あたらしい眼科

《原著》あたらしい眼科33（3）：443.449，2016cドライアイに対するレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の有効性と安全性─製造販売後調査結果─増成彰＊1安田守良＊1曽我綾華＊1板東孝介＊1福田泰彦＊1木下茂＊2＊1大塚製薬株式会社ファーマコヴィジランス部＊2京都府立医科大学感覚器未来医療学EffectivenessandSafetyofRebamipideOphthalmicSuspension（MucostaROphthalmicSuspensionUD2％）inPatientswithDryEyeSyndrome─ResultsofPost-MarketingSurveillance─AkiraMasunari1）,MoriyoshiYasuda1）,AyakaSoga1）,KosukeBando1）,YasuhikoFukuda1）andShigeruKinoshita2）1）PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,2）DepartmentofFrontierMedicalScienceandTechnologyforOphthalmology,KyotoPrefecturalUniversityofMedicineドライアイ治療薬「ムコスタR点眼液UD2％」の使用実態下における観察期間1年の特定使用成績調査を実施し，916例の有効性と安全性の結果をまとめた．その結果，生体染色スコアは投与開始時3.1±2.3点から4週目に1.8±1.8点への改善が認められた（p＜0.001）．涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT）では開始時3.0±1.6秒から4週目に4.0±2.1秒への改善が認められた（p＜0.001）．自覚症状（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）のいずれのスコアについても，開始時に比べて有意な改善が認められた（p＜0.001）．安全性の指標とした副作用の発現率は14.6％であり，おもな副作用は本剤の物性に起因すると思われる味覚異常をはじめ，霧視，アレルギー性結膜炎，結膜炎，眼瞼炎，眼痛などであった．最終観察時点の評価判定は有効85.7％，無効4.9％であった．以上よりレバミピド懸濁点眼液の実臨床下における有効性と安全性が確認された．Weconductedaone-yearpost-marketingsurveillancestudytoinvestigatetheeffectivenessandsafetyofMucostaROphthalmicSuspensionUD2％forpatientswithdryeyesyndrome.Wereportthefinalresultfrom916patients.Asaneffectivenessmeasurement,fluoresceincornealstainingscorewasimprovedfrom3.1±2.3atbaselineto1.8±1.8atweek-4.Andtearfilmbreak-uptimewasimprovedfrom3.0±1.6secondsatbaselineto4.0±2.1secondsatweek-4.Dryeye-relatedocularsymptoms,suchasforeignbodysensation,dryness,photophobia,eyepain,andvisionblurred,werealsoimproved.Aprevalenceofadversedrugreactionwas14.6％.Frequentlyreportedeventsweredysgeusiaduetocharacteristicsofrebamipide,visionblurred,conjunctivitisallergic,conjunctivitis,blepharitis,eyepain.Intheoverallimprovementrating,85.7％waseffectiveand4.9％wasineffective.Theresultsindicatetheeffectivenessandsafetyofrebamipideophthalmicsuspensionwereconfirmedintherealworldsettings.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）33（3）：443.449,2016〕Keywords：レバミピド，ドライアイ，製造販売後調査，有効性，安全性．rebamipide,dryeye,post-marketingsurveillance,effectiveness,safety.はじめにレバミピドは胃粘膜の保護・修復作用を有し，1990年に胃潰瘍の治療薬として発売された薬剤である．その後，レバミピドが眼表面においても粘膜機能を改善すること1），ドライアイに対し臨床的に有効であることが確認され2,3），2012年1月にレバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％，以下，本剤）はドライアイ治療薬として発売された．筆者らは全国の眼科専門医の協力により，本剤の長期使用時の使用実態下における有効性および安全性を検討する目的で特定使用成績調査（調査期間：2012年8月.2015年1月）を実施〔別刷請求先〕増成彰：〒540-0021大阪府大阪市中央区大手通3-2-27大塚製薬株式会社医薬品事業部ファーマコヴィジランス部Reprintrequests：AkiraMasunari,PharmacovigilanceDepartment,OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.,3-2-27,Otedori,Chuo-ku,Osaka-shi,Osaka540-0021,JAPAN0910-1810/16/\100/頁/JCOPY（113）443した．本稿では，本特定使用成績調査の解析結果から有効性と安全性について報告する．I対象および方法1.調査方法本調査は治療内容に介入しないプロスペクティブな観察研究であり，日本全国の眼科を標榜する医療機関と事前に契約を交わして実施した．対象患者はドライアイと診断された患者とし，過去に本剤の使用経験がある患者は除外した．目標症例を1,000例とした．症例登録は中央登録方式とした．観察期間は1年間とし，観察期間中の情報を調査担当医師が調査票に記入した．なお，観察中に投与中止した場合はその時点で観察終了とし，調査票を記入することとした．本調査にあたっては，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令：平成16年12月20日厚生労働省令第171号（GPSP省令）」を遵守した．なお，本調査は観察的研究であることから患者への説明と同意，医療機関における倫理委員会による審査は必須とはしなかった．2.調査項目調査項目として以下の情報を収集した．患者背景：性別，年齢，コンタクトレンズの使用状況，対象眼の重症度，罹病期間，ドライアイの原因，合併症など．投与状況：投与期間，中止理由，1日点眼回数など．有効性評価のための調査項目：以下の情報を収集した．投与開始時および観察期間中に実施された生体染色スコア（フルオレセイン，リサミングリーン，ローズベンガル），涙液層破壊時間（tearfilmbreak-uptime：BUT），Schirmerテストの結果，自覚症状5項目スコア．生体染色スコアは耳側球結膜，角膜，鼻側球結膜における染色の程度をそれぞれ3点，合算9点満点で判定した．また，自覚症状5項目（異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視）について（0：症状なし，1：弱い症状あり，2：中くらいの症状あり，3：強い症状あり，4：非常に強い症状あり）の5段階のスコアで患者からの聞き取りにより評価した．以上の結果を総合的に判断し，有効，無効，判定不能の3分類で担当医師が効果判定を行った．安全性評価のための調査項目：本剤投与開始後の有害事象（臨床検査値の異常変動を含む）を収集した．3.解析方法有効性評価として，生体染色スコア，BUT，自覚症状5項目スコアについて，投与開始時および投与後の数値の推移を検討した．また，投与開始時重症度別の評価として，開始時の生体染色スコアによって「0.3点：軽症」「4.6点：中等症」「7.9点：重症」の3群に分け，「開始時染色スコア別」にて各評価項目の数値の推移を検討した．なお，Schirmer444あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016テストについては，本剤投与後に実施された症例数が少なかったため十分な評価ができなかった．安全性評価として，本剤投与後に発現した副作用（本剤との因果関係が否定できないと判断された有害事象）について集計し，発現率を算出した．有効性の解析は平均値と標準偏差を算出し，対応のあるt-検定を実施して投与開始時との比較を行った．自覚症状の解析では，投与開始時に症状がある患者のみを解析対象とした．すべての解析で欠測値の補完はしなかった．副作用の集計には「ICH国際医薬用語集日本語版」（MedDRA/J：MedicalDictionaryforRegulatoryActivities/J，version17.1）の基本語を使用した．統計解析はシミックPMS株式会社，エイツーヘルスケア株式会社でSASを用いて実施した．II結果1.解析対象患者全国の159施設より1,073人が登録され，158施設より1,068例の調査票を回収した．そのうち一度も診察がなかった151例と本剤が投与されなかった1例を除外した916例を安全性・有効性解析対象とした．2.患者背景表1に患者背景を示す．年齢の平均値は63±16歳であった．医師判定に基づく投与開始時のドライアイ重症度は軽症41.4％，中等症50.9％と，軽症から中等症が大半を占めた．投与開始時の生体染色スコアは9点満点中3点以下（0点を含む）の低スコアが59.1％であった．一方，投与開始時BUTが5秒以下の異常値を示す患者は，不明を除く744例中708例（95.2％）と大半であった．投与開始時Schirmerテストでは5mm超と5mm以下の割合はほぼ同じであった．ドライアイの原因別では乾燥などの環境因子が44.5％ともっとも多かった．3.投与状況表2に投与状況を示す．添付文書通りの1日4回投与が93.2％であった．12カ月（360日）を超えて投与された症例は337例（36.8％）であった．観察期間の中央値は294日，平均値は243±155日であった．本剤投与中に一度でも併用された薬剤を集計したところ，ヒアルロン酸点眼がもっとも多く約半数の患者（51.2％）で併用されていた．また，中止理由を複数選択可で調査した結果，「来院せず」がもっとも多く240例，「患者または家族の希望」が95例，「有害事象発現」が77例の順であった．4.有効性a.生体染色スコア図1に生体染色スコアの推移を示す．投与開始時に3.1±2.3点であったスコアは4週目に1.8±1.8点と有意に改善し（p＜0.001），そのスコアは52週目には1.3±1.4点（p＜（114）表1患者背景（n＝916）表2投与状況（n＝916）項目分類n（％）性別男性148（16.2％）女性768（83.8％）＜209（1.0％）年齢（歳）Mean63±1620.2931（3.4％）30.3952（5.7％）Min3Median66Max9740.4987（9.5％）50.59135（14.7％）60.69223（24.3％）≧70379（41.4％）ドライアイ重症度（医師判定）軽症379（41.4％）中等症466（50.9％）重症71（7.8％）生体染色スコア0120（13.1％）（フルオレセイン882例，ローズベンガル1例，リサミングリーン2例，フルオレセイン＋1.3421（46.0％）4.6279（30.5％）7.966（7.2％）リサミングリーン1例）不明30（3.3％）＞536（3.9％）BUT（秒）＞1,≦5592（64.6％）≦1116（12.7％）不明172（18.8％）＞5146（15.9％）Schirmerテスト＞2,≦589（9.7％）（mm）≦253（5.8％）不明628（68.6％）1年未満85（9.3％）2年未満43（4.7％）罹病期間（年）3年未満31（3.4％）3年以上135（14.7％）不明622（67.9％）環境因子408（44.5％）合併症112（12.2％）ドライアイの原因眼手術84（9.2％）コンタクトレンズ51（5.6％）薬剤30（3.3％）その他336（36.7％）白内障159（17.4％）緑内障110（12.0％）合併症アレルギー性結膜炎106（11.6％）結膜炎53（5.8％）Sjogren症候群51（5.8％）Stevens-Johnson症候群0（0.0％）コンタクトレンズなし843（92.0％）あり63（6.9％）コンタクトレンズのタイプソフト44＊（4.8％）ハード19＊（2.1％）ソフト・ハード不明1（0.1％）前治療薬（本剤投与前のドライアイ治療薬）ヒアルロン酸点眼114（12.4％）ジクアホソルナトリウム点眼121（13.2％）ステロイド点眼43（4.7％）人工涙液12（1.3％）＊ソフト＋ハード1例を含む．