《第50回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科34（5）：707.712，2017c日本における梅毒性ぶどう膜炎7例の臨床像の検討根本穂高＊1,2蕪城俊克＊1田中理恵＊1大友一義＊1高本光子＊3川島秀俊＊4藤野雄次郎＊5相原一＊1＊1東京大学医学部附属病院眼科＊2江口眼科病院＊3東京警察病院眼科＊4自治医科大学眼科＊5JCHO東京新宿メディカルセンター眼科EvaluatingClinicalFeaturesof7SyphiliticUveitisPatientsHotakaNemoto1,2）,ToshikatsuKaburaki,1）RieTanaka1）,KazuyoshiOotomo1）,MitsukoTakamoto3）,HidetoshiKawashima4）,YujiroFujino5）andMakotoAihara1）1）DepartmentofOphthalmology,TokyoUniversity,2）EguchiEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TokyoMetropolitanPoliceHospital,4）DepartmentofOphthalmology,JichiMedicalUniversityHospital,5）DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthcareOrganizationTokyoShinjukuMedicalCenter.目的：梅毒性ぶどう膜炎の7例の臨床像について報告する．方法：東京大学医学部附属病院眼科にて梅毒性ぶどう膜炎と診断された患者7例10眼の臨床像を検討した．結果：両眼性3例，片眼性4例で，病型は前部ぶどう膜炎3例，後部ぶどう膜炎1例，汎ぶどう膜炎3例であった．HIV感染例は1例であった．3例4眼に微塵様，2例3眼に豚脂様の角膜後面沈着物を認めた．後眼部病変は4例6眼にみられ，硝子体混濁1例1眼，網膜滲出斑2例3眼，視神経乳頭発赤2例4眼，血管白鞘化3例4眼，.胞様黄斑浮腫3例3眼，acutesyphiliticposteriorplacoidchorioretinitis（ASPPC）を3例5眼に認めた（1症例で複数所見あり）．結論：今回の症例ではASPPCを呈した症例を7例10眼中3例5眼と比較的多く認め，ASPPCは非HIV感染例の患者での本疾患を疑う重要な眼所見である可能性が考えられた．Purpose：Tocharacterizeclinicalfeaturesofsyphiliticuveitis（SU）.Methods：Weretrospectivelyinvestigatedclinicalfeaturesof7SUpatients（10eyes）whovisitedUniversityofTokyoHospital.Results：Ocularinvolvementwasbilateral（3patients）andunilateral（4patients）.Anatomiclocationwasanterior（3patients）,posterior（1patient）,andboth（3patients）.Onepatienthadhumanimmunode.ciencyvirusinfection.Vitreoushazewasobservedin1patient（1eye）,.nekeratoprecipitates（KPs）in3patients（4eyes）,mutton-fatKPsin2patients（3eyes）,retinalexudatein2patients（3eyes）,opticdiscrednessin2patients（4eyes）,whitevesselsin3patients（4eyes）,cystoidmacularedemain3patients（3eyes）,andacutesyphiliticposteriorplacoidchorioretinitis（ASPPC）in3patients（5eyes）.Conclusion：WeobservedASPPCmorefrequentlythaninpreviousreports.ASPPCmightbeahelpfulsignforsuspectedSUwithoutHIV.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）34（5）：707.712,2017〕Keywords：梅毒，ぶどう膜炎，角膜後面沈着物，acutesyphiliticposteriorplacoidchorioretinitis（ASPPC），.胞様黄斑浮腫．syphilis,uveitis,keratoprecipitates,acutesyphiliticposteriorplacoidchorioretinitis（ASPPC），cys-toidmacularedema（CME）.はじめに梅毒性ぶどう膜炎はTreponemapallidumの感染による眼感染症である．わが国では戦後，梅毒の大流行があり，1948年には届出患者数が47万人を超えたが，その後の社会秩序の回復とペニシリンの普及により10年後には患者数が激減した1,2）．それに伴い，梅毒性ぶどう膜炎も稀となっていった．しかし近年，梅毒感染者の増加やヒト免疫不全ウイルス（humanimmunode.ciencyvirus：HIV）の合併例が報告され，梅毒は再興感染症として注目されてきている1,3）．海外では梅毒性ぶどう膜炎の報告例は少なくないが，わが国ではAIDS患者に合併した梅毒性ぶどう膜炎30例の報告4）があ〔別刷請求先〕根本穂高：〒040-0053北海道函館市末広町7-13江口眼科病院Reprintrequests：HotakaNemoto,EguchiEyeHospital7-13,Suehirotyo,Hakodate,Hokkaido040-0053,JAPAN0910-1810/17/\100/頁/JCOPY（105）707る以外は，1.2例の症例報告のことが多い5,6）．今回，東京大学医学部附属病院眼科で経験した梅毒性ぶどう膜炎7症例の臨床像を検討した．I方法対象は2005年5月.2015年8月に東京大学医学部附属病院を受診し，血清学的検査および眼所見から活動性の梅毒性ぶどう膜炎と診断され，ぶどう膜炎に対する何らかの治療が行われた症例7例10眼である．梅毒性ぶどう膜炎の診断は，梅毒血清反応検査（serologictestforsyphilis定量：STS定量）が16倍以上で活動性梅毒と考えられること，およびぶどう膜炎の臨床像が過去の文献などから梅毒性ぶどう膜炎として矛盾しないと考えられることとした．サルコイドーシスなど他のぶどう膜炎の可能性については，血液検査，ツベルクリン反応，胸部X線撮影などを行い，除外診断を行った．対象患者について，性別，年齢，両眼性，片眼性，ぶどう膜炎の病型（前部，後部および汎ぶどう膜炎），梅毒のstage，STS定量値，神経梅毒の合併の有無，HIV感染の有無，眼所見，初診時視力，最終視力，治療内容について，診療録より後ろ向きに検討した．前房内炎症所見はStandardizationofUveitisNomencla-ture（SUN）WorkingGroupの評価基準を用いて評価した7）．II結果患者背景は男性6例9眼，女性1例1眼，初診時平均年齢58.7±4.5歳であった．全例診断時のSTS定量値が16倍以上であったことから梅毒性ぶどう膜炎と診断した．両眼性3例，片眼性4例で，ぶどう膜炎の解剖学的分類は，前部ぶどう膜炎3例，後部ぶどう膜炎1例，汎ぶどう膜炎3例であった．梅毒のstageは2期1例，潜伏期6例であった．4例にのみ髄液検査を施行し，神経梅毒ありが2例，神経梅毒なしが2例であった．HIVの合併ありが1例，なしが6例であった．HIV患者は男性間性交渉者（MenwhohaveSexwithMen：MSM）であった（表1）．前眼部所見としては前房内にcellを認めた症例が5例7眼あった．角膜後面沈着物（keratoprecipitates：KPs）は微塵様（.neKPs）を3例4眼，豚脂様（muttonfatKPs）を2例3眼に認めた．虹彩結節を1例1眼，虹彩後癒着を3例3眼に認めた（表2）．眼底所見については，前房内炎症が非常に高度で眼底所見の観察が不可能であった1例1眼を除外した6例9眼について検討を行った．硝子体混濁1例1眼，網膜滲出病変2例3眼，視神経乳頭発赤2例4眼，血管白鞘化を3例4眼に認め，そのうち動脈血管白鞘化3例4眼，静脈血管白鞘化1例1眼であった（表3）．光干渉断層計（opticalcoherecetomog-表1患者背景診断時症例年齢患眼部位梅毒のstageSTS定量値（倍）神経梅毒HIV合併159歳，男性両眼前部潜伏期256髄液検査未施行.261歳，男性両眼汎潜伏期256髄液検査未施行.363歳，男性右眼前部潜伏期16髄液検査未施行.466歳，男性左眼汎潜伏期48..572歳，女性右眼汎潜伏期16..665歳，男性両眼後部潜伏期64＋.725歳，男性左眼前部2期512＋＋（MSM）MSM：男性間性交渉表2活動期の前眼部所見症例前房内cells角膜後面沈着物虹彩結節虹彩後癒着11＋/0.5＋.ne/.ne./../.22＋/2＋muttonfat/muttonfat./../.3..ne.＋4trace.ne..5trace..＋6./../../../.72＋muttonfat＋＋両眼性では所見を右/左で示している．前眼部所見の評価はStandardizationofUveitisNomenclature（SUN）の評価基準7）を用いた．raphy：OCT）画像では.胞様黄斑浮腫（cystoidmacularedema：CME）を2例2眼に認めた．また今回，acutesyphiliticposteriorplacoidchorioretinitis（ASPPC）6）と考えられる眼底後極部の色素上皮レベルの黄白色円盤状病変を3例5眼に認めた（図1,2）．フルオレセイン蛍光眼底造影（.uoresceinangiography：FA）検査所見については，前房内炎症が高度で眼底透見不能例と後眼部に炎症所見を認めなかった症例2例2眼を除いた5例8眼について検討を行った．CMEでみられる黄斑部の花弁状色素貯留が3例3眼，視神経乳頭過蛍光が3例5眼，ASPPCに特徴的な網膜後極部の円盤状過蛍光が3例5眼（図3），シダ状蛍光漏出が4例6眼，静脈からの蛍光漏出が3例5眼，動脈からの蛍光漏出が2例3眼にみられた（表4）．