あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科29（11）：1559.1562，2012cトラボプロスト点眼液からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液への変更青木寧子＊1南雲はるか＊2井上賢治＊2富田剛司＊3＊1西葛西・井上眼科病院＊2井上眼科病院＊3東邦大学医療センター大橋病院眼科OcularHypotensiveEffectandSafetyofTravoprost0.004％/TimololMaleate0.5％FixedCombination,SwitchedfromTravoprost0.004％Alonefor3MonthsYasukoAoki1）,HarukaNagumo2）,KenjiInoue2）andGojiTomita3）1）NishikasaiInouyeEyeHospital,2）InouyeEyeHospital,3）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果と安全性を前向きに検討する．対象および方法：トラボプロスト点眼液を単剤使用し，眼圧下降が不十分な原発開放隅角緑内障患者33例33眼を対象とした．トラボプロスト点眼液を中止し，washout期間なしでトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した．変更前と変更1，3カ月後の眼圧を比較した．副作用を来院時ごとに調査した．結果：眼圧は変更前16.9±3.3mmHg，変更1カ月後15.2±3.0mmHg，変更3カ月後14.8±3.0mmHgで，変更後に有意に下降した．4例（12.1％）で副作用が出現した．結論：トラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼回数を増やすことなく眼圧が下降し，安全性も良好であった．Purpose：Weprospectivelyinvestigatedtheintraocularpressure（IOP）-decreasingeffectandsafetyoftravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops.SubjectsandMethods：Subjectscomprised33patients（33eyes）diagnosedwithprimaryopenangleglaucoma,forwhomtheIOP-decreasingefficacyoftravoprosteyedropmonotherapywasinsufficient.Thetravoprosteyedropswerediscontinued,withnowashoutperiod,andreplacedbytravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops.IOPat1and3monthsafterthechangewascompared.Adversereactionswereinvestigatedateachcheck-up.Results：IOPwas16.9±3.3mmHgatthetimeofthechange,15.2±3.0mmHgat1monthafterthechangeand14.8±3.0mmHgat3monthsafterthechange,thepost-changedecreasebeingsignificant.Adversereactionsappearedin4cases（12.1％）.Conclusion：Afterswitchingfromtravoprosteyedropstotravoprost/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,IOPdecreasedwithoutincreasingadministrationfrequency,andsafetywassatisfactory.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（11）：1559.1562,2012〕Keywords：トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，トラボプロスト点眼液，眼圧，副作用，変更．travoprost/timololmaleatefixedcombination,travoprosteyedrops,intraocularpressure,adversereaction,switch.はじめに緑内障治療の最終目標は残存する視野の維持である．視野維持効果が高いエビデンスで示されているのは眼圧下降療法のみである1,2）．眼圧下降のために通常は点眼液治療が第一選択である．プロスタグランジン関連点眼液はその強力な眼圧下降作用，全身性副作用が少ない点，および1日1回点眼の利便性により近年緑内障点眼液治療の第一選択薬となっている3）．緑内障診療ガイドラインでは，眼圧下降が不十分な症例では点眼液を変更するか，他の点眼液の追加投与を行うことを推奨している4）．しかし，多剤併用症例では点眼回数が増えるに伴ってアドヒアランスが低下することが問題である5）．そのため同じ1日1回点眼の配合点眼液への変更が最適と考えられる．日本では2010年6月にトラボプロスト点眼液とマレイン酸チモロール点眼液の配合点眼液（デュオト〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（109）1559ラバR）が発売された．