelialdetachmentstointravitrealafliberceptinneovasculardegenerationrefractorytobevacizumabandranibizumab.Eye5：663-667,2013＊＊＊（133）あたらしい眼科Vol.32，No.3，2015443