図1症例6の右眼眼底写真ASPPC所見（.）．視神経乳頭近傍から黄斑部にかけて広がる黄白色病変を認める．図2症例6の右眼OCT画像図1のASPPCの黄白色病変に一致した部位の色素上皮の肥厚・不整を認め，黄斑部より上方のellipsoidzoneの不鮮明化（.）を認める．図3症例6の右眼FA検査画像図1のASPPCの黄白色病変に一致した部位に早期（右図）から後期（左図）にかけて増強する過蛍光領域（.）を認める．視神経乳頭の過蛍光，静脈炎もみられる．表3後眼部所見症例硝子体混濁網膜滲出病変視神経乳頭発赤血管白梢化CME（OCT）ASPPC（OCT）1./../../../../../.2./.＋/＋＋/＋A/A./.＋/＋3….OCT未施行OCT未施行4＋..A&V＋＋5.＋.A＋.6./../.＋/＋./../.＋/＋7判定不能判定不能判定不能判定不能判定不能判定不能両眼性では所見を右/左で示している．A：動脈，V：静脈．表4FA検査所見黄斑部蛍光漏出蛍光漏出蛍光漏出症例花弁状色素貯留視神経乳頭過蛍光ASPPC（シダ状）（静脈）（動脈）1./../../../../../.2＋/.＋/＋＋/＋＋/＋＋/＋＋/＋3未施行未施行未施行未施行未施行未施行4＋＋＋＋..5＋..＋6./.＋/＋＋/＋＋/＋＋＋/＋＋./.7未施行未施行未施行未施行未施行未施行両眼性では所見を右/左で示している．表5駆梅療法，視力駆梅治療矯正視力症例抗菌薬投与日数初診時視力最終視力視力不良の理由CMEの有無1AMPC1g内服10カ月0.2/0.81.2/1.5./.2PCG180万単位点滴14日0.8/0.10.7/0.1左視神経萎縮＋/.3AMPC4g内服19日0.080.04続発緑内障不明4CTRX2g点滴14日0.50.6CMEによる黄斑変性＋5PCG210万単位点滴14日0.40.4＋6PCG240万単位点滴14日0.03/0.40.5/1.5右帯状角膜変性./.7PCG240万単位点滴14日指数弁1.2不明両眼性では所見を右/左で示している．抗菌薬欄の項目は抗菌薬の種類と1日投与量を表す．AMPC：アモキシシリン水和物，PCG：ベンジルペニシリンカリウム，CTRX：セフトリアキソンナトリウム水和物．駆梅療法としては，アモキシシリン水和物内服が2例，ベンジルペニシリンカリウム持続点滴が4例，セフトリアキソンナトリウム水和物点滴が1例に行われた．矯正視力は初診時には0.1以下が4例4眼にみられたが，最終観察時には0.1以下は2例2眼のみであった．初診時と比べ最終観察時の少数視力で2段階以上の視力改善は3例5眼，不変3例4眼，2段階以上の視力悪化が1例1眼であった．視力の改善しなかった理由は視神経萎縮，続発緑内障，黄斑変性，帯状角膜変性が1例1眼ずつであった．FA検査でCMEがみられた3眼はいずれも視力改善は不良であった（表5）．CMEがみられた症例では駆梅療法後もOCTで黄斑部の網膜層構造の不整がみられた（図4）．図4症例5の右眼OCT画像駆梅療法終了15カ月後のOCT画像．CMEは消失しているが，黄斑部の網膜層構造の不整がみられる．III考按梅毒性ぶどう膜炎の臨床像は多彩で，いずれの眼構造物にも炎症を起こすことがあり，肉芽腫性炎症を引き起こすことも非肉芽腫性炎症を引き起こすこともある，と報告されている8）．今回の症例でも，角膜後面沈着物が肉芽腫性所見（muttonfatKPs）の症例は2例2眼，非肉芽腫性所見（.neKPs）の症例は3例3眼であり，両方の所見を呈しうる結果であった．また，後眼部所見に関しても硝子体混濁，網膜血管炎（動脈炎，静脈炎，毛細血管炎），視神経乳頭炎，CME，ASPPCなどの多彩な所見を認めた．ASPPCは梅毒性ぶどう膜炎の合併症で，眼底後極部に網膜色素上皮レベルの黄白色の円盤状病変を呈する病態として1990年にGassらにより報告された9）．正確な病態は解明されていないが，色素上皮および脈絡膜レベルの炎症が疑われている10,11）．駆梅療法によく反応し，早期治療介入により視力予後は比較的良好に保たれるとされている12）．OCTにて網膜色素上皮（retinalpigmentepithelium：RPE）の肥厚，不整，高輝度の結節性病変を認め，FA検査にて早期低蛍光，後期色素染を認めることが報告されている11）．今回ASPPCと診断した3例5眼においても，網膜後極部に円盤状黄白色病変を認め（図1），OCTで黄白色病変に一致した部位のRPEの肥厚，不整，ellipsoidzoneの不鮮明化を認めた（図2）．また，FA検査では病変部で早期から後期にかけて徐々に増強する大型の斑状過蛍光領域を認め（図3），ASPPCとして矛盾しない所見であった．ASPPCは，報告された当初はHIVの合併例が相次いだため，HIV感染などの免疫機能低下を合併した梅毒性ぶどう膜炎に特徴的な所見と捉えられていたが11），その後HIV感染を認めない梅毒性ぶどう膜炎の報告が相次いだことからHIVの感染にかかわらず，梅毒性ぶどう膜炎の特徴的な所見として捉えられている11）．最近の報告ではHIV陰性の梅毒性ぶどう膜炎にASPPCの頻度が高い可能性も示唆されている10,13）．欧米では梅毒性ぶどう膜炎患者の1/3がHIV合併例であり，2/3はMSMであるなど，HIVやMSMと関連した症例が多いとされている15）．海外ではASPPCは3.12％程度とする報告が多いが10,14），最近のわが国でのHIV感染患者における梅毒性ぶどう膜炎20例30眼の報告でも，ASPPCは2眼，6.7％であった6）．一方，今回の症例ではHIV合併例は1例（この症例はMSMである）のみであり，欧米と比較するとHIV合併例およびMSMが少ない結果であった．今回の症例では，眼底透見可能であった症例6例9眼中3例（50％）5眼（56％）にASPPCを認め，海外の既報より高頻度であった．ASPPCの頻度が高かった原因として，人種や民族の違いに加え，免疫状態の違いが関連している可能性があり，既報でも免疫不全状態ではASPPCが生じにくい可能性も示唆されている13）．しかし，症例数が少なく，さらなる症例の蓄積が必要と考える．いずれにせよASPPCは梅毒性ぶどう膜炎に特徴的で，本症を疑う重要な所見であると考える．梅毒性ぶどう膜炎の視力予後については，早期に抗菌薬による治療を行えば，視力予後は良好との報告が一般的である．しかし，梅毒性ぶどう膜炎に黄斑浮腫を認めた症例での視力予後は不良であるとの報告も散見される10,13）．今回の検討でも過去の報告と同様に，視力予後は良好な症例が多い結果であったが，FA検査でCMEを認めた3眼は，いずれも抗菌薬治療後の視力改善が不良であった．現在のところ梅毒性ぶどう膜炎においてCMEを認めた症例の視力予後が不良である原因は不明だが，今回CMEを認めた症例では駆梅療法終了後に黄斑部の網膜層構造の不整が持続する症例がみられ（図4），既報10,13）でも同様の報告があることから，この視力予後不良には不可逆的な網膜障害などがある可能性があり，今後さらなる検討が必要と考える．以上，今回梅毒性ぶどう膜炎と診断して治療を行った患者7例10眼の臨床像を検討した．梅毒性ぶどう膜炎は肉芽腫性虹彩炎を呈することも非肉芽腫性虹彩炎のこともあり，眼所見は多彩であった．今回の症例はHIV感染のない症例が多く，かつASPPCを呈した症例を7例10眼中3例5眼と比較的多く認めた．ASPPCは非HIV感染例の患者での本疾患を疑う眼所見である可能性が考えられた．本文の要旨は，日本眼感染症学会と日本眼炎症学会の合同セッションで発表した．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）新村眞人：性感染症の動向・予防．最新皮膚科学大系15（玉置邦彦編），p204-209，中山書店，20032）丸田宏幸：梅毒の歴史．現代皮膚科学体系6B（山村雄一編），p204-206，中山書店，19833）大里和久：梅毒．性感染症診断・治療ガイドライン2011.日性感染症会誌22：46-48,20114）TsuboiM,NishijimaT,YashiroSetal：Prognosisofocu-larsyphilisinpatientsinfectedwithHIVintheantiretro-viraltherapyera.SexTransmInfect92：605-610,20165）坂本尚子：梅毒性ぶどう膜炎．眼臨79：1678-1683,19856）YokoiM,KaseM：Retinalvasculitisduetosecondarysyphilis.JpnJOphthalmol48：65-67,20047）JabsDA,NussenblattRB,RosenbaumJT；Standardiza-tionofUveitisNomenclature（SUN）WorkingGroup：Standardizationofuveitisnomenclatureforreportingclini-caldata.ResultsoftheFirstInternationalWorkshop.AmJOphthalmol140：509-516,20058）FuEX,GeraetsRL,DoddsEMetal：Super.cialretinalprecipitatesinpatientswithsyphiliticretinitis.Retina30：1135-1143,20109）GassJD,BraunsteinRA,ChenowethRG：Acutesyphiliticposteriorplacoidchorioretinitis.Ophthalmology97：1288-1297,199010）ZhangR,QianJ,GuoJetal：ClinicalmanifestationsandtreatmentoutcomesofsyphiliticuveitisinaChinesepop-ulation.JOphthalmol2016：2797028,201611）Meira-FreitasD,FarahME,Ho.ing-LimaALetal：Opti-calcoherencetomographyandindocyaninegreenangiog-raphy.ndingsinacutesyphiliticposteriorplacoidcho-roidopathy：casereport.ArqBrasOftalmol72：832-835,200912）MathewRG,GohBT,WestcottMCetal：BritishOcularSyphilisStudy（BOSS）：2-YearNationalSurveillanceStudyofIntraocularIn.ammationSecondarytoOcularSyphilis.InvestOphthalmolVisSci55：5394-5400,201413）FonollosaA,Martinez-IndartL,ArtarazJetal：Clinicalmanifestationsandoutcomesofsyphilis-associateduveitisinNorthernSpain.OculImmunolIn.amm24：147-152,201614）MoradiA,SalekS,DanielEetal：Clinicalfeaturesandincidenceratesofocularcomplicationsinpatientswithocularsyphilis.AmJOphthalmol159：334-343,201515）LiSY,SalekS,DanielEetal：Posteriorsyphiliticuve-itis：clinicalcharacteristics,co-infectionwithHIV,responsetotreatment.JpnJOphthalmol55：486-494,2011＊＊＊
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日本における梅毒性ぶどう膜炎7例の臨床像の検討
2017年5月31日 水曜日パクリタキセルとドセタキセルを投与中に囊胞様黄斑浮腫を認めた1例
2014年1月31日 金曜日《原著》あたらしい眼科31（1）：133.136，2014cパクリタキセルとドセタキセルを投与中に.胞様黄斑浮腫を認めた1例佐藤尚人亀田裕介佐伯忠賜朗鷲尾紀章土田展生幸田富士子公立昭和病院眼科ACaseofCystoidMacularEdemaSecondarytoPaclitaxelandDocetaxelNaotoSato,YusukeKameda,TadashiroSaeki,NoriakiWashio,NobuoTsuchidaandFujikoKodaDepartmentofOphthalmology,ShowaGeneralHospital目的：タキサン系抗癌剤であるパクリタキセルとドセタキセルを投与中に，両眼に.胞様黄斑浮腫を認めた1例を報告する．症例：63歳，男性．胃癌肝転移に対しパクリタキセル投与を開始後1カ月より両眼の視力低下を自覚し，4カ月後に当科を受診した．初診時矯正視力は両眼とも0.3，両眼にフルオレセイン蛍光眼底造影検査で異常を認めない.胞様黄斑浮腫を認めた．パクリタキセルの投与を中止したところ黄斑浮腫の改善がみられたものの，ドセタキセルを開始したところ黄斑浮腫が遷延した．パクリタキセルの投与を中止して4カ月後に，矯正視力は右眼0.6，左眼0.9へと上昇した．結論：タキサン系抗癌剤の副作用として両眼に.胞様黄斑浮腫が出現し，薬剤の中止によって改善がみられた.Wereportacaseofcystoidmacularedemaduetotaxanesinthetreatmentofgastriccancer.A63-year-oldmalepresentedwithcomplaintofdecreasedvision1monthafterinitiationofpaclitaxeltreatmentformetastaticgastriccancer.Attheinitialophthalmologicexamination,best-correctedvisualacuitywas0.3OU.Dilatedfundusexaminationdisclosedevidenceofbilateralcystoidmacularedema.Fluoresceinangiographyshowednoevidenceofleakage.Thepaclitaxeltherapywasdiscontinued.3monthslater,theoncologistreintroducedataxanetreatmentusingdocetaxel.By4monthsaftercessationofpaclitaxeltreatment,thepatient’sbestcorrectedvisualacuityhadimprovedto0.6ODand0.9OS.Fundusexaminationfindingsandopticalcoherencetomographyshowedadecreaseinmacularedema.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（1）：133.136,2014〕Keywords：パクリタキセル，ドセタキセル，.胞様黄斑浮腫．paclitaxel,docetaxel,cystoidmacularedema（CME）.はじめにタキサン系抗癌剤は，乳癌，非小細胞肺癌，卵巣癌を中心に，胃癌，食道癌などの治療に対しても近年広く用いられている抗癌剤であり，その代表的なものとして，パクリタキセルやドセタキセルがよく知られている．タキサン系抗癌剤はセイヨウイチイの樹皮成分に含まれるジテルペンから合成され，微小管の蛋白質重合を促進し，細胞分裂を阻害することで癌の増殖を抑えると考えられている．全身への副作用として骨髄抑制，末梢神経症状などが知られており1），眼科領域のものとしては，蛍光眼底造影にて異常を示さない.胞様黄斑浮腫が近年数例報告されているが2.7），パクリタキセル投与後にドセタキセルが投与され，.胞様黄斑浮腫が遷延したという報告例は数少ない．今回筆者らはパクリタキセルを中止し，その後黄斑浮腫が改善したが，ドセタキセル開始後に黄斑浮腫が遷延した1例を経験したので報告する．I症例患者：63歳，男性．主訴：両眼視力低下．〔別刷請求先〕佐藤尚人：〒187-8510東京都小平市花小金井八丁目1番1号公立昭和病院眼科Reprintrequests：NaotoSato,M.D.,DepartmentofOphthalmology,ShowaGeneralHospital,8-1-1Hanakoganei,Kodaira-shi,Tokyo187-8510,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（133）133 既往歴・家族歴：特記事項なし．現病歴：平成23年12月より胃癌原発の多発肝転移に対してパクリタキセルによる化学療法を開始された．平成24年1月頃より両眼の視力低下を自覚し，同年4月27日に当科を受診した．初診時所見：視力は右眼0.2（0.3×sph.0.5D），左眼0.3（矯正不能），眼圧は右眼16mmHg，左眼16mmHgであった．対光反応は正常で，瞳孔径に左右差を認めず，前眼部，中間透光体には，軽度白内障を認めた以外，特に異常はみられなかった．眼底所見としては両眼に.胞様黄斑浮腫を認め，光干渉断層計検査（opticalcoherencetomography：OCT）において，中心窩における軽度の漿液性網膜.離および網膜外層を中心とした黄斑浮腫がみられた（図1a，b）．中心窩網膜厚は右眼607μm，左眼551μmであった．フルオレセイン蛍光眼底造影（fluoresceinangiography：FA）においては早期から後期にかけて網膜血管からの明らかな蛍光漏出や蛍光貯留はみられなかった（図1c，d）．高血圧や糖尿病などの基礎疾患はなく，内服薬や血液検査所見からも他に黄斑浮腫をきたす原因が考えられなかったことから，パクリタキセルが原因の黄斑症と考え，当院外科にコンサルトのうえ，パクリタキセルの投与を中止することにした．経過：平成24年5月22日をもってパクリタキセルを中止し，6月12日から抗癌剤をTS-1とシスプラチンに変更したところ，7月6日には.胞様黄斑浮腫の軽減がみられ，視力も右眼（0.5），左眼（0.5）と改善した．その後TS-1による重篤な角膜障害，涙道障害や，シスプラチンによる網膜血管障害もみられず，経過は順調であったが，腹部CT（コンピュータ断層撮影）にて肝転移腫瘍の増大がみられたため，8月26日より抗癌剤をドセタキセルへ変更した．9月25日受診時の視力は右眼（0.6），左眼（0.9）とさらに改善がみられたものの，OCTにて軽度黄斑浮腫の残存がみられた（図2a，b）．中心窩網膜厚は右眼324μm，左眼321μmであった．その後最終観察時点で所見に大きな変化はみられていない．II考察タキサン系抗癌剤による眼への副作用としては黄斑浮腫の他に，視神経中毒症8），鼻涙管狭窄症9）などの報告があるが，abcd図1初診時の所見a，b：光干渉断層計所見（a：右眼，b：左眼）．両眼黄斑部に，網膜外層を中心とした.胞様変化がみられ，右眼には漿液性網膜.離を認めた．c，d：フルオレセイン蛍光眼底造影所見後期像（c：右眼，d：左眼）．網膜血管および黄斑部において蛍光漏出や蛍光貯留を認めなかった．134あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（134） abab図2投薬中止4カ月後の所見a，b：光干渉断層計所見（a：右眼，b：左眼）．右眼の漿液性網膜.離は消失，両眼黄斑部の.胞様浮腫は改善し，網膜厚の減少もみられるが，.胞様変化の残存がみられる．今回の症例においてはいずれもみられなかった．タキサン系抗癌剤による.胞様黄斑浮腫については海外でいくつかの報告があり2.6,10,11），わが国においては伊藤らを始めとし7）少数ではあるが数例の報告がある．過去の症例報告においては，パクリタキセル投与に伴う黄斑浮腫や，同じくタキサン系抗癌剤であるドセタキセル投与に伴う黄斑浮腫の報告がみられるが2.6），本症例のように，パクリタキセル投与後にドセタキセルを投与され，黄斑浮腫がみられた症例は稀であり，詳細な報告については筆者らの調べた限りではまだない．特徴的所見としてはFAにて異常を示さない.胞様黄斑浮腫があるが，今回の症例においても同様の所見がみられた．類似のFA所見をとる黄斑浮腫の原因疾患としては，X染色体連鎖性網膜分離症，ナイアシン黄斑症，Goldmann-Favre症候群などが知られているが，今回の症例においては，検査結果やこれまでの経過，患者背景からいずれの疾患も否定的であった．本症例のようにタキサン系抗癌剤による黄斑浮腫のFA所見がなぜ異常を認めないのかという原因については，黄斑浮腫が細胞内液の増加によって起こるためであるとする説6）や，貯留する液体の粘性が高いことでフルオレセインの拡散を阻害しているため10），などの仮説が立てられているが，いまだ確定したものはなく，今後さらなる検討が必要と考えられる．過去の報告においては，パクリタキセルの投与を中止後1.4カ月程度で改善がみられている例が多く2.4,7），今回の症例でも同様の結果が得られたが，完全に黄斑浮腫が消失するまでには至らなかった．