982（12あ2）たらしい眼科Vol.27，No.7，20100910-1810/10/\100/頁/JC（O0P0Y）《原著》あたらしい眼科27（7）：982.986，2010cはじめに眼瞼皮膚や結膜.内には常在細菌が存在し，内眼手術時には術後感染症の原因となることがわかっている1）．そのため，内眼手術周術期には，常在細菌まで減菌する必要があると提唱されている．白内障術後における眼内炎の発生率は0.01.0.1％とされ2），内眼手術後眼内炎の発生予防のため，周術期に広範な抗菌スペクトルをもつ抗菌点眼薬が使用されているが，その効果におけるエビデンスについては明確ではない3）．周術期抗菌点眼薬の使用方法について明確な指針はなく，施設により異なる方法で行われていることが多い．今〔別刷請求先〕須田智栄子：〒143-0013東京都大田区大森南4-13-21独立行政法人労働者福祉機構東京労災病院薬剤部Reprintrequests：ChiekoSuda,DepartmentofPharmacy,TokyoRosaiHospital,4-13-21Omoriminami,Ota-ku,Tokyo143-0013,JAPAN周術期抗菌点眼薬の使用期間が結膜.細菌叢へ及ぼす影響須田智栄子＊1戸田和重＊2,3松田英樹＊2,3成相美奈＊1松田俊之＊1岡野喜一朗＊2,3松田弘道＊2,3金澤淑江＊1＊1独立行政法人労働者福祉機構東京労災病院薬剤部＊2同眼科＊3東京慈恵会医科大学眼科学教室EffectofAntibioticOphthalmicSolutionPerioperativeUseDurationonBacterialFlorainConjunctivalSacChiekoSuda1）,KazushigeToda2,3）,HidekiMatsuda2,3）,MinaNariai1）,ToshiyukiMatsuda1）,KiichiroOkano2,3）,HiromichiMatsuda2,3）andYoshieKanazawa1）1）DepartmentofPharmacy,2）DepartmentofOphthalmology,TokyoRosaiHospital,3）DepartmentofOphthalmology,JikeiUniversitySchoolofMedicine内眼手術予定患者235名236眼を対象に，ガチフロキサシン（GFLX）点眼液の術前使用期間と用法をA群2日間1日5回，B群1週間1日4回，C群2週間1日4回の3群に分け，結膜.細菌培養，薬剤感受性試験を行い，コンプライアンス，菌検出率，分離菌種および薬剤耐性につき検討した．3群間で，年齢，点眼方法別のコンプライアンスに有意差はみられなかった．3群とも，点眼後に菌検出率の減少がみられた．点眼前には，Corynebacterium，CNS（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）が多く検出された．Corynebacteriumは点眼後も多く検出される傾向があった．Propionibacteriumacnesは点眼前には検出が少なかったが，点眼後より比較的多く検出されるようになった．点眼前の耐性菌検出率は全体で33.8％であった．点眼開始前から手術1カ月後にかけての耐性獲得率について，3群間で有意差はみられなかった．In236eyesof235patientsundergoingsurgery,weinvestigatedgatifloxacin（GFLX）ophthalmicsolutionregardingtheeffectofitsperioperativeusedurationonbacterialfloraintheconjunctivalsac.Thepatientsweredividedinto3groupsaccordingtodurationofGFLXuse：GroupA：2days,5timesperday；GroupB：7days,4timesperday,andGroupC：14days,4timesperday.Bacterialdetectionrate,isolatedbacterialstrainsanddrugresistancewereexamined.Therewerenosignificantdifferencesincompliancebyageordurationofpreoperativeuse.TheapplicationofGFLXophthalmicsolutionresultedinbacterialdetectionratedecrease.ThemostfrequentlyidentifiedbacterialspecieswasCorynebacteriumsp.,followedbyCNS（coagulase-negativeStaphylococci）.Corynebacteriumsp.wasidentifiedregardlessofGFLXophthalmicsolutionuse.PropionibacteriumacneswasrarelyidentifiedbeforetheuseofGFLXophthalmicsolution,butitsdetectionratewasslightlyincreasedpost-administration.Thequinolone-resistanceratewas33.8％.Therewerenosignificantdifferencesinresistance-acquisitionrateamongthe3groups.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）27（7）：982.986,2010〕Keywords：周術期，結膜.内常在菌，薬剤感受性，薬剤耐性，眼内炎．perioperative,bacterialflorainconjunctivalsacs,drugsensitivity,antibioticsresistance,endophthalmitis.（123）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010983回，筆者らは，術前抗菌点眼薬の使用回数と期間を3群に分け，年齢・点眼方法による点眼コンプライアンスの比較，点眼開始前と手術時の菌検出率，点眼開始前から手術1カ月後の結膜.細菌叢の変化，キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率と耐性獲得率を調査し，適正な使用方法につき検討を行った．I対象および方法1.対象a.点眼コンプライアンス2007年2月から2007年10月までに東京労災病院眼科における全内眼手術予定患者のうち同意の得られた20.97歳の235名（男性109名，女性126名，平均年齢73.4歳±10.6歳）を対象とした．ガチフロキサシン点眼液（以下，GFLX点眼液と略す）の術前使用期間と用法を（A）2日間1日5回点眼，（B）1週間1日4回点眼，（C）2週間1日4回点眼の3群に分け，対象者を各群に無作為に割り付けた．今回対象とした全患者の背景は，A群79名（男性41名，女性38名，平均年齢71.4±11.1歳），B群82名（男性35名，女性47名，平均年齢74.4±10.5歳），C群74名（男性33名，女性41名，平均年齢74.6±9.71歳）であった．b.点眼開始前の菌検出率と結膜.細菌叢細菌検査が可能であった202名（男性94名，女性108名，平均年齢73.4±10.7歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群77名（男性40名，女性37名，平均年齢71.4±11.2歳），B群73名（男性32名，女性41名，平均年齢74.3±10.8歳），C群52名（男性22名，女性30名，平均年齢74.9±8.97歳）であった．c.手術時の菌検出率と結膜.細菌叢点眼コンプライアンスの評価方法については，2.方法に記載する．点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった160名（男性70名，女性90名，平均年齢73.4±10.7歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群51名（男性27名，女性24名，平均年齢71.1±11.7歳），B群55名（男性21名，女性34名，平均年齢74.6±10.0歳），C群54名（男性22名，女性32名，平均年齢74.4±9.87歳）であった．d.手術1カ月後の結膜.細菌叢点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった113名（男性49名，女性64名，平均年齢74.0±9.19歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群36名（男性19名，女性17名，平均年齢72.1±9.71歳），B群39名（男性13名，女性26名，平均年齢75.6±7.98歳），C群38名（男性17名，女性21名，平均年齢74.0±9.50歳）であった．e.点眼後の耐性獲得点眼開始前から手術時の耐性獲得率については，点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった118名（男性53名，女性65名，平均年齢72.9±10.6歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群44名（男性25名，女性19名，平均年齢70.1±11.9歳），B群41名（男性16名，女性25名，平均年齢74.3±10.2歳），C群33名（男性12名，女性21名，平均年齢74.9±8.14歳）であった．