25.0そこで今回，トラボプロスト点眼液を単剤使用中の原発開20.0放隅角緑内障患者を対象に，トラボプロスト・チモロールマ＊＊眼圧（mmHg）15.010.05.00.0レイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果と安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年7月から2012年5月までの間に井上眼科病院に変更前変更1カ月後変更3カ月後通院中で，トラボプロスト点眼液を単剤使用中で眼圧下降効図1トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液果が不十分な原発開放隅角緑内障（広義）33例33眼（男性変更前後の眼圧14例14眼，女性19例19眼）を対象とし，前向きに研究を（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet検定，＊p＜0.0001）行った．平均年齢は63.2±12.9歳（平均±標準偏差）（26.82歳）であった．緑内障病型は原発開放隅角緑内障（狭義）5.0右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．使用中のトラボプロスト点眼液（1日1回夜点眼）を中止0.0NS変更1カ月後変更3カ月後し，washout期間なしでトラボプロスト・チモロールマレ図2トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液イン酸塩配合点眼液（1日1回夜点眼）に変更した．点眼液変更後の眼圧下降幅（NS：nonsiginificant）変更前と変更1，3カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGold14例，正常眼圧緑内障19例であった．Humphrey視野の4.0眼圧（mmHg）meandeviation値（MD値）は.8.6±6.5dB（.22.1.0.2dB）3.0であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点2.0眼液変更前の眼圧は16.9±3.3mmHg（12.25mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は1.0mann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した25.0NS（ANOVAおよびBonferroni/Dunnet検定）．変更後に来院時ごとに副作用を調査した．有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．眼圧下降率（％）20.015.010.05.0II結果眼圧は変更1カ月後15.2±3.0mmHg，3カ月後14.8±3.0mmHgで，変更前16.9±3.3mmHgに比べて有意に下降した（p＜0.0001）（図1）．眼圧下降幅は変更1カ月後1.9±1.7mmHg，3カ月後2.1±1.7mmHgで同等であった（図2）．眼圧下降率は変更1カ月後10.5±9.9％，3カ月後11.9±9.6％で同等であった（図3）．副作用は4例（12.1％）で出現し，変更1カ月後に霧視が2例，光視症が1例，変更3カ月後に角膜上皮障害の悪化が1例であった（表1）．霧視の1例で患者の希望によりトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液を中止した．III考按トラボプロスト点眼液単剤で眼圧下降効果が不十分な場合にはb遮断点眼液あるいは炭酸脱水酵素阻害点眼液の追加，他のプロスタグランジン関連点眼液あるいはプロスタグラン1560あたらしい眼科Vol.29，No.11，20120.0変更1カ月後変更3カ月後図3トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更後の眼圧下降率（NS：nonsiginificant）表1トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更後の副作用副作用発症時期転帰霧視霧視光視症角膜上皮障害悪化1カ月後1カ月後1カ月後3カ月後中止継続継続継続ジン関連薬/チモロール配合点眼液への変更が考えられる．他のプロスタグランジン関連点眼液への変更は，トラボプロスト点眼液に対するノンレスポンダーの症例では効果が期待できる．配合点眼液は併用療法に比べて点眼回数が減り，ア（110）ドヒアランスが向上し，眼圧がさらに下降することが期待される．しかし，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の点眼回数は1日1回で，本来チモロール点眼液は1日2回点眼なので，眼圧下降効果の減弱が懸念される．つまり，トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液単剤とトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液併用との眼圧下降効果が同等なのかが懸念される．筆者らはプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障43例に対してトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，6カ月間投与した6）．眼圧は変更前15.7±2.9mmHgと変更1カ月後15.5±2.7mmHg，3カ月後15.3±3.6mmHg，6カ月後15.8±3.2mmHgで同等であった．