項目分類n（％）4回未満58（6.3％）1日投与回数4回854（93.2％）4回超3（0.3％）不明1（0.1％）≦30100（10.9％）観察期間（日）Mean243±155Min2Median294Max61231.6089（9.7％）61.120119（13.0％）121.240111（12.1％）241.360159（17.4％）≧361337（36.8％）不明1（0.1％）ヒアルロン酸点眼469（51.2％）併用薬ステロイド点眼163（17.8％）ジクアホソルナトリウム点眼101（11.0％）人工涙液75（8.2％）来院せず240患者または家族の希望95中止理由（複数選択可）有害事象発現77効果不十分17転院7病態悪化3その他250.001）と効果が継続していた．「開始時染色スコア別」の推移を検討した結果，投与開始時のスコアにかかわらず有意に生体染色スコアの改善が認められた（図2）．b.BUT図3にBUTの推移を示す．投与開始時3.0±1.6秒，4週目には4.0±2.1秒と有意に延長し（p＜0.001），その後も52週目に4.5±2.2秒と有意な延長は継続していた（p＜0.001）．図4に「開始時染色スコア別」のBUTの推移を示す．投与開始時の生体染色スコアにかかわらずBUTは有意に延長した．c.自覚症状スコア（5項目）図5に自覚症状5項目のスコアの推移を示す．異物感，乾燥感，羞明，眼痛，霧視それぞれのスコアは，投与開始時2.0±1.0，2.1±1.0，1.8±0.9，1.9±0.9，1.7±0.9と比べて，4週目には1.0±0.9，1.2±0.9，0.9±0.8，0.8±0.9，0.9±0.9とすべての項目で統計学的に有意な自覚症状スコアの改善が認められ，52週目には0.4±0.7，0.6±0.8，0.4±0.6，0.3±0.6，0.5±0.9と改善は継続していた（いずれもp＜0.001）．図6に「開始時染色スコア別」の自覚症状スコア5項目の合（115）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016445生体染色スコア生体染色スコア生体染色スコア6543210開始時481216202428323640444852観察時期（week）平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊n＝88650838939998765432104812317259257262221図1生体染色スコアの推移1620242832観察時期（week）219187182179203＊3640444852開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.96635264325193926212521142031開始時染色スコア：4.6279155139131108888783747864626068開始時染色スコア：0.354131822422518415213115312611610210699104図2開始時染色スコア別生体染色スコアの推移（n＝886）計点の推移を示す．投与開始時の生体染色スコアにかかわら（85.7％），無効45例（4.9％），判定不能86例（9.4％）であず自覚症状スコアの合計点は有意に低下した．った．d.効果判定5.安全性最終観察時点の担当医師による効果判定は，有効785例安全性解析対象症例916例のうち副作用は14.6％（134例）446あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（116）BUT（秒）BUT（秒）BUT（秒）876543210開始時481216202428323640444852平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊観察時期（week）n＝744334237256205142142169134137114108106114図3BUTの推移109876543210481216202428323640444852観察時期（week）＊＊開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.95621131915914161112981212開始時染色スコア：4.6235106818377474855505341433839開始時染色スコア：0.3447206141151112857695716862565460図4開始時染色スコア別BUTの推移（n＝738）で認められた．表3に2例以上に発現した副作用の一覧を示例中9.2％（84例）であった．おもなものの発現頻度は味覚す．多く認められた副作用は味覚異常9.3％（85例），霧視異常4.6％（42例），霧視1.2％（11例），眼痛0.6％（5例），3.2％（29例），アレルギー性結膜炎0.7％（6例），結膜炎，眼そう痒症0.4％（4例），眼瞼炎0.3％（3例）の順であった．眼瞼炎，眼痛がそれぞれ0.6％（各5例）などであった．重篤な副作用の報告はなかった．III考察本剤の投与中止に至った副作用は安全性解析対象症例916本剤のドライアイに対する有効性は，製造販売前の治験時（117）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016447異物感乾燥感羞明眼痛霧視平均値＋SD＊p＜0.001自覚症状スコア48121620242832364044開始時4852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊異物感乾燥感羞明眼痛霧視平均値＋SD＊p＜0.001自覚症状スコア48121620242832364044開始時4852＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊3210観察時期（week）開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目異物感724413338343272221237228176194165158154176乾燥感717409321333268220227228167187161151152175羞明371214180179149119134123859580797897眼痛4802732282151891401591541061111019799106霧視367208177177143109129118909484828893図5自覚症状スコア（5項目）の推移（異物感：n＝724，乾燥感：n＝717，羞明：n＝371，眼痛：n＝480，霧視：n＝367）14開始時染色スコア：7～9開始時染色スコア：4～6開始時染色スコア：0～3481216202428323640開始時平均値＋SD＊p＜0.001＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊自覚症状スコア合計点121086420444852観察時期（week）開始時4週目8週目12週目16週目20週目24週目28週目32週目36週目40週目44週目48週目52週目開始時染色スコア：7.96132254123183825182320141727開始時染色スコア：4.6259143126125101838178697163615967開始時染色スコア：0.346527720219416713512714210310792989398図6開始時染色スコア別自覚症状スコア合計点の推移（n＝785）448あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016（118）に複数の二重盲検比較試験により検証されている2,3）．しかし，治験ではいくつかの患者登録基準を設定していたこと，併用薬が制限されていたことから，必ずしも臨床現場の実態を反映しているとはかぎらない．実際に，第3相試験では対象患者をフルオレセイン染色スコア4点以上（15点満点）としたことから軽症患者が除外されていたと考えられる．本調査では染色スコア3点以下（9点満点）が59.1％と軽症患者が過半数であり，治験時の患者よりも角膜上皮障害としては軽症の患者に使用されていたと考えられる．一方，投与前のBUTを測定された744人中708人（95.2％）がBUT5秒以下の患者であった．このような患者を対象とした本調査において，生体染色スコア，BUTともに4週目には統計学的に有意に改善し，4週目以降も継続していたことから，本剤は長期に継続することでより大きな効果を得られる可能性があると考えられた．また，調査した自覚症状スコアは5項目すべてについて，投与開始時に比べて投与52週目では統計学的に有意な改善が認められた．以上のことから，治験で確認された本剤の有効性が実際の臨床現場においても確認することができたと考えられる．安全性については，もっとも多く報告された副作用は味覚異常であり，発現率は9.3％であった．これらはいずれも「苦味」の事象名にて報告されており，本剤の有効成分の苦味に由来するものと考えられた．また，次に多かった霧視の発現率は3.2％であり，本剤が懸濁製剤であることに由来すると考えられた．承認前の国内52週間長期投与試験で報告された味覚異常および霧視の副作用発現率は13.6％および3.6％であり4），実臨床においてもほぼ同様の発現状況であった．本剤発売後，本剤の投与により涙道閉塞，涙.炎が発現する可能性が指摘されているが，本調査では涙道閉塞の副作用は報告されず，涙.炎の副作用は1例報告された．涙道閉塞，涙.炎の副作用の発現メカニズムはいまだ明確ではない5）．発現率は低いものの，本剤を用いる際にはこれらの副作用に注意して使用する必要があるものと考えられる．本剤の製造販売後調査結果より，さまざまな制限のある治験と同様に，実臨床においても，本剤がドライアイ患者の治療に有効な薬剤であることを確認することができた．なお，本研究では併用薬としてジクアホソルナトリウムが11.0％の患者で併用されていた．ジクアホソルナトリウムは本剤と類似する薬効をもつものの，その薬理作用は異なって表3副作用一覧表（2例以上に発現した副作用）副作用名発現率味覚異常9.3％（85/916）霧視3.2％（29/916）アレルギー性結膜炎0.7％（6/916）結膜炎，眼瞼炎，眼痛0.6％（5/916）眼そう痒症0.4％（4/916）悪心0.3％（3/916）結膜出血，眼脂，眼瞼痛0.2％（2/916）MedDRA/Jver17.1のPTで集計おり，両剤の特徴を考慮した使い分け，あるいは併用が有用であるかどうかは今後の研究課題と考えられる．謝辞：本報告にあたり，調査にご協力いただいた先生方に厚くお礼申し上げます．利益相反：本稿は，大塚製薬株式会社により実施された調査結果に基づいて報告された．本報告に関連し，開示すべきCOIは木下茂（委託研究費，技術指導料，講師謝礼）である．文献1）中嶋英雄，浦島博樹，竹治康広ほか：ウサギ眼表面ムチン被覆障害モデルにおける角結膜障害に対するレバミピド点眼液の効果．あたらしい眼科29：1147-1151,20122）KinoshitaS,AwamuraS,OshidenKetal：Rebamipide（OPC-12759）inthetreatmentofdryeye：Arandomized,double-masked,multicenter,placebo-controlledphaseIIstudy.Ophthalmology119：2471-2478,20123）KinoshitaS,OshidenK,AwamuraSetal：Arandomized,multicenterphase3studycomparing2％rebamipide（OPC-12759）with0.1％sodiumhyaluronateinthetreatmentofdryeye.Ophthalmology120：1158-1165,20134）KinoshitaS,AwamuraS,NakamichiNetal：Amulticenter,open-label,52-weekstudyof2％rebamipide（OPC-12759）ophthalmicsuspensioninpatientswithdryeye.AmJOphthalmol157：576-583,20145）杉本夕奈，福田泰彦，坪田一男ほか：レバミピド懸濁点眼液（ムコスタR点眼液UD2％）の投与にかかわる涙道閉塞，涙.炎および眼表面・涙道などにおける異物症例のレトロスペクティブ検討．あたらしい眼科32：1741-1747,2015＊＊＊（119）あたらしい眼科Vol.33，No.3，2016449