先ほど述べたように，パクリタキセルと同じタキサン抗癌剤であるドセタキセルにおいても同様の黄斑浮腫をきたすことが知られているが5,6），今回黄斑浮腫が遷延した一つの原因として，このドセタキセルを開始したことが関与している可能性も考えられる．しかしながらこれまでのところドセタキセル開始後に黄斑浮腫の悪化や視力低下はみられておらず，今回ドセタキセルが黄斑浮腫に直接的な影響を及ぼしているかどうかについては明らかでないため，今後さらなる経過観察が必要であると思われる．過去の報告ではパクリタキセルによる遷延性黄斑浮腫に対して，アセタゾラミドが奏効した例もあり7,11），今後黄斑浮腫が改善しない場合にはアセタゾラミドの投与も検討する必要があると考えている．今回胃癌原発の多発肝転移に対してパクリタキセルおよびドセタキセルを投与され，.胞様黄斑浮腫が出現した症例を経験した．経過観察にはOCTが有用であった．抗癌剤の変更によってまた同様の副作用が出現する可能性もあるため，化学療法担当医と連携して，継続して経過観察をすることが重要であると考えた．文献1）JimenezP,PathakA,PhanAT：Theroleoftaxanesinthemanagementofgastroesphagealcancer.JGastrointestOncol2：240-249,20112）JoshiMM,GarretsonBR：Paclitaxelmaculopathy.ArchOphthalmol125：709-710,20073）MurphyCG,WalshJB,HudisCAetal：Cystoidmacularedemasecondarytonab-paclitaxeltherapy.JClinOncol28：684-687,20104）SmithSV,BenzMS,BrownDM：Cystoidmacularedemasecondarytoalbumin-boundpaclitaxeltherapy.ArchOphthalmol125：709-710,20075）TeitelbaumBA,TresleyDJ：Cysticmaculopathywithnormalcapillarypermeabilitysecondarytodocetaxel.OptomVisSci80：277-279,20036）TelanderDG,SarrafD：Cystoidmacularedemawithdocetaxelchemotherapyandthefluidretensionsyndrome.SeminOphthalmol22：151-153,20077）伊藤正，奥田正俊：抗癌剤パクリタキセル使用中に.胞様の黄斑症を呈した1例．日眼会誌114：23-27,20108）CapriG,MunzoneE,TarenziEetal：Opticnervedisturbances：anewformofpaclitaxelneurotoxicity.JNatl（135）あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014135 CancerInst86：1099-1101,19949）EsmaeliB,ValeroV,AhmadiMAetal：Canalicularstenosissecondarytodocetaxel（taxotere）：anewlyrecognizedsideeffect.Ophthalmology108：994-995,200110）KuznetcovaTI,CechP,HerbortCP：Themysteryofangiographicallysilentmacularoedemaduetotaxanes.IntOphthalmol32：299-304,201211）MeyerKM,KlinkT,UgureiSetal：Regressionofpaclitaxel-inducedmaculopathywithoralacetazolamide.GraefesArchClinExpOphthalmol250：463-464,2012＊＊＊136あたらしい眼科Vol.31，No.1，2014（136）
トラボプロスト点眼により囊胞様黄斑浮腫を生じた1例
2012年5月31日 木曜日《原著》あたらしい眼科29（5）：687.690，2012cトラボプロスト点眼により.胞様黄斑浮腫を生じた1例平原修一郎野崎実穂久保田綾恵小椋祐一郎名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学CystoidMacularEdemaAssociatedwithBenzalkoniumChloride-FreeTravoprostShuichiroHirahara,MihoNozaki,AyaeKubotaandYuichiroOguraDepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences今回筆者らは，塩化ベンザルコニウムを含まないトラボプロスト点眼により，.胞様黄斑浮腫を生じた1症例を経験したので報告する．症例は，白内障手術既往のある緑内障患者で，トラボプロスト点眼による治療を開始したところ，右眼の視力低下および.胞様黄斑浮腫が発症し，トラボプロスト点眼を中止し，トリアムシノロンアセトニド後部Tenon.下注射および，ジクロフェナクナトリウム（以下，ジクロフェナク）点眼を開始した．ジクロフェナク点眼開始後，矯正視力は0.5から1.5に改善し，黄斑浮腫は軽快した．.胞様黄斑浮腫の発症には，プロスタグランジンの関与，塩化ベンザルコニウムの関与が考えられているが，今回の症例から，塩化ベンザルコニウムが含まれていないプロスタグランジン製剤でも，.胞様黄斑浮腫の発症に注意を要すると考えられた．Onepseudophakiceyetreatedwithbenzalkoniumchloride（BAK）-freetravoprostforglaucomadevelopeddecreasedvisionandcystoidmacularedema（CME）.TheBAK-freetravoprostwasdiscontinuedandtheCMEwastreatedwithtopicaltriamcinoloneacetonideanddiclofenacsodium.AfterdiscontinuationofBAK-freetravoprostandinitiationofdiclofenacsodium,visualacuityimprovedfrom0.5to1.5andthemacularedemaresolved.CMEisaknownadverseeffectofallprostaglandinanalogs；however,BAK,whichisusedasapreservativeforhypotensivelipids,isalsothoughttoberelatedtoCME.OurpatientdevelopedCMEafterinitiationofBAK-freetravoprost,whichindicatesthatevenwithoutBAK,cautionmustbeexercisedintheuseofprostaglandinanalogs.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（5）：687.690,2012〕Keywords：.胞様黄斑浮腫，プロスタグランジン，塩化ベンザルコニウム，トラボプロスト，偽水晶体眼．cystoidmacularedema（CME）,prostaglandinanalog,benzalkoniumchloride（BAK）,travoprost,pseudophakia.はじめにプロスタグランジン製剤の点眼は，緑内障治療における第一選択薬として用いられており，その副作用として.胞様黄斑浮腫が生じることが知られている．黄斑浮腫が生じる病態は完全には解明されていないが，プロスタグランジンなどの炎症性伝達物質が血液網膜関門を破綻させることに関与していると考えられている1.4）．また，Miyakeらは，緑内障点眼薬の防腐剤として使用されている，塩化ベンザルコニウム（BAK）が血液房水関門に影響を与え，白内障術後早期の.胞様黄斑浮腫の発症に関与している可能性を報告している5）．2007年に，BAKの代わりにsofZiaRを防腐剤として用いたプロスタグランジン製剤であるトラボプロストがわが国で使用が開始された．BAKの含まれていないプロスタグランジン製剤の使用開始後に.胞様黄斑浮腫をきたした症例の報告はまれであり，今回筆者らはBAKの含まれていないトラボプロスト点眼により.胞様黄斑浮腫を発症した症例を経験したので報告する．I症例患者：72歳，女性．主訴：右眼視力低下．現病歴：2006年に右眼網膜前膜（図1a）に対して，超音波乳化吸引術，眼内レンズ挿入術および25ゲージ硝子体手術を施行された既往のある患者で，特に合併症もなく手術は終了していた．術後経過は良好で，定期的に外来通院中であ〔別刷請求先〕平原修一郎：〒467-8601名古屋市瑞穂区瑞穂町字川澄1名古屋市立大学大学院医学研究科視覚科学Reprintrequests：ShuichiroHirahara,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,NagoyaCityUniversityGraduateSchoolofMedicalSciences,1-Kawasumi,Mizuho-cho,Mizuho-ku,Nagoya-shi,Aichi467-8601,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（107）687 ab図1硝子体手術術前後のOCT硝子体手術および超音波乳化吸引術・眼内レンズ挿入術の術前（a）には，OCT所見として，右眼眼底に偽黄斑円孔を認めた．右眼矯正視力は0.7であった．硝子体手術施行後2年目のOCT（b）では，網膜前膜や.胞様黄斑浮腫はみられない．b図2.胞様黄斑浮腫発症時のOCTおよびフルオレセインナトリウム蛍光眼底造影右眼OCT（a）にて.胞様黄斑浮腫がみられる．矯正視力は0.5であった．フルオレセインナトリウム蛍光眼底造影検査（b）にて，黄斑部のびまん性過蛍光がみられ，.胞様黄斑浮腫の所見がみられる．った．経過：2008年4月受診時，視力は右眼0.5（1.5×cyl.0.75DAx90°），左眼0.5（1.2×sph＋2.25D（cyl.1.50DAx90°）で，眼圧は右眼13mmHg，左眼14mmHgであった．