大橋らはトラボプロスト点眼液とb遮断点眼液（チモロール点眼液あるいはカルテオロール点眼液）を併用中の原発開放隅角緑内障17例32眼をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，3カ月間投与した7）．眼圧は変更前13.8±2.5mmHgと変更1カ月後13.6±2.7mmHg，2カ月後14.0±2.7mmHg，3カ月後13.9±2.4mmHgで同等であった．佐藤らはプロスタグランジン関連点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障40例78眼をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，6カ月間投与した8）．炭酸脱水酵素阻害点眼液使用症例は継続使用とした．眼圧は，変更前は15.2±3.7mmHg，変更2カ月後は14.3±3.4mmHg，4カ月後は15.0±3.4mmHg，6カ月後は14.1±3.4mmHgで，変更2，6カ月後は変更前に比べて有意に下降した．Hughesらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）151例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）142例に振り分けた9）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が32.37％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が36.38％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（12.4％），不快感（5.6％），掻痒感（3.7％），乾燥感（2.5％），角膜炎（2.5％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．Schumanらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）155例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）148例に振り分けた10）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が29.1.33.2％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が31.5.34.8％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（14.3％），不快感（9.9％），異物感（6.2％），掻痒感（4.3％），乾燥感（3.1％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．Grossらは開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障，落屑緑内障患者をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（朝点眼）322例とトラボプロスト点眼液（夜点眼）＋チモロール点眼液（朝点眼）313例に振り分けた11）．投与3カ月後の眼圧下降率はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液が32.37％，トラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液が36.38％で同等であった．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用は充血（13.7％），不快感（9.3％），乾燥感（4.3％），異物感（4.0％），掻痒感（4.0％），視力低下（3.1％），霧視（2.5％），角膜炎（2.2％）で，その頻度はトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液と同等であった．これらの切り替え試験6.8）や二重盲検並行試験9.11）よりトラボプロスト点眼液＋チモロール点眼液の併用とトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の単剤との眼圧下降効果と安全性は同等と考えられる．つぎに，今回の研究と同様にトラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果についても報告がある12）．Pfeifferらは原発開放隅角緑内障，高眼圧症，色素性緑内障51例に対してトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更し，12週間投与した12）．眼圧は変更前22.1±2.7mmHgに比べて変更4週間後16.2±2.6mmHg，12週間後15.8±2.4mmHgに有意に下降した．変更12週間後の眼圧下降幅は6.3±2.5mmHgであった．副作用は9例（18％）に出現した．今回の眼圧下降幅と眼圧下降率は1.9.2.1mmHgと10.5.11.9％で，過去の報告12）に比べて低値であったが，変更前眼圧が今回（16.9±3.3mmHg）のほうが過去の報告（22.1±2.7mmHg）に比べて低値であったためと考えられる．一方，トラボプロスト点眼液にチモロール点眼液（1日2回点眼）を追加投与した際の眼圧下降効果についても報告されている13,14）．Holloらは高眼圧症，原発開放隅角緑内障，色素性緑内障95例に対してチモロール点眼液を12週間追加した13）．眼圧下降幅は3.2±2.4mmHgであった．副作用は28.4％で出現し，睫毛伸長7.4％，充血6.3％，睫毛剛毛5.3％などであった．重篤な副作用として肺炎，丹毒が出現した．