《原著》あたらしい眼科31（12）：1857.1866，2014c小児細菌性外眼部感染症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床的評価および原因菌の薬剤感受性大野重昭＊1田中知暁＊2久志本理＊3＊1医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科＊2富山化学工業株式会社綜合研究所製品企画部＊3富山化学工業株式会社開発管理部ClinicalEvaluationofTosufloxacinTosilateOphthalmicSolution0.3％fortheTreatmentofExternalBacterialOcularInfectioninChildrenandSusceptibilityofthePathogenicBacteriatoTosufloxacinShigeakiOhno1）,TomoakiTanaka2）andSatoruKushimoto3）1）DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,2）ProductPlanningDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.,3）DataScienceandAdministrationDepartment,ToyamaChemicalCo.,Ltd.トスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児の細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性を検証した．また，小児由来の原因菌の薬剤感受性を測定した．TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は，小児の外眼部感染症を認めた症例に対する有効率は96.4％（449/466例），細菌学的効果は86.7％（202/233例）であった．原因菌477株全株に対するTFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．主要な原因菌であるHaemophilusinfluenzae，StreptococcuspneumoniaeおよびStaphylococcusaureusに対してTFLXのMIC50はそれぞれ≦0.06，0.12および≦0.06μg/mLであり，moxifloxacin（MFLX）と同程度，levofloxacin（LVFX）より1.4倍，gatifloxacin（GFLX）より1.2倍，cefmenoxime（CMX）より1.32倍以上，gentamicin（GM）より8.32倍，erythromycin（EM）より32.2,048倍以上強い抗菌活性を示した．また，TFLXのMIC90はそれぞれ≦0.06，0.12および32μg/mLであり，LVFXより1.8倍，GFLXの1/4.2倍，MFLXの1/4.1倍，CMXより1.8倍以上，GMより4.64倍，EMより4.1024倍以上強い抗菌活性を示した．副作用発現率は0.2％（1/470）であった．Theefficacyandsafetyoftosufloxacin（TFLX）tosilateophthalmicsolution0.3％forthetreatmentofexternalbacterialocularinfectioninpediatricpatientswereevaluatedinaspecifiedpost-marketingsurveillance.Antibacterialactivitiesagainstpathogenicbacteriaisolatedfrompediatricpatientswerealsomeasured.Theclinicalefficacy（efficacyrate）andbacteriologicalefficacy（bacteriologicaleradicationrate）ofTFLXtosilateophthalmicsolution0.3％were96.4％（449/466patients）and86.7％（202/233patients）,respectively.TheMIC50andMIC90valuesofTFLX,anactiveformofTFLXtosilateophthalmicsolution,againstthetotalpathogenicbacteriawere≦0.06μg/mLand0.25μg/mL,respectively.TheMIC50valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and≦0.06μg/mLagainstHaemophilusinfluenzae,Streptococcuspneumoniae,andStaphylococcusaureus,respectively,thepredominantpathogensinthissurveillance.TFLXexhibitedantibacterialactivityidenticaltomoxifloxacin（MFLX）,and1-4,1-2,1-32,8-32,and32-2,048foldmorepotentantibacterialactivitythanlevofloxacin（LVFX）,gatifloxacin（GFLX）,cefmenoxime（CMX）,gentamicin（GM）,anderythromycin（EM）,respectively.TheMIC90valueofTFLXwas≦0.06,0.12,and32μg/mLagainstH.influenzae,S.pneumoniaeandS.aureus,respectively,andTFLXexhibited1-8,1/4-2,1/4-1,1-8,4-64,and4-1024foldmorepotentantibacterialactivitythanLVFX,GFLX,MFLX,CMX,GM,andEM,respectively.Anadversedrugreactionwasobservedin1of470patients（0.2％）.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（12）：1857.1866,2014〕〔別刷請求先〕大野重昭：〒065-0027札幌市東区北27条東1丁目1-15医療法人社団愛心館愛心メモリアル病院眼科Reprintrequests：ShigeakiOhno,M.D.,Ph.D.,DepartmentofOphthalmology,AishinMemorialHospital,1-15North27East1,Higashi-ku,Sapporo065-0027,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（119）1857Keywords：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液，トスフロキサシン，小児，製造販売後調査，薬剤感受性，有効性，安全性．tosufloxacintosilateophthalmicsolution,tosufloxacin,pediatricpatient,post-marketingsurveillance,antibacterialactivities,clinicalefficacy,safety.はじめにトスフロキサシン（tosufloxacin：TFLX）トシル酸塩水和物点眼液0.3％（販売名：オゼックスR点眼液0.3％，トスフロR点眼液0.3％）は，2006年に上市されたニューキノロン系抗菌点眼薬であり，新生児を含む小児を対象とした臨床試験を行い，国内で初めて小児に対する用法・用量が認められた抗菌点眼薬である．今回，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より15歳未満の小児の症例を抜粋し，小児における細菌性外眼部感染症に対するTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の有効性と安全性，ならびに小児における外眼部感染症由来菌の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を評価した．I材料および方法1.使用症例「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─低頻度臨床分離株の集積とオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の確認─」1）1,269例および「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査─新生児の細菌性外眼部感染症に対するオゼックス/トスフロ点眼液の有効性と安全性の検討─」2）57例のうち，15歳未満の小児の症例485例を抜粋した．なお，0歳児において，生後4週未満を新生児，生後4週.1歳未満を乳児に区分した．2.症例の組み入れ，有効性，安全性の基準a.症例の組み入れ基準眼瞼炎，涙.炎，麦粒腫，結膜炎，瞼板腺炎，角膜炎（角膜潰瘍を含む）と診断された以下の患者を対象とした．①細菌性外眼部感染症の症状が明らかに認められ，本剤投薬前に細菌学的検査の実施を予定している患者．②本剤投薬開始時に，他の抗菌薬の併用が必要ないと判断された患者．③再来院でき，経過観察が可能な患者．ただし，以下の患者は安全性解析の対象から除外した．①本剤の成分およびキノロン系抗菌薬に対し過敏症の既往歴のある患者．②本調査に一度組み入れられたことのある患者．③用法・用量を逸脱した患者．④その他，担当医師が対象として不適当と認めた患者．また，以下の患者は有効性解析の対象から除外し，これらの患者から検出された菌株は感受性測定の対象から除外した．1858あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014①本剤投薬前に，他の抗菌薬が使用された患者．②投薬開始直前および投薬7日後までに所定の観察が実施されていない患者．③投薬開始直前および投薬7日後までに所定の検査が実施されていない患者．④投薬開始直前の細菌学的検査において細菌が陰性であった患者．また，対象眼重症度は担当医師判定で行った．b.有効性判定基準担当医師が，投薬開始直前，投薬期間中ならびに投薬終了時に下記の自覚症状，他覚的所見について観察を行い，症状および所見の程度を，3＋：強度または多量，2＋：中等度または中等量，1＋：軽度または少量，±：ごく軽度またはごく少量，.：なし，の5段階で評価した．ただし，1歳未満の乳児は自覚症状の訴えを確認できないため，他覚的所見のみで判定した．自覚症状：流涙，異物感，眼痛，羞明，霧視，そう痒感他覚的所見：眼脂，結膜充血，結膜浮腫，眼瞼発赤，眼瞼腫脹，流涙，角膜浮腫，角膜浸潤，涙.膿汁逆流担当医師が，投薬前後の症状の推移から総合的に判断し，臨床効果を1：有効，2：無効，で判定した．有効率の算出は，有効例数/（有効例数＋無効例数）×100（％）とし，判定不能の症例は有効率の母数から除いた．c.安全性判定基準本剤の投与中に生じたあらゆる好ましくない，あるいは意図しない徴候，症状，または病気のうち，本剤との因果関係が明確に否定できないものを副作用とした．3.使用菌株「オゼックス/トスフロ点眼液0.3％特定使用成績調査」1,2）において2006.2009年に分離された菌株のうち，小児からの分離菌株を用いた．試験菌株は試験実施までスキムミルクを用い.70℃以下に凍結保存したものを用いた．