前眼部には特記する所見は認めず，眼底検査にて右眼の網膜前膜の再発は認められず，光干渉断層計（opticalcoherencetomography：OCT）でも正常な黄斑部の形態を示していた（図1b）が，cup/disc比が右眼0.8，左眼0.7に拡大し，静的量的視野検査にて両眼平均閾値の低下および右眼にBjerrum暗点が検出された．以前の右眼手術から2年が経過しており，その後の経過も順調であったため，2008年5月よりBAKの含まれていないトラボプロスト点眼を両眼へ開始した．右眼へ点眼開始し1カ月後に，右眼眼圧は13mmHgから9mmHgへ低下したので，左眼へ点眼を開始し，左眼眼圧も14mmHgから10mmHgへ低下した．点眼開始後，両眼結膜充血がみられた．点眼開始から4カ月後，右眼眼圧は9mmHgのままであったが，右眼矯正視力が0.5まで低下した．前房や硝子体内に炎症細胞はみられず，OCTおよびフルオレセインナトリウム蛍光眼底造影検査にて，.胞様黄斑浮腫の所見がみられた（図2a，b）．ただちに，両眼のトラボプロスト点眼を中止し，トリアムシノロンアセトニ688あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012図3.胞様黄斑浮腫軽快後のOCT黄斑浮腫治療開始から3カ月後の右眼OCTにて.胞様黄斑浮腫は消失し，矯正視力は1.5まで改善した．ドの後部Tenon.下注射施行，ジクロフェナクナトリウム（以下，ジクロフェナク）点眼を開始した．黄斑浮腫治療開始から3カ月後に右眼矯正視力は1.5まで回復し，.胞様黄（108）a 斑浮腫は消失した（図3）．トラボプロスト点眼から2％カルテオロール点眼に変更し，現在眼圧12mmHgで，.胞様黄斑浮腫の再発は認めていない．II考察プロスタグランジン製剤に関連した.胞様黄斑浮腫を起こす危険因子として，内眼手術，無水晶体眼，後.破損，ぶどう膜炎の既往，網膜炎症性疾患，網膜血管異常，糖尿病網膜症などがあげられる2）．今回の症例では2年前の手術は合併症なく終了しており，後.破損，後発白内障切開も施行しておらず，プロスタグランジン製剤使用による.胞様黄斑浮腫の発症リスクは低い症例と考えていた．後.破損などの術中合併症なく終了した患者に対し，ラタノプロスト点眼開始後に.胞様黄斑浮腫をきたした症例報告がある6,8）．安谷ら6）は，白内障術直後よりラタノプロスト点眼を使用し，ジクロフェナク中止後に.胞様黄斑浮腫をきたした症例を報告している．白内障手術は術中合併症なく終了していたが，既往に網膜毛細血管の拡張を認めていたことと，ジクロフェナク点眼中止により炎症性伝達物質が生合成され，網膜血管の透過性亢進および血管網膜柵の破壊が起きたためと考察している．石垣ら7）は，緑内障点眼を必要とする術後偽水晶体眼においては，.胞様黄斑浮腫発症予防のために，ジクロフェナクなど非ステロイド消炎薬の点眼の同時投与は少なくとも術後6カ月までが推奨されると考察している．本症例では合併症なく白内障手術は終了し，術後2年が経過しており，.胞様黄斑浮腫は，術後の炎症に伴うものではなく，プロスタグランジンによってひき起こされたものと考えられる．池田ら8）は，ラタノプロストを使用中に.胞様黄斑浮腫を生じた5例を報告している．5例中4例は.内摘出あるいは後.破損で水晶体後.がない状態であり，1例は術中合併症なく白内障手術が終了していたが，網膜.離に対するバックル手術の既往のある症例であったため，水晶体後.のない症例だけでなく，眼合併症の多い症例に対してもラタノプロスト点眼投与を慎重にするべきであると考察している．Esquenaziらは，ラタノプロストからBAKの含まれていないトラボプロストへ変更した後に.胞様黄斑浮腫が発症した症例を報告しており9），.胞様黄斑浮腫の原因として臨床的に顕在化していなかった.胞様黄斑浮腫が増悪したのではないかと推測している．しかし筆者らの症例では，トラボプロスト点眼以前は点眼薬の処方はされておらず，OCT上，中心窩の形態的異常もみられていなかったため，トラボプロスト自体が.胞様黄斑浮腫を起こした原因であると推測される．Arcieriらは，プロスタグランジン製剤を偽水晶体眼，無水晶体眼の患者に使用し血液房水関門の変化を調べた結果，（109）ラタノプロスト，ビマトプロスト，トラボプロストは，.胞様黄斑浮腫を起こすリスクが低い症例でも，偽水晶体眼および無水晶体眼において黄斑浮腫をひき起こしたと報告している4）．この報告で使用されたプロスタグランジン製剤にはすべて，BAKが防腐剤として使用されており，BAK濃度の一番低いビマトプロストも.胞様黄斑浮腫を起こしていることから，防腐剤はあまり黄斑浮腫をひき起こす病態には影響を与えていないのかもしれない．筆者らの症例でも，トラボプロストからBAKを含むカルテオロールに変更後，.胞様黄斑浮腫が発症していないことからも，BAKは.胞様黄斑浮腫の生じた病態には関連がなかったと考えられる．Carrilloらは，ラタノプロストからビマトプロストへ薬剤を変更後，.胞様黄斑浮腫が増悪したと報告しており，.胞様黄斑浮腫の生じる前に強い結膜充血が起きていたことも報告されている10）．筆者らの症例でも，.胞様黄斑浮腫が生じる前に強い結膜充血を訴えていた．筆者らの症例を含めて，2症例のみの報告であるが，結膜充血をプロスタグランジンに関連した.胞様黄斑浮腫の予測因子として活用できる可能性が考えられた．本症例では手術歴のない左眼へもトラボプロストの点眼を右眼と同時期に行っているが，.胞様黄斑浮腫の発症はなかったことから，偽水晶体眼や無硝子体であることが，トラボプロストによる.胞様黄斑浮腫誘発の要因として重要な可能性があることが考えられた．今回筆者らは，BAKの含まれていないプロスタグランジン製剤であるトラボプロストを緑内障眼に対して使用を開始した後に，.胞様黄斑浮腫が生じた1例を経験した．ぶどう膜炎，術中合併症の生じた内眼手術や.胞様黄斑浮腫の既往がない偽水晶体眼であっても，BAKの含まれていないトラボプロスト点眼により.胞様黄斑浮腫の発症に注意が必要と考えられた．文献1）MiyakeK,OtaI,MaekuboKetal：Latanoprostacceleratesdisruptionoftheblood-aqueousbarrierandtheincidenceofangiographiccystoidmacularedemainearlypostoperativepseudophakias.ArchOphthalmol117：34-40,19992）WandM,GaudioAR：Cystoidmacularedemaassociatedwithocularhypotensivelipids.AmJOphthalmol133：403-405,20023）MiyakeK,IbarakiN：Prostaglandinsandcystoidmacularedema.SurvOphthalmol47（Suppl1）：S203-S218,20024）ArcieriES,SantanaA,RochaFNetal：Blood-aqueousbarrierchangesaftertheuseofprostaglandinanaloguesinpatientswithpseudophakiaandaphakia：a6-monthrandomizedtrial.ArchOphthalmol123：186-192,20055）MiyakeK,OtaI,IbarakiNetal：Enhanceddisruptionofあたらしい眼科Vol.29，No.5，2012689 theblood-aqueousbarrierandtheincidenceofangiographiccystoidmacularedemabytopicaltimololanditspreservativeinearlypostoperativepseudophakia.ArchOphthalmol119：387-394,20016）安谷仁志，酒井寛，中村秀夫ほか：ラタノプロスト点眼により再発した白内障術後.胞様黄斑浮腫の1例．眼紀55：315-319,20047）石垣純子，三宅三平，太田一郎ほか：緑内障点眼の偽水晶体眼における血液房水柵に及ぼす効果術後時期による差．IOL&RS23：78-83,20098）池田彩子，大竹雄一郎，井上真ほか：ラタノプロスト投与中に生じた.胞様黄斑浮腫．あたらしい眼科21：123127,20049）EsquenaziS：CystoidmacularedemainapseudophakicpatientafterswitchingfromlatanoprosttoBAK-freetravoprost.JOculPharmacolTher23：567-570,200710）CarrilloMM,NicolelaMT：Cystoidmacularedemainalow-riskpatientafterswitchingfromlatanoprosttobimatoprost.AmJOphthalmol137：966-968,2004＊＊＊690あたらしい眼科Vol.29，No.5，2012（110）
結膜悪性黒色腫切除後に生じた囊胞様黄斑浮腫の1例