Pfeifferらは高眼圧症，原発開放隅角緑内障，色素性緑内障90例に対してチモロール点眼液を12週間追加した14）．眼圧下降幅は4.2±2.8mmHg，眼圧下降率は19.6±12.7％であった．副作用は12.9％に出現し，充血5.4％，掻痒感2.2％などであった．今回の研究と過去の報告13,14）を比較すると，眼圧下降幅は今回（1.9.2.1mmHg）のほうが過去の報告（3.2.4.2mmHg）より低値であった．これは今回の変更前眼圧（16.9±3.5mmHg）が過去の報告の追加前眼圧（21.2.21.3mmHg）に比べて低値であった，あるいはチモ（111）あたらしい眼科Vol.29，No.11，20121561ロール点眼液の点眼回数が異なっていたためと考えられる．トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，不快感，異物感，掻痒感，乾燥感，角膜炎，視力低下，霧視などが報告されている6.14）．また，重篤な副作用は出現しなかったという報告6.12,14）が多く，今回も同様であった．しかし，今回はトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に含まれるb遮断点眼液による血圧や脈拍の変化は評価しておらず，b遮断点眼液による循環器系や呼吸器系の全身性副作用を考慮する必要がある．結論として，日本人の原発開放隅角緑内障に対してトラボプロスト点眼液をトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで，点眼回数を増やすことなく眼圧を下降させることができ，安全性も良好であった．しかし，b遮断点眼液が追加されることから循環器系や呼吸器系の全身性副作用の出現に注意する必要がある．本稿の要旨は第23回日本緑内障学会（2012）にて発表した．文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）TheAGISInvestigators.TheAdvancedGlaucomaInterventionStudy（AGIS）：7.Therelationshipbetweencontrolofintraocularpressureandvisualfielddeterioration.AmJOphthalmol130：429-440,20003）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設による緑内障患者の実態調査2009年度版─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20114）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20125）DjafariF,LeskMR,HarasymowyczPJetal：Determinantsofadherencetoglaucomamedicaltherapyinalong-termpatientpopulation.JGlaucoma18：238-242,20096）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,20127）大橋秀記，嶋村慎太郎：2剤併用緑内障治療患者に対するトラボプロスト/チモロールマレイン酸点眼剤への切り替え効果の検討．臨眼66：871-874,20128）佐藤出，北市伸義，広瀬茂樹ほか：プロスタグランジン製剤・b遮断薬からトラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合液への切替え効果．臨眼66：675-678,20129）HughesBA,BacharachJ,CravenRetal：Athree-month,multicenter,double-maskedstudyofthesafetyandefficacyoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutioncomparedtotravoprost0.004％ophthalmicsolutionandtimolol0.5％dosedconcomitantlyinsubjectswithopenangleglaucomaorocularhypertension.JGlaucoma14：392-399,200510）SchumanJS,KatzGJ,LewisRAetal：Efficacyandsafetyofafixedcombinationoftravoprost0.004％/timolol0.5％ophthalmicsolutiononcedailyforopen-angleglaucomaorocularhypertension.AmJOphthalmol140：242-250,200511）GrossRL,SullivanEK,WellsDTetal：Pooledresultsoftworandomizedclinicaltrialscomparingtheefficacyandsafetyoftravoprost0.004％/timolol0.5％infixedcombinationversusconcomitanttravoprost0.004％andtimolol0.5％.ClinOphthalmol1：317-322,200712）PfeifferN,ScherzerML,MaierHetal：Safetyandefficacyofchangingtothetravoprost/timololmaleatefixedcombination（DuoTrav）frompriormono-oradjunctivetherapy.ClinOphthalmol4：459-466,201013）HolloG,ChiselitaD,PetkovaNetal：Theefficacyandsafetyoftimololmaleateversusbrizolamideeachgiventwicedailyaddedtotravoprostinpatientswithocularhypertensionorprimaryopen-angleglaucoma.EurJOphthalmol16：816-823,200614）PfeifferN：Timololversusbrizolamideaddedtotravoprostinglaucomaorocularhypertension.GraefesArchClinExpOphthalmol249：1065-1071,2011＊＊＊1562あたらしい眼科Vol.29，No.11，2012（112）

《第22回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科29（6）：827.830，2012cプロスタグランジン点眼薬に対する副作用出現あるいはノンレスポンダー症例のゲル化チモロール点眼薬への変更井上賢治＊1若倉雅登＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医学部眼科学第2講座EffectofSwitchingfromProstaglandinEyedropstoGel-formingTimololSolutioninProstaglandinNon-respondersorThosewithAdverseReactionsKenjiInoue1）,MasatoWakakura1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）2ndDepartmentofOphthalmology,TohoUniversitySchoolofMedicineプロスタグランジン（PG）点眼薬でノンレスポンダーや眼局所副作用が出現した症例をゲル化チモロール点眼薬へ変更した際の眼圧下降効果と副作用を検討した．PG点眼薬を単剤で使用し，ノンレスポンダーあるいは眼局所副作用のために継続困難であった原発開放隅角緑内障や高眼圧症患者21例21眼を対象とした．PG点眼薬を中止し，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．変更時と変更1，3カ月後の眼圧を比較した．副作用出現例では副作用症状を調査した．眼圧は変更前後で変化なかった．ノンレスポンダー症例（8例）で10％以上の眼圧下降を変更1カ月後37.5％，3カ月後25.0％で示した．副作用出現例（13例）での副作用症状は全例で改善あるいは消失した．PG点眼薬によるノンレスポンダーや副作用出現症例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更することで，約30％の症例で眼圧下降が得られ，副作用が改善し，有用である．Weinvestigatedtheeffectandsafetyofthermosettinggeltimololsolution.Subjectscomprised21patients（21eyes）diagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,whowereusingprostaglandineyedropmonotherapyandwerenon-respondersorsufferedadversereactions.Prostaglandineyedropswerediscontinuedandthermosettinggeltimololsolutionwasinitiated.Comparisonofintraocularpressure（IOP）beforeandat1and3monthsafterswitchingrevealednodifferencesinIOPbetweenbeforeandaftertheswitch.Intheprostaglandinnon-responders（8cases）,IOPdecreaseofover10％wasobservedin37.5％at1monthaftertheswitchandin25.0％at3months.Inthecasesthathadsufferedadversereactionstoprostaglandin（13cases）,theadversereactionseitherimprovedordisappearedinall13cases.Inpatientstakingprostaglandineyedropswhowereeithernon-respondersorhadadversereactions,aftertheyswitchedfromprostaglandintothermosettinggeltimololsolution,IOPdecreasewasseeninabout30％andadversereactionsimproved.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（6）：827.830,2012〕Keywords：熱応答ゲル化チモロール点眼薬，プロスタグランジン点眼薬，ノンレスポンダー，眼局所副作用，変更．thermo-settinggeltimololsolution,prostaglandineyedrops,non-responder,adversereaction,switch.はじめに緑内障治療の最終目標は残存視野の維持である．そのために高いエビデンスが得られている唯一の治療が眼圧下降である1）．