点眼開始前から手術1カ月後の耐性獲得率については，点眼コンプライアンス良好で細菌検査が可能であった82名（男性37名，女性45名，平均年齢73.8±8.52歳）を対象とした．各群の患者背景は，A群31名（男性18名，女性13名，平均年齢71.4±9.56歳），B群29名（男性10名，女性19名，平均年齢75.5±7.88歳），C群22名（男性9名，女性13名，平均年齢75.0±6.83歳）であった．2.方法コンプライアンスは患者インタビューより評価し，用法どおりできたものを良好，用法以下を不良，用法以上を過剰，コンプライアンスの聴取ができず不明であったものをその他とした．手術後はすべての群でGFLX点眼液1日3回を約1カ月間，抗炎症薬として0.1％リン酸デキサメタゾンナトリウム点眼液1日3回，0.1％ブロムフェナクナトリウム水和物点眼液1日1回を約2週間，さらに0.1％フルオロメトロン点眼液に変更後約2週間使用した．各群について点眼開始前，手術時消毒直前，手術1カ月後に，滅菌綿棒にて下眼瞼結膜を擦過し，血液寒天培地を用いて分離培養を行い，細菌を同定した．また，GAM半流動培地を用いた増菌培養も行った．ついで，分離された細菌に対し薬剤感受性試験を行った．薬剤感受性試験の判定はK-Bディスク法で行った．すべての解析には統計解析ソフトであるJMPR6〈日本語版〉Windowsを用いてc2検定を行い，両側検定で危険率5％未満（p＜0.05）を有意差ありとした．II結果1.コンプライアンスの比較年齢によるコンプライアンスの比較を行ったところ，コンプライアンス良好であったものは50代13/16（81.3％），60代40/54（74.1％），70代74/96（77.1％），80代45/57（78.9％），90代5/8（62.5％）となり，50代から90代の間で年齢によるコンプライアンスに有意差はみられなかった（図1a）．点眼の方法は自己点眼の場合と家族による点眼の場合があった．点眼方法別のコンプライアンス良好率はA群60/79（75.9％），B群62/82（75.6％），C群57/74（77.0％）であり，3群間に有意差はみられなかった（図1b）．984あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（124）2.点眼開始前と手術時の菌検出率点眼開始前の菌検出率は，A群45/77（58.4％），B群47/73（64.4％），C群37/52（71.2％）であった（表1a）．コンプライアンス良好群における手術時の菌検出率は，A群14/51（27.5％），B群14/55（25.5％），C群14/54（25.9％）となり，GFLX点眼後，菌検出率の減少がみられた（表1b）．点眼開始前および手術時の菌検出率において，3群間で有意差はみられなかった．3.点眼前の結膜.細菌叢点眼前の結膜より検出された細菌は，CNS（コアグラーゼ陰性ブドウ球菌）30.5％，Corynebacterium46.1％が多くみられた（表2）．4.結膜.細菌叢の変化点眼開始前から手術時と手術1カ月後における結膜.細菌叢の変化は3群とも同様の傾向を示した．CorynebacteriumはGFLX点眼後も多く検出される傾向があった．Propionibacteriumacnes（P.acnes）は，点眼前には検出が少なかったが，点眼後には比較的多く検出されるようになった．Bacillusは点眼開始前には検出されなかったが，手術時，手術1カ月後に検出された．Candidaは手術1カ月後に2眼で検出された（表3）．5.キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率と耐性獲得率点眼前の検出菌について薬剤感受性試験を行った結果，キノロン系抗菌薬に対する耐性菌が検出された．点眼前のキノロン系抗菌薬に対する耐性菌は，全体の菌検出株数154に対し，耐性菌株数52となり，耐性菌検出率は33.8％であった（図2a）．さらに，点眼後の耐性獲得について検討した．点眼前には耐性菌の出現がなく，点眼後に耐性菌の出現がみられたものを耐性獲得率として示した．その結果，点眼開始前から手術時にかけての耐性獲得率はA群5/44（11.4％），B群2/41（4.9％），C群1/33（3.0％）となり，A群で高い傾向があったものの，3群間に有意差はみられなかった（図2b）．さらに，点眼開始前から手術1カ月後にかけての耐性獲得率はA群2/31（6.5％），B群2/29（6.9％），C群1/22（4.5％）であり，3群間で有意差はみられなかった（図2c）．III考察結膜.