2011年9月30日 金曜日0910-1810/11/\100/頁/JCOPY（123）1343《原著》あたらしい眼科28（9）：1343?1347，2011cはじめに結膜悪性黒色腫の頻度はきわめて低く，わが国での発生率は人口10万人につき約0.0059人とされる1）．限局性の結膜原発悪性黒色腫に対する治療は，単純腫瘍切除，腫瘍切除に冷凍凝固の併用，眼窩内容除去などがあり，術後療法としてマイトマイシンC（mitomycinC：MMC）点眼2,3）が行われることがある．また，悪性黒色腫に対する全身化学療法として，わが国ではcisplatin，dacarbazine，vindesineによるCDV療法，dacarbazine，nimustinehydrochrolide，vincristineによるDAV療法やinterferon-bを併用したDAV-フェロン療法などが行われている4）．今回筆者らは，局所切除術と冷凍凝固術を行い，術後0.04〔別刷請求先〕山添克弥：〒296-8602鴨川市東町929亀田総合病院眼科Reprintrequests：KatsuyaYamazoe,M.D.,DepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter,929Higashi-cho,Kamogawa296-8602,JAPAN結膜悪性黒色腫切除後に生じた?胞様黄斑浮腫の1例山添克弥横田怜二堀田順子堀田一樹亀田総合病院眼科PostoperativeCystoidMacularEdemafollowingConjunctivalMalignantMelanomaResectionKatsuyaYamazoe,ReijiYokota,JunkoHottaandKazukiHottaDepartmentofOphthalmology,KamedaMedicalCenter結膜悪性黒色腫（CMM）切除後に?胞様黄斑浮腫（CME）を生じた症例を経験した．40歳，女性．右眼下耳側結膜および角膜に浸潤する黒褐色腫瘤を認め，CMMを疑い，単純切除術および切除断端冷凍凝固術を施行した．術後，病理組織学的にCMMと診断され，後療法として0.04％マイトマイシンC（MMC）点眼，DAV（dacarbazine,nimustinehydrochrolide,vincristine）療法を施行した．術後遠隔転移や局所再発はみられなかったが，切除部の強膜菲薄化を生じた．術14カ月後，右眼にCMEが生じた．フルオレセイン蛍光眼底造影検査で，典型的CME所見を認めたが，血管炎や閉塞所見はみられなかった．ジクロフェナク点眼を施行したところCMEは一旦消失したが，その後再燃した．強膜菲薄化が進行したため，術5年後に強膜移植を施行したところ，CMEは消退した．後療法としてMMC点眼を用いた結膜腫瘍摘出術では，強膜の菲薄化に伴う周辺部ぶどう膜炎症によりCMEを生じる可能性がある．Wereportacaseofpostoperativecystoidmacularedema（CME）followingconjunctivalmalignantmelanoma（CMM）resection.Thepatient,a40-year-oldfemale,wasreferredtousforinvestigationofconjunctivaltumorinherrighteye.Slitlampexaminationshowedadarkbrownnodulartumororiginatingfromthepalpebralconjunctiva,withinfiltrationtothecornea.CMMwassuspected；tumorresectionandcryotherapywereperformed.HistopathologicalexaminationofthelesionsledtothediagnosisofCMM；postoperativetreatmentincludedtopical0.04％mitomycinC（MMC）andsystemicchemotherapywithDAV（dacarbazine,nimustinehydrochrolide,vincristine）therapy.Postoperatively,therehadbeennolocalrecurrenceordistantmetastasis；however,fourteenmonthsaftersurgery,slitlampexaminationdisclosedscleralthinningaroundtheexcisedlesion,andCMEwasconfirmedbyfundusexamination.FluoresceinangiographyalsoshowedtypicalCMEfindings,withnosignsofvasculitisorvesselocclusion.CMEdecreasedafteradministrationoftopicaldiclofenac,buttheeffectwastransient.Asscleralthinningwasobserved,scleralpatchgraftwasperformedabout5yearsaftersurgery,andCMEwasabsorbed.ScleralthinningcanoccurafterconjunctivaltumorexcisionwithpostoperativeadministrationoftopicalMMC.WesupposethatperipheraluveitisfollowingscleralthinningmightbeacauseofCME.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）28（9）：1343?1347,2011〕Keywords：結膜悪性黒色腫，マイトマイシンC，?胞様黄斑浮腫，強膜移植．conjunctivalmalignantmelanoma,mitomycinC,cystoidmacularedema,scleralpatchgraft.1344あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（124）％MMC点眼と全身化学療法を施行した結膜悪性黒色腫の1例3）（既報）の経過観察中，?胞様黄斑浮腫（cystoidmacularedema：CME）を発症した症例を経験した．結膜悪性黒色腫切除後にCMEを生じたとする報告はこれまでになく，若干の考察とともに報告する．I症例患者：40歳，女性．主訴：右眼球結膜色素沈着．現病歴：右眼に6カ月前から色素沈着が生じ，増大したため近医眼科を受診した．結膜悪性腫瘍を疑われ，翌日，2004年3月17日に亀田総合病院眼科を紹介受診した．既往歴：特記事項はない．初診時所見：視力は右眼1.0（n.c.），左眼1.0（n.c.）．眼圧は右眼14mmHg，左眼14mmHg．右眼下耳側球結膜と角膜に浸潤する6×13mm大の黒褐色腫瘤が生じていた（図1）．結膜円蓋部からは腫瘍栄養血管と思われる拡張した結膜血管の伸展がみられた．中間透光体，眼底に異常はなかった．臨床経過と肉眼的所見から結膜悪性黒色腫が強く疑われた．コンピュータ断層画像や磁気共鳴画像，Gaシンチグラフィによる全身検査で遠隔転移を示す所見はなかった．治療および経過：2004年4月12日局所麻酔下で腫瘍単純切除術と切除断端に冷凍凝固術を施行した．Safetymarginは5mmとし，角膜側は実質浅層まで?離し腫瘍を一塊として摘出した．角膜側には100％エタノールを綿棒で曝露した．切除部の強膜に結膜を被覆せず終了した．病理組織学的所見で腫瘍細胞が上皮内増殖と上皮下を中心に多数の小胞巣を形成し，全体として結節状に増生していた．また，HMB（humanmelanomablack）-45免疫染色で，腫瘍細胞は染色されなかったが，S-100蛋白免疫染色では腫瘍細胞は濃染された．腫瘍細胞は類上皮細胞と紡錘細胞からなる混合型であった．明らかに異型性を示すメラノサイトが上皮下に浸潤しており，さらにはS-100蛋白免疫染色で細胞が染色されたことから悪性黒色腫と診断した．切除断端の組織に異型細胞はなかった．術後に0.04％MMCを1日4回1週間点眼で，間隔を1週間空けて2クール投与した．また，全身化学療法としてdacarbazine，nimustinehydrochloride，vincristineによるDAV療法を1回1週間で間隔を1カ月空けて2クール施行した．術後12カ月，腫瘍切除部の強膜菲薄化がみられたが，局所の再発や遠隔転移を示唆する所見はみられなかった．視力は両眼とも（1.0）であった．術14カ月後に，右眼視力低図1初診時前眼部写真下耳側結膜および角膜に浸潤する6×13mmの黒褐色腫瘤を生じ，角膜側に1.5mm程度浸潤していた．結膜円蓋部からは腫瘍栄養血管と思われる拡張した結膜血管の伸展がみられた．（文献3より）ba図2術14カ月後の眼底写真（a）と蛍光眼底造影写真（b）a：右眼にCMEがみられた．b：右眼にCME特有の花弁状過蛍光，周辺部に点状蛍光漏出がみられた．（125）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111345下を自覚し（矯正視力0.5），右眼眼底に検眼鏡的にも光干渉断層像（opticalcoherencetomography：OCT）所見でも明らかなCME（図2a，3a）および下耳側周辺部に点状出血がみられた．蛍光眼底造影（fluoresceinangiography：FAG）では，右眼周辺部眼底に点状の蛍光漏出がみられ，黄斑部にはCME特有の花弁状過蛍光を生じていた（図2b）．全視野刺激ERG（網膜電図）では，錐体系反応は左右差なくほぼ正常であったが，杆体系反応では右眼に若干の振幅の低下と潜時の延長がみられた．その後，CMEは増悪したため，トリアムシノロンのTenon?下注射を考慮して，ステロイド点眼を1日3回点眼1週間施行した．CME所見に変化はなかったが，右眼眼圧は30mmHgに上昇したためステロイド点眼は中止し，Tenon?下注射も見合わせた．ステロイド剤の代替的にジクロフェナク点眼1日3回点眼を開始したところ，CMEは一旦著明に改善し，右眼視力も（1.0）となったが，その後も軽度のCMEの再発をくり返した（図3b）．ジクロフェナク点眼は継続していたが，術4年後よりCMEの増悪は顕著で，改善はみられなくなった（図3c，4a，4b）．強膜菲薄部は潰瘍となり灰白色のプラークに覆われるようになった（図5a）．2009年5月13日に菲薄部強膜を被覆する目的で強膜移植術を施行した．術後，移植片の生着は良好で，強膜移植術1年後となる2010年5月現在，右眼視力はbacd図3CMEの経過（OCT像）a：術後14カ月．明らかなCMEがみられた．b：ジクロフェナク点眼1カ月後（術25カ月後）．視力（1.0）．c：強膜移植術前（術53カ月後）．視力（1.2）．d：強膜移植術後（術61カ月後）．視力（1.2）．ジクロフェナク1日3回点眼を4週間施行したところ，CMEは一旦改善したが，その後増悪した．強膜移植術後にCMEの再発はみられていない．ba図4強膜移植術前後の前眼部写真a：腫瘍切除部位の強膜は菲薄化し，プラークに覆われていた（術56カ月後）．b：強膜移植片は生着良好で，上皮化を得られた（術61カ月後）．1346あたらしい眼科Vol.28，No.9，2011（126）（1.2）で，腫瘍の局所再発はなく，CMEの再発もみられていない（図3d，4c，4d，5b）．II考察CMEは，網膜の外網状層と内顆粒層に液体が貯留したもので，網膜血管病変，網膜硝子体界面の異常，眼内炎症性疾患，内眼手術後，網膜変性疾患，放射線，薬剤など，さまざまな原因によって発生する．本症例には高血圧や糖尿病などの網膜血管病変をひき起こす基礎疾患はなく，検眼鏡的にも蛍光眼底造影検査からも血管閉塞や網膜変性所見はみられなかった．そこで本症例のCMEが，悪性腫瘍に起因するものである可能性および使用薬剤，外科的治療による可能性などがないかを検討することにした．