眼圧下降のための第一選択は通常点眼薬治療である．そのなかでも強力な眼圧下降作用2）と全身性副作用の少なさと1日1回点眼の利便性からプロスタグランジン（PG）点眼薬が第一選択薬として用いられることが多い3）．しかしPG点眼薬の問題点として，ノンレスポンダーの存在4.7）やPG点眼薬に特有の眼局所副作用（眼瞼色素沈着，虹彩色素沈着，睫毛延長，睫毛剛毛化，上眼瞼溝深化）の出現8.19）があげられる．PG点眼薬によるノンレスポンダーや眼局所副作用出現例では，PG点眼薬を中止し，他の点眼薬に変更せざるをえない8.12）．その際に1日1回点眼の利便性を考慮するとゲル化チモロール点眼薬が最適であると考えられる．〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（105）827今回，PG点眼薬によるノンレスポンダーや眼局所副作用出現例に対して，熱応答ゲル化チモロール点眼薬（リズモンRTG，わかもと製薬）に変更した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2010年3月から2011年4月の間に井上眼科病院に通院中の患者で，PG点眼薬（1日1回夜点眼）を単剤使用中で，ノンレスポンダーあるいは眼局所副作用が出現し，PG点眼薬が継続困難となった緑内障や高眼圧症の連続した患者21例21眼を対象とした．男性5例，女性16例，年齢66.0±10.1歳（平均値±標準偏差）であった．緑内障病型は正常眼圧緑内障14例，原発開放隅角緑内障6例，高眼圧症1例であった．ノンレスポンダー症例は8例，副作用出現症例は13例であった．前投薬（PG点眼薬）は，ノンレスポンダー症例ではトラボプロスト点眼薬3例（37.5％），タフルプロスト点眼薬3例（37.5％），ラタノプロスト点眼薬2例（25.0％），副作用出現症例ではビマトプロスト点眼薬7例（53.8％），トラボプロスト点眼薬4例（30.8％），タフルプロスト点眼薬1例（7.7％），防腐剤無添加ラタノプロスト点眼薬（ラタノプロストPF）1例（7.7％）であった．ノンレスポンダーの判定は，PG点眼薬を単剤で2カ月間以上使用し，眼圧下降率が10％未満の症例とした．副作用出現症例の副作用は表1に示す．副作用出現の判定は患者からの申し出とした．出現症例では午前6例，午後7例であった．ノンレスポンダー症例では眼圧測定時間別（午前と午後）に眼圧下降率を比較した．本研究は井上眼科病院の倫理審査委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果全症例（21例）での眼圧は変更時16.5±3.7mmHg，変更1カ月後15.6±3.2mmHg，変更3カ月後16.2±3.7mmHgで変更前後に有意差はなかった（図1）．ノンレスポンダー症例（8例）での眼圧はベースライン（無治療時）18.3±2.7mmHg，PG点眼薬使用中18.2±2.9mmHg，変更時18.5±2.9mmHg，変更1カ月後17.3±3.6mmHg，変更3カ月後18.0±2.1mmHgですべての時点で有意差はなかった（図2）．眼圧下降率は，変更1カ月後は10％以上が3例（37.5％）10％未満が5例（62.5％），変更3カ月後は10％以上が2例(，)（25.0％），10％未満が6例（75.0％）であった（図3）．眼圧が10％以上上昇した症例はなかった．眼圧測定時間別に検討すると眼圧下降率は午前群1.4±12.2％，午後群1.7±11.6％で同等であった（p＝0.9718）．副作用出現症例（13例）での眼圧は変更時15.2±3.7mmHg，変更1カ月後14.5±2.5mmHg，変更3カ月後15.0±3.7mmHgで変更前後に有意差PG点眼薬を中止し，washout期間なしで熱応答ゲル化チ25.0（ANOVA）．副作用出現例では副作用症状の経過を観察した．眼圧測定は症例ごとにほぼ同時刻に行った．眼圧測定時0.0NS変更時変更1カ月後変更3カ月後間はノンレスポンダー症例では午前3例，午後5例，副作用図1全症例での変更前後の眼圧（ANOVA,NS：notsignificant）表1副作用症例の内訳モロール点眼薬（1日1回朝点眼）に変更した．眼圧を変更眼圧（mmHg）20.0時と変更1,3カ月後にGoldmann圧平式眼圧計で測定し，15.0比較した（ANOVA：analysisofvariance）．ノンレスポン10.0ダー症例では眼圧下降率を算出した．ノンレスポンダー症例と副作用出現症例に分けて変更前後の眼圧を比較した5.0ベースラインPG製剤使用熱応答ゲル化チモロールに変更25.020.015.010.05.00.0眼圧（mmHg）NS副作用前投薬上眼瞼溝深化5例ビマトプロスト点眼薬3例トラボプロスト点眼薬2例結膜充血3例ビマトプロスト点眼薬3例ビマトプロスト点眼薬1例眼瞼色素沈着3例トラボプロスト点眼薬1例タフルプロスト点眼薬1例眼痛1例ビマトプロスト点眼薬異物感1例ビマトプロスト点眼薬ベースPG使用時変更時変更変更ライン平均1カ月後3カ月後霧視1例ラタノプロスト点眼薬図2ノンレスポンダー症例での変更前後の眼圧（ANOVA,視力低下1例トラボプロスト点眼薬NS：notsignificant）828あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（106）変更1カ月後変更3カ月後10％以上，3例，37.5％10％未満，5例，62.5％10％以上，2例，25.0％10％未満，6例，75.0％図3ノンレスポンダー症例での変更後の眼圧下降率はなかった．しかし，眼圧が10％以上上昇した症例が2例あり，これらの前投薬はトラボプロスト点眼薬であった．出現した副作用は変更後に13例全例で自覚的には改善あるいは消失した．