4.使用薬剤被験薬剤として，TFLX，levofloxacin（LVFX），gatifloxacin（GFLX），moxifloxacin（MFLX），cefmenoxime（CMX）gentamicin（GM），erythromycin（EM）の7薬剤を用いた．(，)また，Staphylococcusspp.にはoxacillin（MPIPC），Streptococcuspneumoniaeにはbenzylpenicillin（PCG），Haemophilusinfluenzaeにはampicillin（ABPC）を追加した．5.薬剤感受性測定本研究では生育が認められた菌について，病原性などを考（120）慮しグループ分類した採用基準（表1）から上位のグループに属する菌を原因菌とし，本剤の最小発育阻止濃度（MIC）を測定した．MICの測定は，ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute（CLSI）標準法に準じた微量液体希釈法3.6）で行った．測定にはフローズンプレート（栄研化学）を用いた．プレートは.70℃以下に保存した．測定濃度範囲は128.0.06μg/mLの2倍希釈系列，12段階とした．ただし，TFLXは16.0.06μg/mLの9段階とした．感性および耐性株の分類は，CLSIの規定4）を参考とし，StaphylococcusaureusはMPIPCのMIC値が2μg/mL以下のものを感性株（methicillin-susceptibleS.aureus：MSSA），4μg/mL以上のものを耐性株（methicillin-resistantS.aureus：MRSA）とした．S.pneumoniaeはPCGのMIC値が0.06μg/mL以下のものを感性株（penicillin-susceptibleS.pneumoniae：PSSP），0.12.1μg/mLのものを中程度耐性株（penicillin-intermediate-resistantS.pneumoniae：PISP），2μg/mL以上のものを耐性株（penicillin-resistant表1原因菌のGroup分類GroupIStaphylococcusaureusStreptococcuspyogenes（GroupA）StreptococcuspneumoniaeEnterococcussp.Citrobactersp.Enterobactersp.Escherichiasp.Proteussp.Morganellasp.SerratiamarcescensOtherEnterobacteriaceaeNeisseriagonorrhoeaeOtherNeisseriaOtherMoraxellaAcinetobactersp.Achromobactersp.Haemophilussp.PseudomonasaeruginosaOtherPseudomonassp.GroupIIStreptococcusagalactiae（GroupB）Streptococcus（GroupC）OtherStreptococcus（GroupD,G；nongrouped；viridans）Branhamella（Moraxella）catarrhalisGroupIIIStaphylococcusepidermidisOthercoagulasenegativeStaphylococcusMicrococcussp.Bacillussp.Corynebacteriumsp.（diphtheroids）PropionibacteriumacnesS.pneumoniae：PRSP）とした．H.influenzaeはCLSIに基準がないため，b-lactamase産生性が陰性で，ABPCのMIC値が1μg/mL以下のものを感性株（b-lactamase-nonproducingABPC-susceptibleH.influenzae：BLNAS），2μg/mL以上のものを耐性株（b-lactamase-negativeABPC-resistantH.influenzae：BLNAR）とした．b-lactamase定性試験はニトロセフィンスポットプレート法にて実施した．II結果1.症例構成症例構成を図1に示す．各試験から抜粋された小児の総症例数485例のうち470例を安全性解析対象症例および有効性解析対象症例とした．そこから投薬開始時に菌が陰性であったなどの理由で除外された75例を除いた395例を原因菌別臨床効果解析対象症例とした．さらに，これらから投与後の菌検査が実施されていないなどの理由で除外された162例を除いた233例を細菌図1症例構成原因菌別臨床効果集計対象症例395例安全性解析対象症例470例有効性解析対象症例470例調査完了症例485例細菌学的効果解析対象症例233例安全性解析集計対象除外症例目的外使用で1日1回のみ投薬された症例8例1日7回以上投薬された症例3例その他4例計15例有効性解析集計対象除外症例0例原因菌別臨床効果集計対象除外症例投薬開始時に菌陰性化30例臨床効果が判定不能23例その他22例計75例細菌学的効果解析対象除外症例後検査なし160例臨床効果が判定不能2例計162例（121）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141859学的効果解析対象症例とした．2.患者背景安全性解析対象症例および有効性解析対象症例470例における人口統計学的およびその他の基準値の特性を表2に示す．年齢別の患者数は0歳（乳児）が最も多く，全体の29.6％（139/470例）を占めた．ついで3.5歳が24.0％（113/470例），1.2歳が23.4％（110/470例），0歳（新生児）が15.5％（73/470例），6.14歳が7.4％（35/470例）の順であった．対象疾患別では結膜炎が83.8％（394/470例）と最も多く，ついで涙.炎が8.9％（42/470例），麦粒腫が4.7％（22/470例），眼瞼炎が2.3％（11/470例），角膜潰瘍が0.2％（1/470例）の順であった．対象眼重症度は重症が4.0％（19/470例），中等症が57.0％（268/470例），軽症が38.9％（183/470例）であった．3.分離材料原因菌別の分離頻度を図2Aに示す．小児眼感染症患者の有効性解析対象症例470例の原因菌477株のうち，H.influenzaeが196株（41.1％）で最も多く，ついでS.pneumoniaeが79株（16.6％），S.aureusが55株（11.5％），a-hemolyticStreptococcusが34株（7.1％），Corynebacteriumspp.が28株（5.9％），Staphylococcusepidermidisが26株（5.5％），Moraxellacatarrhalisが23株（4.8％）であった．年齢別の原因菌は，0歳（新生児）ではS.aureusが一番多かったが，その他の年齢ではいずれもH.influenzaeが一番多かった．また，原因菌をグラム陽性菌とグラム陰性菌に分けると，0歳（新生児），0歳（乳児）および6.14歳ではグラム陽性菌がそれぞれ89.6％，51.4％および70.0％と過半数を占めており，1.2歳および3.5歳ではグラム陰性菌がそれぞれ75.2％および62.2％と過半数を占めていた（図2B）．4.原因菌の薬剤感受性原因菌477株全株に対する各抗菌薬の抗菌活性（MICrange，MIC50およびMIC90）を表3に示す．TFLXのMIC50は≦0.06，MIC90は0.25μg/mLであった．その他の抗菌薬のMIC90をTFLXと比較すると，TFLXはMFLXと同程度，LVFXの4倍，GFLXの2倍，CMXの16倍，GMの64倍，EMの512倍以上の強い抗菌活性を示した．おもな菌種のMIC50およびMIC90を図3に示す．a.H.infl196株：うちBLNAS104株，BLNAR75株）BLNASに対するMIC50はTFLX，LVFX，GFLX，MFLXおよびCMXが≦0.06μg/mL，ついでGMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，表2人口統計学的およびその他の基準値の特性背景因子結膜炎n＝394（83.8）涙.炎n＝42（8.9）麦粒腫n＝22（4.7）眼瞼炎n＝11（2.3）角膜潰瘍n＝1（0.2）合計n＝4700歳（新生児）0歳（乳児）64（16.2）102（25.9）9（21.4）29（69.0）0（0）1（4.5）0（0）7（63.6）0（0）0（0）73（15.5）139（29.6）年齢（歳）1.2歳3.5歳100（25.4）102（25.9）3（7.1）1（2.4）4（18.2）9（40.9）3（27.3）1（9.1）0（0）0（0）110（23.4）113（24.0）6.14歳26（6.6）0（0）8（36.4）0（0）1（100）35（7.4）性別男女224（56.9）170（43.1）20（47.6）22（52.4）7（31.8）15（68.2）5（45.5）6（54.5）0（0）1（100）256（54.5）214（45.5）軽症159（40.4）7（16.7）8（36.4）9（81.8）0（0）183（38.9）対象眼重症度中等症223（56.6）31（73.8）12（54.5）2（18.2）0（0）268（57.0）重症12（3.0）4（9.5）2（9.1）0（0）1（100）19（4.0）眼の基礎疾患・なし368（93.4）30（71.4）21（95.5）10（90.9）1（100）430（91.5）合併症あり26（6.6）12（28.6）1（4.5）1（9.1）0（0）40（8.5）本剤投薬前6日以内の抗菌薬治療なしあり不明379（96.2）10（2.5）5（1.3）24（57.1）15（35.7）3（7.1）22（100）0（0）0（0）10（90.9）0（0）1（9.1）1（100）0（0）0（0）436（92.8）25（5.3）9（1.9）眼科領域のなし328（83.2）35（83.3）19（86.4）10（90.9）1（100）393（83.6）併用薬あり66（16.8）7（16.7）3（13.6）1（9.1）0（0）77（16.4）眼科領域以外の併用薬なしあり不明381（96.7）12（3.0）1（0.3）40（95.2）2（4.8）0（0）16（72.7）6（27.3）0（0）9（81.8）2（18.2）0（0）1（100）0（0）0（0）447（95.1）22（4.7）1（0.2）症例数（％）1860あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（122）AAcinetobacterspp.TheothersB小児原因菌n＝477H.influenzae196,41.1％S.pneumoniae79,16.6％S.aureus55,11.5％a-hemolyticStreptococcus34,7.1％Corynebacteriumspp.28,5.9％M.catarrhalis23,4.8％S.epidermidis26,5.5％25,5.2％11,2.3％0％20％40％60％80％100％6～14歳3～5歳1～2歳0歳（乳児）0歳（新生児）■Streptococcuspneumoniae■Staphylococcusaureus■a-hemolyticStreptococcus■Corynebacteriumspp.■Staphylococcusepidermidis■陽性菌その他■Haemophilusinfluenzae■Moraxellacatarrhalis■陰性菌その他図2原因菌別分離頻度および年齢別のグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率表3原因菌に対する各抗菌薬の抗菌活性抗菌薬TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEMMIC（μg/mL）RangeMIC50≦0.06.＞16≦0.06≦0.06.＞1280.12≦0.06.128≦0.06≦0.06.64≦0.06≦0.06.＞1280.25≦0.06.＞1281≦0.06.＞1284MIC900.2510.50.25416＞1280.010.1MIC501101001,0000.010.1MIC90110（μg/mL）1001,000S.pneumoniae（79）PSSP（47）PISP/PRSP（32）S.aureus（55）MSSA（44）MRSA（11）a-hemolyticStreptococcus（34）Corynebacteriumspp.