悪性黒色腫に随伴して生じる網膜症に，悪性黒色腫関連網膜症（melanomaassociatedretinopathy：MAR）がある．きわめてまれな病態とされるが，欧米に加えわが国でも報告例がある5,6）．双極細胞に対する自己免疫機構が関与し，夜盲，光視症で発症し，眼底には異常所見が乏しいが，ERGでb波が減弱する陰性型の波形をとるとされる6）．本症例では特徴的な臨床症状がなく，ERG所見も一致しない．また，MARに伴うCMEの報告もなく，本症例のCMEがMARに伴うものとは考えにくい．一方，CMEを生じうる全身化学療法として，タキソン系抗悪性腫瘍薬があげられる．パクリタキセル7）や，タモキシフェン8），シスプラチンによるもの9）などが少数例ではあるが報告されている．しかし，今回使用したdacarbazine，nimustinehydrochrolideおよびvincristineによる発生報告は渉猟する限りみられない．また，過去の報告例はいずれも両眼性である．本例では片眼性である点と薬剤中止後長期経過してCMEが発症している点からも，化学療法が誘因となった可能性は低いと考えられる．ここで，MMC点眼はメラノーシスや悪性黒色腫で，異型メラノサイトの減少や再発予防効果があるとされる10）．本症例でも切除後の後療法として併用し，既報3）でその有効性にabcd図5強膜移植術前後の眼底写真，フルオレセイン蛍光眼底造影写真a：強膜移植術前（術53カ月後），b：強膜移植術前（術53カ月後），c：強膜移植術後（術61カ月後），d：強膜移植術後（術61カ月後）．強膜移植術後，CMEが消退し，その後再発はみられない．（127）あたらしい眼科Vol.28，No.9，20111347ついて考察した．しかし，MMC点眼による合併症には角膜炎，結膜炎などの比較的早期に出現するものの他に，強膜菲薄化や強膜軟化症などの晩期合併症も報告されている11）．また発生のメカニズムは不明だが，ぶどう膜炎続発緑内障や角膜移植後緑内障に対するMMC併用trabeculectomyの合併症としてCMEの発生も散見される12）．本症例では，CMEが術眼のみに生じたこと，FAG所見で周辺部網脈絡膜炎症が疑われること，ステロイド剤点眼よりもジクロフェナク点眼が奏効したこと13），強膜移植が奏効したことなどを考慮すると，菲薄化した強膜を介した機械的な刺激によりぶどう膜炎が惹起し，CMEを生じた可能性が最も考えられる．MMC点眼あるいは術中の直接塗布は，結膜悪性黒色腫などの悪性新生物切除術以外にも緑内障濾過手術や翼状片手術などで広く行われている．術後の長期経過で強膜の菲薄化とともにCMEが発生する可能性があり，侵襲の少ないOCT検査などで黄斑部所見に十分留意する必要がある．また，積極的な強膜移植は，強膜菲薄化に起因するCMEに対し有効であることが示された．文献1）金子明博：日本における眼部悪性黒色腫の頻度について．臨眼33：941-947,19792）DemirciH,McCormickSA,FingerPT：Topicalmitomycinchemotherapyforconjunctivalmalignantmelanomaandprimaryacquiredmelanosiswithatypia：clinicalexperiencewithhistopathologicobservations.ArchOphthalmol118：885-891,20003）有澤武士，成田信，堀田一樹：結膜悪性黒色腫の2例．眼科手術19：245-249,20064）後藤浩：眼科領域の悪性黒色腫と悪性リンパ腫のマネージメント：眼と全身の連携．あたらしい眼科19：593-602,20025）LuY,JiaL,HeSetal：Melonoma-associatedretinopathy：aparaneoplasticautoimmunecomplication.ArchOphthalmol127：1572-1580,20096）村山耕一郎，田北博保，清原祥夫ほか：悪性黒色腫関連網膜症の臨床像と経過．日眼会誌110：211-217,20067）伊藤正，奥田正俊：抗癌剤パクリタキセル使用中に?胞様の黄斑症を呈した1例．日眼会誌114：23-27,20108）加治屋志郎，早川和久，澤口昭一：タモキシフェン網膜症の1例．あたらしい眼科16：1145-1148,19999）濱田文，西村雅史，鈴木克彦ほか：悪性中皮腫に対する化学療法により?胞様黄斑浮腫を生じた1例．眼臨101：963,200710）WillsonMW,HungerfordJL,GeorgeSMetal：TopicalmitomycinCforthetreatmentofconjunctivalandcornealepithelialdysplasiaandneoplasia.AmJOphthalmol124：303-311,199711）久田佳明，田中康裕，佐野邦人ほか：マイトマイシンC点眼による翼状片の治療成績．眼紀49：214-217,199812）PrataJA,NevesRA,MincklerDSetal：TrabeculectomywithmitomycinCinglaucomaassociatedwithuveitis.OphthalmicSurg25：616-620,199413）MiyakeK,MasudaK,ShiratoSetal：Comparisonofdiclofenacandfluorometholoneinpreventingcystoidmacularedemaaftersmallincisioncataractsurgery：amulticenteredprospectivetrial.JpnJOphthalmol44：58-67,2000＊＊＊
網膜色素変性症に伴う.胞様黄斑浮腫に対して硝子体手術が有効と思われた1 例
2009年3月31日 火曜日———————————————————————-Page1（131）4130910-1810/09/\100/頁/JCLSあたらしい眼科26（3）：413417，2009cはじめに網膜色素変性症（RP）に伴う黄斑病変として，黄斑円孔や黄斑前膜，黄斑浮腫が報告1）されている．今回筆者らは，1年以上持続した薬物治療に抵抗するRPに伴う胞様黄斑浮腫（CME）に対して硝子体手術を行い，術後改善が認められた1例を経験したので報告する．I症例患者：47歳，男性．現病歴：3年前からの夜盲，視力低下を主訴に，2005年8月10日，近医を受診した．硝子体中に軽度の炎症細胞および黄斑浮腫を認め，後部ぶどう膜炎の疑いで，当院紹介とな〔別刷請求先〕田内慎吾：〒060-8604札幌市中央区北11西13市立札幌病院眼科Reprintrequests：ShingoTauchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,SapporoCityGeneralHospital,West13,North11,Chuo-ku,Sapporo-shi,Hokkaido060-8604,JAPAN網膜色素変性症に伴う胞様黄斑浮腫に対して硝子体手術が有効と思われた1例田内慎吾木下貴正竹田宗泰市立札幌病院眼科ACaseinwhichVitrectomySeemedtobeEectiveforCystoidMacularEdemaAssociatedwithRetinitisPigmentosaShingoTauchi，TakamasaKinoshitaandMuneyasuTakedaDepartmentofOphthalmology，SapporoCityGeneralHospital目的：網膜色素変性症（RP）に伴う胞様黄斑浮腫（CME）に対して，硝子体手術が有効と思われた1例を経験したので報告する．症例：47歳，男性．3年前からの夜盲，視力低下を主訴に，2005年8月10日，近医を受診した．硝子体に軽度の炎症細胞および黄斑浮腫を認め，後部ぶどう膜炎の疑いで，当院紹介となった．初診時視力は右眼（0.8），左眼（0.9）であった．眼底は網膜動脈狭細化，色素沈着を伴う網膜変性があり，網膜電図（ERG）は消失型で典型的なRPを認めた．黄斑部に高度のCMEを伴っていた．炭酸脱水酵素阻害薬（アセタゾラミド）の投与を行い，一時的に改善傾向があるものの再燃と視力低下をくり返した．術前視力は右眼（0.8）（2007年8月8日）で，同年9月10日，右眼硝子体手術を施行した．術後，CMEは改善し，2008年4月15日，矯正視力は右眼（0.9）となった．結論：薬物治療に抵抗するRPに伴うCMEに対する硝子体手術は有効である可能性がある．Wereportacaseinwhichvitrectomyseemedtobeeectiveforcystoidmacularedema（CME）associatedwithretinitispigmentosa（RP）.Thepatient,a47-year-oldmale,hadacheckupfromalocaldoctoronAugust10,2005,withchiefcomplaintofnightblindnessanddecreasedvisualacuityofthreeyears’duration.Mildinammatoryvitreouscellsandmacularedemawereseen.Becauseofsuspectedposterioruveitis,hewasreferredtoourdepartment.Atinitialexamination,hisvisualacuitywas（0.8）righteyeand（0.9）lefteye.Thefundusshowedretinalarterynarrowingandretinaldegenerationwithpigmentation.Asfortheelectroretinogram（ERG）,itsatnessreectedtypicalRP.ExtensiveCMEwasalsonotedinthemaculararea.Weadministeredcarbonicanhydraseinhibitor（acetazolamide）fortheCME,butitshowedonlytemporaryimprovement,followedbyrecur-renceandvisualloss.OnApril8,2007,visualacuitywas（0.8）righteye；weperformedvitrectomyonSeptember10.CMEdecreasedpostoperatively；correctedvisualacuityhadimprovedto（0.9）righteyeonApril15,2008.Vit-rectomymaybeeectiveforCMEwithpharmacotherapy-resistantRP.