他覚的評価が可能であった症例のうち結膜充血は消失，眼瞼色素沈着，上眼瞼溝深化は改善していた．視力低下は変更前後で矯正視力に変化はなかったが，自覚的には元に戻ったと感じていた．III考按PG点眼薬にはノンレスポンダーが存在し，ラタノプロスト点眼薬のノンレスポンダーの頻度は8％4），8.6.26.3％5），10％6），14.3.20.9％7）と報告されている．しかし，ノンレスポンダーの定義は各報告で異なり，outflowpressureが0以下5），眼圧下降率10％未満4,6,7）などとされている．PG点眼薬のノンレスポンダー症例に対しては点眼薬を変更する必要がある．PG点眼薬のノンレスポンダー症例に対してPG点眼薬を中止してb遮断点眼薬に変更した際の眼圧下降効果は，現在のところラタノプロスト点眼薬に対する症例の報告しかない8.10）．中元ら8）は，ラタノプロスト点眼薬を8週間投与し，眼圧下降率が10％未満の正常眼圧緑内障7例7眼を2％カルテオロール点眼薬に変更し8週間投与した．眼圧はラタノプロスト点眼薬治療時14.7±2.2mmHgとカルテオロール点眼薬治療時15.4±3.2mmHgで変化なかった．7眼中2眼（29％）で眼圧が下降したが，無治療時に対する眼圧下降率は0.4±10.4％，眼圧下降率が10％以上となった症例は1眼（14.3％）であった．菅野ら9）は，ラタノプロスト点眼薬を投与し，1カ月後，2カ月後の眼圧下降率が10％未満の原発開放隅角緑内障あるいは正常眼圧緑内障10例をレボブノロール点眼薬に変更し3カ月間投与した．眼圧は変更1カ月後16.2±2.9mmHg，2カ月後15.8±3.2mmHg，3カ月後15.2±4.1mmHgで，無治療時（19.1±5.0mmHg）やラタノプロスト点眼2カ月後（19.2±4.2mmHg）に比べて有意に下降した．正常眼圧緑内障9例では，無治療時と比べて変更3カ月後に7例（77.8％）が眼圧下降率10％以上になった．一方，比嘉ら10）は，眼圧下降率には言及していない（107）が，ラタノプロスト点眼薬で眼圧下降効果が不十分であった2例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ眼圧が下降したと報告した．今回はPG点眼薬のノンレスポンダー症例に対してPG点眼薬を中止して，熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した．この際にPG点眼薬を中止して他のPG点眼薬に変更する方法も考えられる．熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更した理由として，他のPG点眼薬に対してもノンレスポンダーの可能性があること，1日1回点眼の利便性を有するからである．眼圧は変更前後で変化なかった．眼圧下降率が10％以上となった症例は，変更1カ月後37.5％，3カ月後25.0％で，カルテオロール点眼薬へ変更した報告8）よりは良好であったが，レボブノロール点眼薬9）へ変更した報告よりは不良であった．その理由として，過去の報告8.10）ではPG点眼薬のうちラタノプロスト点眼薬によるノンレスポンダー症例のみを対象としているために今回と結果が異なった可能性が考えられる．眼圧の評価として眼圧の日内変動あるいは点眼時間を考慮する必要がある．PG点眼薬は夜点眼のため午後群ではトラフ値に近い値，熱応答ゲル化チモロール点眼薬は朝点眼のため午前群ではピーク値に近い値であった可能性が考えられる．眼圧測定時間別に検討すると眼圧下降率は午前群と午後群で同等であった．眼圧の評価をより詳細に行うためには眼圧日内変動を測定しなければならないが，今回はそこまで行うことができなかった．眼瞼色素沈着，眼瞼部多毛，睫毛延長，睫毛剛毛化などの副作用が出現したためにラタノプロスト点眼薬を中止し，他の点眼薬へ変更したことで副作用が改善したと報告されている11,12）．泉ら11）は，眼瞼色素沈着，眼瞼部多毛，睫毛延長，睫毛剛毛化が出現した21例35眼に対してラタノプロスト点眼薬を中止してウノプロストン点眼薬に変更し，6カ月間経過観察した．変更6カ月後の写真判定で眼瞼色素沈着は29％，眼瞼部多毛は43％，睫毛延長は44％，睫毛剛毛化は44％で改善した．自覚的には眼瞼色素沈着は71％，眼瞼部多毛は92％，睫毛延長は44％，睫毛剛毛化は44％で気にならなくなった．久我ら12）は，眼瞼色素沈着または眼瞼部多毛が出現した12例21眼に対してラタノプロスト点眼薬を中止してウノプロストン点眼薬に変更し，6カ月間以上経過観察した．写真判定で眼瞼色素沈着は68.4％，眼瞼部多毛は76.9％で改善した．自覚的には眼瞼色素沈着は90.9％，眼瞼部多毛は71.4％で改善した．今回のPG点眼薬で副作用が出現した13例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ，全例で副作用が自覚的，他覚的に改善あるいは消失した．この結果から，熱応答ゲル化チモロール点眼薬はPG点眼薬よりも眼局所に対しての安全性が高いと考えられる．さらに同じPG点眼薬であるウノプロストン点眼薬に変更する11,12）よりも熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更するほうが副作用の観点からは有用である可能性が示唆される．あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012829しかし，副作用出現症例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更後に10％以上の眼圧上昇例が2例（前投薬トラボプロスト点眼薬）あり，それらの副作用は上眼瞼溝深化，視力低下各1例であった．上眼瞼溝深化に対してPG点眼薬を中止し，他のPG点眼薬，配合点眼薬へ変更，あるいはレーザー治療を行うことで上眼瞼溝深化が改善あるいは消失したと報告されている13.19）．