（28）S.epidermidis（17）H.influenzae（196）BLNAS（104）BLNAR（75）M.catarrhalis（23）TFLXLVFXGFLXMFLXCMXGMEM図3各菌種のMIC50およびMIC90GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．BLNARに対およびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでCMXが0.5μg/するMIC50はTFLX，LVFX，GFLXおよびMFLXが≦0.06mL，GMが2μg/mL，EMが8μg/mLであった．μg/mL，ついでCMXが0.25μg/mL，GMが1μg/mL，EMが4μg/mLであった．MIC90はTFLX，LVFX，GFLX（123）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141861表4疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）臨床効果有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能合計対象疾患結膜炎38110339497.495.3.98.8涙.炎35614285.470.8.94.4麦粒腫22002210084.6.100眼瞼炎11001110071.5.100角膜潰瘍010100.97.5重症度別軽症1802118398.996.1.99.9中等症25312326895.592.2.97.6重症16301984.260.4.96.6合計44917447096.494.2.97.9有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．b.S.pneumoniae（79株：うちPSSP47株，PISP/PRSP32株）PSSPに対するMIC50はTFLXが≦0.06μg/mL，ついでMFLXおよびCMXが0.12μg/mL，GFLXが0.25μg/mL，LVFXが0.5μg/mL，EMが2μg/mL，GMが4μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXおよびCMXが0.25μg/mL，LVFXが1μg/mL，GMが8μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．PISP/PRSPに対するMIC50はTFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでGFLXが0.12μg/mL，LVFXおよびCMXが0.5μg/mL，GMおよびEMが8μg/mLであった．MIC90はTFLXおよびMFLXが0.12μg/mL，ついでGFLXが0.25μg/mL，LVFXおよびCMXが1μg/mL，GMが16μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．c.S.aureus（55株：うちMSSA44株，MRSA11株）MSSAに対するMIC50はTFLX，GFLXおよびMFLXが≦0.06μg/mL，ついでLVFXが0.12μg/mL，GMおよびEMが0.5μg/mL，CMXが2μg/mLであった．MIC90はGFLXおよびMFLXが1μg/mL，ついでTFLX，LVFXおよびCMXが2μg/mL，GMが128μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MRSAに対するMIC50はGFLXおよびMFLXが8μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXおよびCMXが32μg/mL，GMが64μg/mL，EMが＞128μg/mLであった．MIC90はMFLXが8μg/mL，ついでGFLXが16μg/mL，TFLXが＞16μg/mL，LVFXが64μg/mL，CMX，GMおよびEMが＞128μg/mLであった．5.臨床効果a.臨床効果有効性解析対象症例470例における疾患別および重症度別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表4に示す．有効性解析対象症例において全体の臨床効果は96.4％（449/466例）であった．各対象疾患に対する有効率は，結膜炎が97.4％（381/391例），涙.炎が85.4％（35/41例），麦粒腫が100％（22/22例），眼瞼炎が100％（11/11例）であり，角膜潰瘍（0/1例）を除き，85％を超えていた．また，重症度別の有効率は，軽症で98.9％（180/182例），中等症で95.5％（253/265例），重症で84.2％（16/19例）であった．b.原因菌別臨床効果原因菌別臨床効果解析対象症例395例における原因菌別の臨床効果（有効率）とその95％信頼区間を表5に示す．本試験において検出された原因菌に対する単独菌感染症例は335例（グラム陽性菌：145例，グラム陰性菌：190例）2菌種の複数菌感染症例は56例，3菌種の複数菌感染症例(，)は4例であった．単独菌感染症例でのトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液0.3％による臨床効果は，H.influenzaeで100％（160/160例）｛BLNASが100％（88/88例），BLNARが100％（58/58例）｝，S.pneumoniaeで95.9％（47/49例）｛PSSPが100％（31/31例），PISP/PRSPが88.9％（16/18例）｝，a-hemolyticStreptococcusで100％（29/29例），S.aureusで89.7％（26/29例）｛MSSAが90.0％（18/20例），MRSAが88.9％（8/9例）｝，M.catarrhalisで100％（20/20例）であった．また，複数菌に感染した症例の臨床効果は，2菌種では98.1％（53/54例），3菌種では100％（4/4例）であった．6.細菌学的効果細菌学的効果解析対象症例233例（グラム陽性菌：92例，グラム陰性菌：103例，複数菌感染：38例）における細菌学的効果（消失率）およびその95％信頼区間を表6に示す．全対象症例における細菌学的効果は86.7％（202/233例）1862あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（124）表5原因菌別臨床効果（有効率）原因菌臨床効果合計（例）有効率（％）95％信頼区間（％）有効無効判定不能単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae47215095.986.0.99.5PSSP31013210088.8.100PISP/PRSP16201888.965.3.98.6a-hemolyticStreptococcus29013010088.1.100S.aureus26302989.772.6.97.8MSSA18202090.068.3.98.8MRSA810988.951.8.99.7S.epidermidis14101593.368.1.99.8S.capitis10011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus110250.01.3.98.7Corynebacteriumspp.17101894.472.7.99.9小計1358214594.489.3.97.6グラム陰性菌H.influenzae1600016010097.7.100BLNAS88008810095.9.100BLNAR58005810093.8.100M.catarrhalis20002010083.2.100Acinetobacterspp.410580.028.4.99.5P.aeruginosa300310029.2.100K.pneumoniae10011002.5.100Moraxellaspp.010100.97.5小計1882019098.996.2.99.9複数菌感染2菌種53125698.190.1.1003菌種400410039.8.100合計38011439597.295.0.98.6有効率，95％信頼区間の算出に関しては，分母から判定不能を除く．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．であった．また，グラム陽性菌に対しては84.8％（78/92例），グラム陰性菌に対しては89.3％（92/103例）であった．7.安全性および副作用発現症例安全性解析対象症例470例における副作用について表7に示す．全対象症例における副作用発現率は0.2％（1/470例）であり，眼瞼炎を発現した1件で投与日数1日，1日量1滴の結膜炎の6カ月女児であった．III考察今回，筆者らは，TFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の特定使用成績調査より，小児の結果を抜粋し，新生児を含む小児に対する有効性および安全性を検証した．同時に，小児より分離された原因菌を用いて各種抗菌薬の薬剤感受性を測定した．本調査におけるTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％の臨床効果（有効率）は全体で96.4％（449/466例）であり良好な成績であった．対象疾患別では，最も頻度の高かった結膜（125）あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141863表6原因菌別細菌学的効果原因菌細菌学的効果合計（例）消失率（％）95％信頼区間（％）消失推定消失一部消失消失せず単独菌感染グラム陽性菌S.pneumoniae210072875.055.1.89.3PSSP110041573.344.9.92.2PISP/PRSP100031376.946.2.95.0a-hemolyticStreptococcus163012095.075.1.99.9S.aureus122051973.748.8.90.9MSSA91001010069.2.100MRSA3105944.413.7.78.8S.epidermidis111011392.364.0.99.8S.capitis100011002.5.100CoagulasenegativeStaphylococcus010011002.5.100Corynebacteriumspp.100001010069.2.100小計7170149284.875.8.91.4グラム陰性菌H.influenzae6910108087.578.2.93.8BLNAS430064987.875.2.95.4BLNAR181032286.465.1.97.1M.catarrhalis130001310075.3.100Acinetobacterspp.5000510047.8.100P.aeruginosa2001366.79.4.99.2K.pneumoniae100011002.5.100Moraxellaspp.100011002.5.100小計91101110389.381.7.94.5複数菌感染2菌種264513683.367.2.93.63菌種2000210015.8.100合計1901252623386.781.6.90.8消失率の算出に関しては，消失および推定消失を合わせて消失とした．信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．表7副作用発現率と内訳副作用発現件数/解析対象例数1/470発現率（％）0.295％信頼区間（％）0.0.1.2内訳眼瞼炎1件信頼区間は，F分布に基づく正確な信頼区間を算出した．炎は97.4％（381/391例）であった．本調査の臨床効果は，申請時の12歳以上の患者を対象としたオープン試験の成績7）（有効率：全体で93.7％，結膜炎に対して93.8％）よりもやや高かった．原因菌別の臨床効果では，単独菌感染症例に対して，97.0％（323/333例）の有効率であった．菌別では，BLNAR，PISP/PRSP，MRSAにそれぞれ100％，88.9％，88.9％と，耐性株を含む主要な菌種に対して高い臨床効果を示した．細菌学的効果（消失率）は全体で86.7％（202/233例）であった．