内の細菌の検出率は約50.70％と報告されており4,5），今回の検出率58.3％はこれらとほぼ一致していた．点眼前の結膜.細菌叢については，過去の報告と同様に，Corynebacteriumが最も多く，CNSがつぎに多く検出された5,6）．100％80％60％40％20％0％50代60代70代80代90代A群2日間1日5回B群1週間1日4回C群2週間1日4回コンプライアンス100％80％60％40％20％0％コンプライアンスa：年齢別b：用法別■：その他■：過剰■：不良□：良好図1点眼コンプライアンス表2点眼前の結膜.細菌叢分類検出菌株数（％）グラム59（38.3）陽性球菌CNSStaphylococcussp.MRSAStreptococcusStreptococcusalphahemoGroupGStreptococcusEnterococcusfaecalisStreptococcuspneumoniaeMicrococcussp.47（30.5）3（1.9）1（0.6）4（2.6）2（1.3）2（1.3）2（1.3）1（0.6）1（0.6）グラム92（59.7）陽性桿菌Corynebacteriumsp.Propionibacteriumacnesその他のグラム陽性桿菌71（46.1）2（1.3）19（12.3）グラム3（1.9）陰性桿菌CitrobacterkoseriSerratiamarcescensKlebsiellapneumoniae1（0.6）1（0.6）1（0.6）総計154CNS：coagulase-negativeStapylococci.MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus.表1菌検出率a：点眼開始前A群B群C群菌あり454737菌なし322615p値0.4550.4270.141b：手術時A群B群C群菌あり141414菌なし374140p値0.8160.9550.860（125）あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010985今回検討した3つの用法では，コンプライアンス，点眼開始前および手術時の菌検出率に有意差はなく，減菌化という点からは2日間，1週間，2週間の術前使用方法については，どれも選択可能な方法と思われた．点眼開始前から手術時にかけての耐性獲得率は，有意差はなかったものの，1週間，2週間の術前使用方法に比べて，2日間の術前使用方法でやや高い傾向を示した．最近の研究では，GFLXなどのフルオロキノロン耐性菌は起炎菌のMIC（最小発育阻止濃度）からMPC（mutantpreventionconcentration：変異株増殖抑制濃度）間の薬剤濃度で発現すると考えられている7）．また，白内障手術患者にGFLXを点眼した後の房水内濃度はMPCに達していない可能性も示唆されている8）．今回，上記の耐性獲得率が，1週間，2週間に比べて，2日間の術前投与がやや高い傾向を示した原因は不明であるが，2週間投与群の耐性菌検査数が少なかったことがその一因とも考えられる．海外では手術1時間前に10分ごとに4回点眼する方法も用いられており，十分量の抗菌薬を短期間に投与する方法も検討する必要がある．一方，点眼開始前から手術1カ月後にかけ検出菌株数耐性菌株数耐性菌検出率（％）1545233.8A5/44C1/33A2/31B2/29B2/41C1/22①点眼開始前20151050a：キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率b：耐性獲得率耐性獲得率（％）20151050耐性獲得率（％）c：耐性獲得率①点眼開始前→②手術時①点眼開始前→③手術１カ月後11.4％6.5％0.9450.7246.9％4.9％4.5％0.2770.670p値0.166p値0.7673.0％A群2日間1日5回B群1週間1日4回C群2週間1日4回A群2日間1日5回B群1週間1日4回C群2週間1日4回図2キノロン系抗菌薬に対する耐性菌の検出率と耐性獲得率表3細菌叢の変化分類検出菌ABC①②③①②③①②③グラム陽性球菌CNSStaphylococcussp.MRSAStaphylococcusaureusStreptococcusStreptococcusalphahemoGroupGStreptococcusEnterococcusfaecalisStreptococcuspneumoniaeMicrococcussp.191113111111911132291112113グラム陽性桿菌Corynebacteriumsp.Propionibacteriumacnesその他のグラム陽性桿菌Bacillussp.