今回他のPG点眼薬へ変更する選択肢も考えたが，b遮断点眼薬へ変更することで副作用に対するPG点眼薬の影響をより少なくできると考えた．眼圧上昇のリスクを考えるとb遮断点眼薬よりも他のPG点眼薬へ変更したほうがよいかもしれない．副作用出現症例では熱応答ゲル化チモロール点眼薬へ変更した際に平均眼圧に変化はなかった．PG点眼薬のほうがb遮断点眼薬に比べて眼圧下降効果は強力2）であるが，この乖離の原因として今回の症例中に副作用が出現したためにアドヒアランスが低下した，あるいはPG点眼薬のノンレスポンダー症例が潜んでいた可能性が考えられる．今回PG点眼薬のノンレスポンダーや副作用出現症例を熱応答ゲル化チモロール点眼薬に変更したところ，ノンレスポンダー症例の約30％で眼圧が下降し，副作用は全例で自覚的に改善したが，約15％の症例で眼圧が10％以上上昇した．PG点眼薬のノンレスポンダーや副作用出現症例に対してPG点眼薬を中止して熱応答ゲル化チモロール点眼薬へ変更することはおおむね有用であるが，眼圧が上昇する症例もあり注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）CollaborativeNormal-TensionGlaucomaStudyGroup：Theeffectivenessofintraocularpressurereductioninthetreatmentofnormal-tensionglaucoma.AmJOphthalmol126：498-505,19982）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,20093）井上賢治，塩川美菜子，増本美枝子ほか：多施設における緑内障患者の実態調査2009─薬物治療─．あたらしい眼科28：874-878,20114）木村英也，野崎実穂，小椋祐一郎ほか：未治療緑内障眼におけるラタノプロスト単剤投与による眼圧下降効果．臨眼57：700-704,20035）池田陽子，森和彦，石橋健ほか：ラタノプロストのNon-responderの検討．あたらしい眼科19：779-781,20026）SusannaRJr,GiampaniJJr,BorgesASetal：Adouble-masked,randomizedclinicaltrialcomparinglatanoprostwithunoprostoneinpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.Ophthalmology108：259-263,20017）井上賢治，泉雅子，若倉雅登ほか：ラタノプロストの無効率とその関連因子．臨眼59：553-557,20058）中元兼二，安田典子：正常眼圧緑内障のラタノプロスト・ノンレスポンダーにおけるカルテオロールの変更治療薬および併用治療薬としての有用性．臨眼64：61-65,20109）菅野誠，山下英俊：ラタノプロストのノンレスポンダーに対するレボブノロールの投与．臨眼60：1025-1028,200610）比嘉弘文，名城知子，上條由美ほか：チモロール熱応答型ゲル点眼液の眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科24：103-106,200711）泉雅子，井上賢治，若倉雅登ほか：ラタノプロストからウノプロストンへの変更による眼瞼と睫毛の変化．臨眼60：837-841,200612）久我紘子，宮内修，藤本尚也ほか：ラタノプロストの副作用発現例のウノプロストンへの切り換えにおける有効性と安全性．臨眼58：1187-1191,200413）AydinS,L..kl.gilL,Tek.enYKetal：Recoveryoforbitalfatpadprolapsusanddeepeningofthelidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy：2casereportsandreviewoftheliterature.CutanOculToxico29：212-216,201014）YamJCS,YuenNSY,ChanCWN：Bilateraldeepeningofupperlidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.JOculPharmacolTher25：471-472,200915）JayaprakasamA,Ghazi-NouriS：Periorbitalfatatrophy-anunfamiliarsideeffectofprostaglandinanalogues.Orbit29：357-359,201016）FilippopoulosT,PaulaJS,TorunNetal：Periorbitalchangesassociatewithtopicalbimatoprost.OphthalPlastReconstrSurg24：302-307,200817）PeplinskiLS,SmithKA：Deepeningoflidsulcusfromtopicalbimatoprosttherapy.OptomVisSci81：574-577,200418）YangHK,ParkKH,KimTWetal：Deepeningofeyelidsuperiorsulcusduringtopicaltravoprosttreatment.JpnJOphthalmol53：176-179,200919）渡邊逸郎，圓尾浩久，渡邊一郎：トラボプロスト点眼によって上眼瞼陥凹をきたした1例．臨眼65：679-682,2011＊＊＊830あたらしい眼科Vol.29，No.6，2012（108）