これも申請時の結果〔消失率：79.2％（114/1441864あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（126）例）〕7）と比較してやや高かった．原因菌別の分離頻度では，H.influenzaeが最も高く40％程度を占めていた．ついでS.pneumoniae，S.aureus，a-hemolyticStreptococcusの順に分離頻度が高かった．秋葉らは4歳未満の乳幼児107例の細菌性結膜炎から検出された検出菌82株において，H.influenzaeが52.4％と最も多く，ついでS.pneumoniaeの20.7％，S.aureusの7.3％であったと報告しており8），今回の結果は既報と同じ傾向を示していた．さらに，月齢別でのグラム陽性菌とグラム陰性菌の比率において，生後1.6カ月ではS.pneumoniaeやS.aureusなどのグラム陽性菌が過半数を占めていたが，それ以降グラム陰性菌の比率が増え，生後25.48カ月ではグラム陰性菌が100％になったことを報告している8）．今回も同様の傾向がみられ，新生児ではグラム陽性菌が89.6％と過半数を占めていたが，徐々にその比率が下がり，1.2歳ではグラム陽性菌が24.8％を占めていた．また，3.5歳，6.14歳と年齢が上がるにつれて再びグラム陽性菌の比率が増え，6.14歳ではグラム陽性菌が70.0％を占めていた．松本らは，全症例中73.3％が40歳以上を占める集団の解析において，グラム陽性菌が全体の67.4％を占めていたことを報告しており9），年齢の上昇に伴い再びグラム陽性菌が主要な原因菌となることが示唆された．今回分離された原因菌において，S.pneumoniaeでは，79株のうち40.5％がPISPまたはPRSPであった．PISPまたはPRSPに対するLVFXのMIC90は1μg/mLであったが，その他のキノロン系抗菌薬のMIC90は0.12または0.25μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．一方で，EMはMIC90が＞128μg/mLであり，耐性化が認められた．S.aureusでは，20.0％がMRSAであった．2004年から2007年に細菌性結膜炎患者から分離された検出菌において，S.aureus97株中19.6％（19株）がMRSAであったことを松本らが報告している9）が，今回のMRSAの分離頻度と類似していた．MRSAは今回感受性測定を実施したいずれの抗菌薬に対しても感受性の低下が認められた．H.influenzaeでは，196株のうち38.3％の75株がBLNARであった．堀らは市中病院における外眼部感染症から分離されたH.influenzae412株のうち，BLNARは46.6％の192株であったと報告しているが10），今回の結果でも40％近くの分離頻度であった．BLNARに対して，キノロン系抗菌薬のMIC90はいずれも≦0.06μg/mLであり，強い抗菌活性を示した．H.influenzaeは小児の細菌性結膜炎の主要な起炎菌であるが，今回の結果からはキノロン系抗菌薬はBLNARに対して強い抗菌活性を示した．副作用は，安全性解析対象症例470例中，6カ月の結膜炎女児に発現した眼瞼炎1件であった．本結果からは安全であると考えられるが，今後も情報収集に努める必要がある．（127）近年，成人領域ではキノロン耐性のH.influenzaeも分離され11），S.pneumoniaeもキノロン耐性化率の上昇が懸念される．小児では，生後6カ月から5歳くらいまでは自己の免疫能が未熟なため，S.pneumoniaeやH.influenzaeの鼻咽頭の健常保菌率が50.60％程度と非常に高い12,13）．このように普段から病原菌を保菌している小児に対し，広くキノロン系抗菌点眼薬を使用すれば，キノロン耐性H.influenzaeやS.pneumoniaeが生じやすくなることは容易に想像できる．眼科医の小児に対するキノロン系抗菌薬の処方については今後さらに十分検討していくことが重要である．しかしながら，病状の経過を自分で表現できない子供の場合，小児眼感染症が重症化する前に短期間でしっかりと病原菌をたたき，治療を行うことは重要であると考える．また，TFLXトシル酸塩水和物点眼液の「用法用量に関連する使用上の注意」には，「小児においては，成人に比べて短期間で治療効果が認められる場合があることから，経過を十分観察し，漫然と使用しないよう注意すること」と注意喚起もされ，短期治療を念頭に処方されていることから，TFLXトシル酸塩水和物点眼液により耐性菌を生じやすくする恐れは必ずしも高くないと考える．一方，CMXなどのb-ラクタム系薬も治療の選択肢として有効ではあるが，TFLXに比し主要な眼感染症起因菌に対し抗菌活性が劣る．また，近年，眼感染症起因菌においても，バイオフィルム形成が臨床的に問題となっており，バイオフィルム形成菌に対してはb-ラクタム系薬よりもキノロン系薬を，また，キノロン系薬のなかでも目標とする菌に対して，より強い抗菌活性を示す薬剤を選択すべきである14）といわれている．小児の眼感染症は早期に十分治療しなければ，将来のある幼小児の視機能を損ないかねないこともある．キノロン系薬は耐性菌の出現にも十分注意を払う必要があることも念頭におきながら，キノロン系薬での治療が有効であると思われる症例では，短期間で集中的に治療を行うことも重要である．以上，本調査で分離された原因菌の分離頻度ならびに耐性化率は，これまでの報告と同様の傾向が認められた．また，臨床効果ならびに細菌学的効果ともに申請時の試験と比べて低下は認められなかった．耐性菌の動向に注意を払う必要はあるが，小児の細菌性外眼部感染症においてTFLXトシル酸塩水和物点眼液0.3％は高い有効性と安全性を有する薬剤であると考えられた．文献1）西田輝夫，宮永嘉隆，大野重昭：トスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性・安全性および低頻度分離株に対する有効性の確認．臨眼68：1509-1519,20142）宮永嘉隆，東範行，大野重昭：新生児の外眼部細菌感染あたらしい眼科Vol.31，No.12，20141865症に対するトスフロキサシントシル酸塩水和物点眼液の有効性と安全性の検討．臨眼65：1043-1049,20113）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically；Approvedstandard-seventhedition.M7-A7.CLSI,Wayne,PA,20064）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Performancestandardsforantimicrobialsusceptibilitytesting；seventeenthinformationalsupplement.M100-S17.CLSI,Wayne,PA,20075）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialdilutionanddisksusceptibilitytestingofinfrequentlyisolatedorfastidiousbacteria；Approvedguideline.M45-A.CLSI,Wayne,PA,20066）ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.Methodsforantimicrobialsusceptibilitytestingofanaerobicbacteria；Approvedstandard-seventhedition.M11-A7.CLSI,Wayne,PA,20077）北野周作，宮永嘉隆，大野重昭ほか：新規ニューキノロン系抗菌点眼薬トシル酸トスフロキサシン点眼液の細菌性外眼部感染症を対象とするオープン試験．あたらしい眼科23：68-80,20068）秋葉真理子，秋葉純：乳幼児細菌性結膜炎の検出菌と薬剤感受性の検討．あたらしい眼科18：929-931,20019）松本治恵，井上幸次，大橋裕一ほか：多施設共同による細菌性結膜炎における検出菌動向調査．あたらしい眼科24：647-654,200710）堀武志，秦野寛：急性細菌性結膜炎の疫学．あたらしい眼科6：81-84,198911）YokotaS,OhkoshiY,SatoKetal：Emergenceoffluoroquinolone-resistantHaemophilusinfluenzaestrainsamongelderlypatientsbutnotamongchildren.JClinMicrobiol46：361-365,200812）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealHaemophilusinfluenzaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.JClinMicrobiol46：876-881,200813）HashidaK,ShiomoriT,HohchiNetal：NasopharyngealStreptococcuspneumoniaecarriageinJapanesechildrenattendingday-carecenters.IntJPediatrOtorhinolaryngol75：664-669,201114）井上幸次，池田欣史，藤原弘光ほか：眼感染症由来Staphylococcusepidermidisが形成したInVitroバイオフィルムに対するトスフロキサシン点眼液の殺菌効果．あたらしい眼科29：91-98,2012＊＊＊1866あたらしい眼科Vol.31，No.12，2014（128）

《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：917.921，2014cプロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジン点眼液の追加後6カ月間における有効性と安全性林泰博＊1，2林福子＊2＊1清川病院眼科＊2林眼科クリニックEfficacyandSafetyofAddingBrimonidine0.1％toProstaglandinAnalogueTreatmentfor6MonthsYasuhiroHayashi1,2）andSachikoHayashi2）1）DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2）HayashiEyeClinic目的：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者に，2剤目としてブリモニジン点眼を追加したときの有効性と安全性について報告する．対象および方法：3カ月以上プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者18例27眼を対象とした．男性4例，女性14例で，年齢は38.86歳，平均74歳である．0.1％ブリモニジン点眼を追加し，1カ月後，3カ月後，6カ月後に眼圧，血圧，脈拍数を測定した．また局所の安全性は角膜障害，充血，掻痒感について評価した．結果：ブリモニジン開始前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，1カ月後は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），3カ月後は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），6カ月後は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）と，いずれも有意に低下した．拡張期血圧は点眼追加1カ月後，6カ月後で有意に下降し，脈拍数は点眼追加1カ月後に有意に増加したが自覚症状はなかった．眼局所の副作用も有意な変化は認めなかった．結論：プロスタグランジン関連薬で治療中の緑内障患者へのブリモニジン点眼追加により，さらなる眼圧下降効果が得られ，眼圧下降効果は6カ月間持続した．