嫌気性グラム陽性桿菌23183613231294381751917742332グラム陰性桿菌MorganellamorganiiCitrobacterkoseriSerratiamarcescensKlebsiellapneumoniae1111真菌Candidasp.11総計551512551517441512CNS：coagulase-negativeStapylococci，MRSA：methicillin-resistantStaphylococcusaureus．①点眼開始前，②手術時，③手術1カ月後．986あたらしい眼科Vol.27，No.7，2010（126）ての耐性獲得率は，3群間で有意差はみられなかったため，手術1カ月後における耐性獲得と減菌化という点からは，3つの術前使用方法に差はないとも考えられ，患者の負担および利便性を合わせて考慮すると，今回検討した3群のなかでは，使用回数の最も少ない方法が適切ではないかと思われる．P.acnesは遅発性の眼内炎の原因菌として知られている1）．Haraらは白内障術前患者488眼の結膜.および眼瞼縁からの菌の検出を試み，結膜.においては63眼（12.9％）にP.acnesを検出している9）．今回の結果は，過去の報告と比較して，点眼前のP.acnesの検出率が少なかった．岩﨑らはP.acnesの検出率の低さについて，嫌気性培養を行わなかったためと考察している10）．しかし，筆者らは，嫌気性培養を行っており，検出率の低さについては不明である．一方，点眼後にはP.acnesの検出率増加がみられ，過去の報告同様，GFLXによりグラム陽性球菌やグラム陽性桿菌が減少する代わりに増加している6）．P.acnesの増加は，①菌交代現象，②点眼操作によるもの，③培養の際の圧出などが原因として考えられると報告されている6）．さらに，少量ではあるがキノロン耐性をもつP.acnesも検出された．キノロン耐性P.acnesをもつ症例においては，検出菌の同定と抗菌薬の感受性を確認し，耐性菌が確認された際には，適正な抗菌薬の選択を行う必要があると思われる．一方，Bacillusは外傷による外因性眼内炎，真菌は内因性眼内炎および白内障術後眼内炎の起因菌としての報告がある11）．今回の結果でBacillus，Candidaの検出が増加したことから，抗菌点眼薬使用による菌交代現象により，結膜.細菌叢が変化した可能性が考えられた．その頻度は少ないが，Bacillus，Candidaについても眼内炎の起因菌となりうるという点から，同様に注意する必要があると思われた．本論文の要旨は第27回日本眼薬理学会（2007年，岐阜）にて発表した．文献1）原二郎：発症時期からみた白内障術後眼内炎の起因菌─Propionibacteriumacnesを主として─．あたらしい眼科20：657-660,20032）三宅謙作：眼科危機管理とインフォームドコンセント：白内障/IOL手術後眼内炎．日本の眼科75：1209-1213,20043）佐々木香る：眼科におけるSurgicalSiteInfectionサーベイランスに向けて．感染制御1：337-342,20054）大.秀行，福田昌彦，大鳥利文：高齢者1,000眼の結膜.内常在菌．あたらしい眼科15：105-108,19985）丸山勝彦，藤田聡，熊倉重人ほか：手術前の外来患者における結膜.内常在菌．あたらしい眼科18：646-650,20016）矢口智恵美，佐々木香る，子島良平ほか：ガチフロキサシンおよびレボフロキサシンの点眼による白内障周術期の減菌効果．あたらしい眼科23：499-503,20067）BlondeauJM：Newconceptsinantimicrobialsusceptibilitytesting：themutantpreventionconcentrationandmutantselectionwindowapproach.VetDermatol20（5-6）：383-396,20098）KimDH,StarkWJ,O’BrienTP：Ocularpenetrationofmoxifloxacin0.5％andgatifloxacin0.3％ophthalmicsolutionsintotheaqueoushumorfollowingtopicaladministrationpriortoroutinecataractsurgery.CurrMedResOpin21：93-94,20059）HaraJ,YasudaF,HigashitsutsumiM：Preoperativedisinfectionoftheconjunctivalsacincataractsurgery.Ophthalmologica211（Suppl1）：62-67,199710）岩﨑雄二，小山忍：白内障術前患者における結膜.内細菌叢と薬剤感受性．あたらしい眼科23：541-545,200611）秦野寛，井上克洋，的場博子ほか：日本の眼内炎の現状─発症動機と起因菌─．日眼会誌95：369-376,1991＊＊＊