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）26（3）：413417,2009〕Keywords：網膜色素変性症，胞様黄斑浮腫，硝子体手術．retinitispigmentosa，cystoidmacularedema,vitrectomy.———————————————————————-Page2414あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（132）った．既往歴：高血圧症で内服中．家族歴：母親に夜盲（＋）．初診時所見（2005年8月23日）：視力は，右眼0.6（0.8×0.75D），左眼0.7（0.9×0.75D）．眼圧は，右眼12mmHg，左眼13mmHg．細隙灯顕微鏡では，前眼部：角膜，前房は異常なし．中間透光体：初発白内障（両眼），硝子体cell＋（右眼2＋，左眼1＋）．眼底：両眼底で網膜動脈の狭細化，アーケード外の網膜の変性を認めた．視神経萎縮は認めなかった．両眼にCMEと思われる所見を認めた．フルオレセイン蛍光造影（FA）（2005年9月2日）：右眼のFA早期像（図1）で，周辺部には点状の色素沈着が散在していた．Vasculararcade付近から赤道部にかけて，網膜色素上皮の萎縮によるびまん性顆粒状の過蛍光（windowdefect）があり，左眼も同様の所見を呈していた．FA後期像（図2）では，両眼のCMEと思われる蛍光貯留および乳頭部に蛍光漏出を認めた．GP（Goldmann視野計測）（2005年8月26日）：両眼に地図状の暗点を認めた．フラッシュERG（網膜電図）（2005年8月26日）：a波，b波の振幅低下（消失型）を認めた．光干渉断層計（OCT）（2005年9月2日）：両眼の中心窩網膜の肥厚および内部に胞様変化を認めた．以上の所見より，RPおよびそれに伴うCMEと診断した．治療の経過：図3に示すように，2006年7月11日より，アセタゾラミド750mg/日（3×n）およびアスパラKR3T/日（3×n）の内服を開始した．9月13日，両眼の矯正視力1.0まで改善し，アセタゾラミドを休薬した．1カ月後，両眼の視力低下を認めたため，内服を再開した．再開後の視力は改善傾向で，アセタゾラミドの長期投与による全身性の副作用も懸念されたため，翌年2月28日，再び休薬とした．OCTの推移（図4）では，アセタゾラミド休薬後，両眼のCMEの悪化を認めた．内服再開後，CMEは左眼では軽減したが，右眼ではわずかな軽減にとどまった．経過のなかで，OCT上，両眼ともに後部硝子体膜は後極部網膜に広範囲で接着しており，膜の肥厚や黄斑にかかる牽引は認められなかった．図5に示すように，2月28日のアセタゾラミド休薬後，再び両眼の視力低下を認め，中心窩網膜は肥厚した．4月アセタゾラミド750mg/日数視力右眼OCT左眼OCT左眼右眼1.41.210.80.60.40.22006年7/118/99/13①④②⑤③⑥10/1812/202/282007年図3治療の経過（1）OCT欄の①⑥の数字は図4のOCT像に対応．図1フルオレセイン蛍光造影（右眼早期，2005年9月2日）周辺部に点状の色素沈着の散在を認めた．また，網膜色素上皮の萎縮による過蛍光（windowdefect）を認めた．右眼（12分53）左眼（13分43）図2フルオレセイン蛍光造影（後期，2005年9月2日）両側のCMEと思われる蛍光の貯留を認めた．———————————————————————-Page3あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009415（133）13日に内服再開後，6月15日時点で両眼ともに視力は改善し，中心窩網膜厚も改善した．しかし，右眼ではわずかな改善にとどまり，8月8日の時点でCMEが持続していたため，患者への十分な説明と同意を得て，9月10日，右眼のみ硝子体手術を行った．手術の概要：アルコン社の23ゲージシステムを用いた．トリアムシノロンを使用して後部硝子体離（PVD）を作製し，内境界膜（ILM）は離しなかった．水晶体は温存した．術中，特に合併症はなかった．術後の経過：図5にみるように右眼硝子体手術後，OCTで中心窩網膜厚は244.2297.9μmと改善し，視力は，2008年4月15日現在，0.9を保っている．これに対して，左眼はアセタゾラミド休薬後，中心窩網膜の肥厚が449.3527.4μmと持続し，視力も（0.4）（0.7）と低下傾向である．2008年1月11日のOCT（図6）上，右眼のCMEは軽減し，左眼はCMEが持続している．現在まで手術を行っていない左眼に対し，硝子体手術を施行した右眼のみ，視力およびCMEの改善を認めた．II考按RPでCMEが生じるメカニズムとして，網膜色素上皮のポンプ作用の障害2），抗網膜抗体による自己免疫反応による炎症3），硝子体による黄斑の機械的牽引4），などが報告されているが，まだ不明なところが多い5）．RPにおけるCMEの発生率は1020％という報告6,7）もある．本症例では，術前のOCT上，硝子体による黄斑の牽引は確認されなかった．RPに伴うCMEに対する治療は，薬物治療として，ステロイドや炭酸脱水酵素阻害薬の内服，眼内局所投与が報告8,9）①③②⑤④⑥悪化悪化軽減わずかに軽減図4OCTの推移①→②：CME悪化，②→③：CMEわずかに軽減，④→⑤：CME悪化，⑤→⑥：CME軽減．経過のなかで，OCT上，両眼ともに硝子体による黄斑の牽引は認められなかった．1.41.210.80.60.40.27006005004003002001000中心窩網膜厚小数視力右眼OCT⑦9/10，右眼硝子体手術施行アセタゾラミド750mg/日視力1.41.210.80.60.40.26005004003002001000（μm）2/282007年2008年4/136/158/810/411/1512/271/114/15中心窩網膜厚小数視力左眼OCT⑧視力図5治療の経過（2）図中の⑦，⑧の数字は図6のOCT像に対応．———————————————————————-Page4416あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009（134）されている．海外では，アバスチンRを硝子体腔に投与したという報告10）もある．今回筆者らは，CMEに対してアセタゾラミドを3度にわたり750mg/日（3×n）使用し，一時的に効果を認めたが，休薬により再燃をくり返した．このため，右眼のみ硝子体手術を実施した．RPに伴うCMEに対する薬物治療については，投与間隔および効果の持続，長期投与による副作用などの問題点が残されている．RPに伴うCMEに対して硝子体手術を行った最近の報告では，国内では，玉井らが，術後2カ月でCMEが再発したと報告4）している．海外では，Garciaらが，術後観察期間1年で，12例中10例（83.3％）で視力，CMEが改善したと報告11）している．今回筆者らは，薬物治療に抵抗するRPに伴うCMEに対して硝子体手術を施行し，術後の経過は良好であった．このような病態に対して，症例によっては硝子体手術は有効である可能性があり，薬物治療に抵抗し，中心窩網膜厚や視力が進行性に悪化する症例には試みても良い治療と考えられる．しかし，今回は1例のみの経験であり，引き続き慎重な経過観察をしていく予定である．本論文の要旨は，第46回北日本眼科学会（ポスター講演）にて報告した．文献1）高橋政代：網膜色素変性の黄斑病変．眼科44：65-70,20022）NewsomeDA：Retinaluoresceinleakageinretinitispig-mentosa.AmJOphthalmol101：354-360,19863）HeckenlivelyJR,JordanBL,AptsiauriN：Associationofantiretinalantibodiesandcystoidmacularedemainpatientswithretinitispigmentosa.AmJOphthalmol127：565-573,19994）玉井洋，和田裕子，阿部俊明ほか：網膜色素変性に伴う胞様黄斑浮腫と硝子体手術．臨眼56：1443-1446,20025）高橋牧，岸章治：胞様黄斑浮腫をきたす疾患．眼科50：721-727,20086）FetkenhourCL,ChoromokosE,WeinsteinJetal：Cystoidmacularedemainretinitispigmentosa.TransSectOph-thalmolAmAcadOphthalmolOtolaryngol83：515-521,19777）FishmanGA,MaggianoJM,FishmanM：Foveallesionsseeninretinitispigmentosa.ArchOphthalmol95：1993-1996,1977⑦右眼左眼⑧図6術後のOCT（2008年1月11日）硝子体手術を施行した右眼にCMEの改善が認められた．———————————————————————-Page5あたらしい眼科Vol.26，No.3，2009417（135）8）KimJE：Intravitrealtriamcinoloneacetonidefortreat-mentofcystoidmacularedemaassociatedwithretinitispigmentosa.Retina26：1094-1096,20069）ScorolliL,MoraraM,MeduriAetal：Treatmentofcys-toidmacularedemainretinitispigmentosawithintravit-realtriamcinolone.ArchOphthalmol125：759-764,200710）MeloGB,FarahME,AggioFB：Intravitrealinjectionofbevacizumabforcystoidmacularedemainretinitispig-mentosa.ActaOphthalmolScand85：461-463,200711）Garcia-ArumiJ,MartinezV,SararolsLetal：Vitreoreti-nalsurgeryforcystoidmacularedemaassociatedwithretinitispigmentosa.Ophthalmology110：1164-1169,2003＊＊＊