Purpose：Toreporttheeffectofaddingbrimonidineophthalmicsolutiontotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogue.SubjectsandMethod：Thisstudyinvolved27eyesof18patients（4males,14females；agerange：38to86years,average74years）whowerebeingtreatedbytopicalprostaglandinanaloguefor3monthsorlonger；theystartedreceiving0.1％brimonidineadditionally.Intraocularpressure（IOP）,bloodpressure,pulserate,ocularsurfacedamage,conjunctivalinjectionanditchingwerecheckedafter1,3and6monthsoftreatment.Result：IOPaveraged12.2±3.3mmHgbeforeadditionaltreatment,10.2±2.2mmHg（p＜0.0001）after1month,9.7±1.8mmHg（p＜0.0001）after3months,and10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）after6months.IOPthusdecreasedsignificantlyafteradditionaltreatment.Diastolicbloodpressuredecreasedsignificantlyafter1monthand6monthsoftreatment.Pulserateincreasedsignificantlyafter1monthoftreatment,withoutsubjectivesymptoms.Nostatisticaldifferenceinocularsymptomswasobservedatanyobservationtime.Conclusion：BrimonidineophthalmicsolutionaddedtotopicaltreatmentwithprostaglandinanalogueinducedfurtherdecreaseinIOPfor6months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：917.921,2014〕Keywords：ブリモニジン，プロスタグランジン，眼圧，安全性，緑内障．brimonidine,prostaglandin,intraocularpressure,safety,glaucoma.はじめに緑内障治療における唯一のエビデンスが眼圧下降によるものであり，その中心となるのが緑内障点眼薬である．緑内障点眼液はまず単剤で開始し，単剤で目標眼圧に達することができない場合は緑内障ガイドラインに基づき薬剤の変更を図り，なお目標眼圧に達することができない場合は薬剤の追加（多剤併用療法）となる1）．多剤併用療法の基本は薬理作用の異なる薬剤を組み合わせることであり，第一選択薬として広く使用されているプロスタグランジン（PG）関連薬に追加する場合，薬理作用が重複しないことが望ましい．ブリモニジ〔別刷請求先〕林泰博：〒248-0006神奈川県鎌倉市小町2-13-7清川病院眼科Reprintrequests：YasuhiroHayashi,DepartmentofOphthalmology,KiyokawaHospital,2-13-7Komachi,Kamakura-shi2480006,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（143）917ン点眼液は交感神経a2アドレナリン受容体作動薬であり，房水産生抑制と，ぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進という2つの機序による眼圧下降作用をもつことから，海外ではPG関連薬2.5）やb遮断薬6,7）に追加する，あるいはb遮断薬との配合剤といった使われ方で広く普及している．しかし，わが国でブリモニジンは2012年1月に承認されたばかりであり，国内の報告は少ない．また，海外では1996年の承認後，点眼液の濃度や防腐剤が変遷しており，海外の報告とわが国の報告を単純に比較することはむずかしく，わが国での知見の蓄積が待たれる．今回筆者らは，前回の報告8）からさらに観察期間を延長し，ブリモニジン点眼液をPG関連薬単剤に追加した際の有効性，安全性につき検討したので報告する．I対象および方法2012年5月.2013年2月の間で3カ月以上PG関連薬を単剤で使用中の患者のうち，目標眼圧に達していない緑内障患者に十分な説明のうえ，ブリモニジン点眼液を勧め，同意を得た症例を対象とした．対象は18例27眼，平均年齢73.8±13.5歳（38.86歳，男性4例，女性14例）．病型は狭義原発開放隅角緑内障が4例7眼，正常眼圧緑内障が13例19眼，原発閉塞隅角緑内障が1例1眼であった．使用中のPG関連薬の内訳はラタノプロスト点眼液が10例16眼，トラボプロスト点眼液が2例2眼，タフルプロスト点眼液が4例6眼，ビマトプロスト点眼液が2例3眼であった．ブリモニジン点眼液を追加投与前の視野障害の程度は，Goldmann動的視野検査で経過観察した症例が11例17眼で，その内訳は湖崎分類9）でII期までの早期症例が9眼，中期に相当するIII期が6眼，晩期に相当するIV期以降が2眼であった．Humphrey静的視野プログラム30-2で経過観察した症例が5例6眼で，その内訳はAnderson分類10）でmeandeviation（MD）＞.6dBの初期症例が2眼，.6dB≧MD＞.12dBの中期症例が3眼，.12dB≧MDの後期症例が1眼であった．Octopus静的視野プログラム32で経過観察した症例が2例4眼で，その内訳はMD＜6dBの症例が2眼であった．湖崎分類，MD値が早期の症例でも固視点近傍の視野障害が著明な症例が多かった．眼圧はブリモニジン点眼液を追加投与前，追加投与1カ月後，3カ月後，6カ月後のほぼ同時刻に同一検者がGoldmann圧平眼圧計にて測定を行った．血圧および脈拍数は，座位にて5分間，安静にした後に上腕動脈での収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数を測定した．眼局所の副作用については，充血は「正常範囲（0点），軽度（1点），中等度（2点），重度（3点）」，掻痒感は「痒くない（0点），少し痒い（1点），痒いが自制内（2点），痒みが強く点眼継続困難（3点）」のそれぞれ4段階で評価した．点状表層角膜症はAD（area-density）分類11）を用いて評価した．統計学的検定は眼圧，血圧，脈拍数は対応のあるt検定にて，充血などのスコアはWilcoxon符号付順位和検定にて解析を行い，p＜0.05を有意水準とした．II結果1.有効性ブリモニジン点眼液を追加投与前の平均眼圧は12.2±3.3mmHg，追加1カ月後の平均眼圧は10.2±2.2mmHg（p＜0.0001），追加3カ月後の平均眼圧は9.7±1.8mmHg（p＜0.0001），追加6カ月後の平均眼圧は10.3±2.6mmHg（p＜0.0005）であり，各時点で有意に下降した（図1.4）．眼圧下降幅は追加1カ月後2.0±2.0mmHg，追加3カ月後2.5±2.7mmHg，追加6カ月後1.9±2.2mmHgで，眼圧下降幅に差はなかった（p＝0.61）．眼圧下降率は追加1カ月後14.3±13.8％，追加3カ月後17.0±17.8％，追加6カ月後13.9±15.1％であった．ブリモニジン点眼液を追加したことで目標眼圧に達した症例は27眼中19眼（70.4％）であった．2.安全性ブリモニジン点眼液を追加投与前の収縮期血圧は135.1±22.0mmHg，追加1カ月後は131.6±20.9mmHg（p＝0.41），追加3カ月後は133.2±21.7mmHg（p＝0.61），追加6カ月後は135.3±19.3mmHg（p＝0.97）であり，各時点で有意差を認めなかった（図5）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の拡張期血圧は79.4±12.1mmHg，追加1カ月後は74.5±10.0mmHg（p＜0.05），追加3カ月後は74.1±11.0mmHg（p＝0.09），追加6カ月後は74.1±11.3mmHg（p＜0.05）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧が有意に下降した（図6）．ブリモニジン点眼液を追加投与前の脈拍数は71.1±12.8回/分，追加1カ月後は75.1±11.3回/分（p＜0.05），追加3カ月後は73.1±12.0回/分（p＝0.25），追加6カ月後は72.4±11.5回/分（p＝0.50）であり，ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で脈拍数が有意に増加した（図7）．充血スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が1.2±0.6，追加1カ月後では1.0±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では1.0±0.5（p＝0.12），追加6カ月後では1.3±0.4（p＝0.77）で，いずれの時点でも差はなかった．掻痒感スコアはブリモニジン点眼液を追加投与前が0.1±0.3，追加1カ月後では0.3±0.5（p＝0.14），追加3カ月後では0.0±0.0（p＝1.00），追加6カ月後では0.2±0.5（p＝0.14）で，いずれの時点でも差はなかった．角膜スコア（A＋D）はブリモニジン点眼液を追加投与前が0.6±1.0，追加1カ月後では0.4±0.9（p＝0.60），追加3カ月では0.4±0.8（p＝0.28），追加6カ月後では0.5±0.9（p＝0.81）で，いずれの時点でも差はなかった．観察期間中に点眼継続不可能な症例は認めなかった．918あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（144）20181816161414（p＜0.0001）（p＜0.0001）（p＜0.0005）12追1カ月後眼圧（mmHg）追加3カ月後眼圧（mmHg）眼圧（mmHg）12108642108642000追加前1カ月3カ月6カ月2468101214161820経過期間追加前眼圧（mmHg）図1眼圧の推移図2眼圧変化の散布図（追加1カ月後）各時点で有意な眼圧の下降を認めた．直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加1カ月後で眼圧は有意に下降した．20181614121086422018161412108642追加6カ月後眼圧（mmHg）000024681012141618202468101214161820追加前眼圧（mmHg）追加前眼圧（mmHg）図3眼圧変化の散布図（追加3カ月後）図4眼圧変化の散布図（追加6カ月後）直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加3カ月後直線はy＝xを示す．ブリモニジン点眼液を追加6カ月後で眼圧は有意に下降した．で眼圧は有意に下降した．180100収縮期血圧（mmHg）拡張期血圧（mmHg）90807060160140120（p＜0.05）（p＜0.05）1008060402050403020100追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図5収縮期血圧の推移各時点で有意差を認めなかった．III考按今回報告したPG関連薬単剤に対するブリモニジン点眼液の追加効果についての検討は少なく，国内では新家らの市販前調査12）と，筆者らによる3カ月という短期での検討8）のみである．新家らはPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニ（145）0追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図6拡張期血圧の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月，6カ月で有意な拡張期血圧の下降を認めた．ジン点眼液を追加投与し，追加52週間後でベースライン眼圧18.7mmHgから15.9mmHgまで下降したと報告している．筆者らの短期検討ではPG関連薬を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧12.2mmHgから9.7mmHgまで下降した．つぎに海外で3カ月以上の観察期間を設けた報告を参照しあたらしい眼科Vol.31，No.6，2014919脈拍数（回/分）1009080706050403020100（p＜0.05）追加前1カ月3カ月6カ月経過期間図7脈拍数の推移ブリモニジン点眼液を追加1カ月で有意な脈拍数の増加を認めた．てみる．Feldmanら2）はトラボプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン眼圧21.7mmHgから19.6mmHgまで下降したと報告している．Dayら3）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.1％製剤）を追加投与し，追加3カ月後でベースライン19.6mmHgから16.3mmHgまで下降したと報告している．またBourniasら4）はPG関連薬単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液（0.15％製剤）を追加投与し，追加4カ月後でベースライン21.9mmHgから17.1mmHgまで午前10時の測定時点で下降し，午後4時の測定時点でベースライン20.2mmHgから16.4mmHgまで下降したと報告している．ただしBourniasらによる報告は点眼回数が1日3回である．O’Connorら5）はラタノプロスト単剤を使用中の症例に対しブリモニジン点眼液を追加投与し，追加1年後でベースライン眼圧21.0mmHgから19.0mmHgまで下降したと報告している．これらの結果は，筆者らの報告以外，いずれも対象が狭義原発開放隅角緑内障，高眼圧症，落屑緑内障を中心に構成された報告であるため，追加前のベースライン眼圧は本研究より高めであるが，眼圧下降幅はおよそ2.3mmHgで，今回の筆者らの結果と同等であり，追加前のベースライン眼圧が低めであってもブリモニジン点眼液の追加投与は有効であると思われる．海外の報告はブリモニジン点眼液の濃度の違い，点眼回数の違い，対象症例の病型の違い，人種差があるため今後わが国でも病型ごとの検討をしていく必要があると思われる．また，ベースライン眼圧が同様に低い研究と比較してみると，田邉らは新規にPG関連薬を投与して，トラボプロストでは13.4mmHgから11.2mmHgへ，タフルプロストでは13.0mmHgから11.1mmHgへ，ビマトプロストでは12.9mmHgから11.1mmHgへ下降したとしている13）．試験デザインは異なるものの，このPG関連薬の眼圧下降効果は今回のブリモニジンのものと同等で，第二選択薬として920あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014考えられているブリモニジンの眼圧下降効果としては良好な結果と思われる．ただし24時間を通じて安定した眼圧下降効果を示すPG関連薬と比べ，ブリモニジンは眼圧下降効果のピーク値とトラフ値の差が大きいことが指摘されており14,15），今回の結果が24時間を通じて保たれていたものかどうかについては，日内変動を考慮した検討が必要であると思われた．今回の結果ではブリモニジンの追加で眼圧はさらに下降したにもかかわらず8眼ではさらに視野障害が進行した．今回対象となった症例は，PG関連薬単剤ですでに平均眼圧が12.2mmHgまで下がっていても，視野障害が進行している症例であり，これらの症例は眼圧以外の影響も強く働いている可能性が示唆された．全身性副作用に関しては，今回の結果ではブリモニジン点眼液を追加1カ月後，6カ月後で拡張期血圧の低下と，追加1カ月後で脈拍数の増加を認めたが自覚症状はなく，投与中止となるものはなかった．新家らの報告16）でも点眼2時間後に収縮期血圧，拡張期血圧ともに有意に下降したが臨床上問題となるものはなかったと報告している．しかし，筆者らによるブリモニジン点眼の早期報告17）のように，著明に血圧が低下する症例もあり，その影響には個人差があると思われる．新規処方の際には点眼後の涙.圧迫などの基本的操作を今一度確認する必要があると思われる．局所の副作用では充血スコア，掻痒感スコア，角膜障害スコアのいずれも変化はなかった．ブリモニジンは眼圧下降薬としての作用以外にも，a2アドレナリン受容体作動薬としての血管収縮作用があり，海外ではその特性を生かして硝子体注射後の結膜下出血予防への使用18），その他にも屈折矯正手術後の充血，結膜下出血予防に使用している報告19）もある．ブリモニジンには副作用としてアレルギー性結膜炎，充血の発生がかねてより報告20）されているが，今回充血スコアに影響が出なかったのはブリモニジンの血管収縮作用と相殺されたのではないかと思われた．前回の3カ月での報告から観察期間を延長したが，有効性，安全性ともに臨床上問題となることはなかった．本研究はPG関連薬にブリモニジン点眼液を追加するというデザインの研究であったが，PG関連薬間での差については検討しておらず，それが結果に影響した可能性も否定できない．海外でもPG関連薬の種類によるブリモニジン点眼液の追加効果について検討した報告はなく，これからの課題である．今後さらに観察期間を延ばし検討するとともに，正常眼圧緑内障が多いというわが国の特徴を考慮して病型別に評価していく必要があると思われた．利益相反：利益相反公表基準に該当なし（146）文献1）日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会：緑内障診療ガイドライン（第3版）．日眼会誌116：3-46,20122）FeldmanRM,TannaAP,GrossRLetal：Comparisonoftheocularhypotensiveefficacyofadjunctivebrimonidine0.15％orbrinzolamide1％incombinationwithtravoprost0.004％.Ophthalmology114：1248-1254,20073）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20084）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20095）O’ConnorDJ,MartoneJF,MeadA：Additiveintraocularpressureloweringeffectofvariousmedicationswithlatanoprost.AmJOphthalmol133：836-837,20026）SimmonsST,EarlML；Alphagan/XalatanStudyGroup：Three-monthcomparisonofbrimonidineandlatanoprostasadjunctivetherapyinglaucomaandocularhypertensionpatientsuncontrolledonbeta-blockers：toleranceandpeakintraocularpressurelowering.Ophthalmology109：307-314,20027）RuangvaravateN,KitnarongN,MetheetrairutAetal：Efficacyofbrimonidine0.2percentasadjunctivetherapytobeta-blockers：acomparativestudybetweenPOAGandCACGinAsianeyes.JMedAssocThai85：894-900,20028）林泰博，林福子：プロスタグランジン関連薬単剤使用例へのブリモニジンの追加効果．臨眼67：1889-1892,20139）湖崎弘，井上康子：視野による慢性緑内障の病気分類．日眼会誌76：1258-1267,197210）AndersonDR,PatellaVM：Automatedstaticperimetry.2nded,p121-190,Mosby,St.Louis,199911）MiyataK,AmanoS,SawaMetal：Anovelgradingmethodforsuperficialpunctuatekeratopathymagnitudeanditscorrectionwithcornealepithelialpermeability.ArchOphthalmol121：1537-1539,200312）新家眞，山崎芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,201213）田邉祐資，菅野誠，山下英俊：正常眼圧緑内障に対するトラボプロスト，タフルプロスト，ビマトプロストの眼圧下降効果の検討．あたらしい眼科29：1131-1135,201214）ChengJW,CaiJP,WeiRL：Meta-analysisofmedicalinterventionfornormaltensionglaucoma.Ophthalmology116：1243-1249,200915）vanderValkR,WebersCA,LumleyTetal：Anetworkmeta-analysiscombineddirectandindirectcomparisonsbetweenglaucomadrugstorankeffec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《第24回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科31（6）：899.902，2014cブリモニジン酒石酸塩点眼薬のプロスタグランジン関連点眼薬への追加効果山本智恵子＊1井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科EffectofBrimonidineAdditiontoProstaglandinAnalogsChiekoYamamoto1）,KenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ブリモニジン点眼薬のプロスタグランジン（PG）関連点眼薬への追加投与による眼圧下降効果と安全性を検討する．対象および方法：PG関連点眼薬を単剤使用中で眼圧下降効果が不十分なためにブリモニジン点眼薬を追加投与した原発開放隅角緑内障24例24眼を対象とした．ブリモニジン点眼薬を追加投与し，投与3カ月後までの眼圧，血圧，脈拍数を投与前と比較した．副作用を調査した．結果：眼圧は投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて投与1カ月後（15.4±2.9mmHg），3カ月後（16.0±3.3mmHg）に有意に下降した．血圧と脈拍数は投与前後で変化はなかった．副作用は5例（20.8％）で出現し，そのうち2例（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感）が投与中止となった．結論：ブリモニジン点眼薬をPG関連点眼薬に追加投与した際に眼圧は3カ月間にわたり下降し，安全性もほぼ良好であった．Purpose：Toinvestigatetheefficacyofaddingbrimonidineeyedropstoprostaglandinanalogs.Subjectsandmethods：In24cases（24eyes）ofopen-angleglaucomawhowereusingprostaglandinanalogs,butwhoseintraocularpressure（IOP）decreasewasinsufficient,brimonidinewasadditionallyadministered.Intraocularpressure,bloodpressureandpulserateforupto3monthsofbrimonidineadministrationwerecomparedwithpre-administrationlevels.Adversereactionswereinvestigated.Results：IOPat1month（15.4±2.9mmHg）and3months（16.0±3.3mmHg）afteradministrationdecreasedsignificantlyfrompre-administrationlevel（18.0±2.7mmHg）.Therewasnodifferenceinbloodpressureorpulseratebetweenbeforeandafteradministration.Adversereactionsappearedin5cases（20.8％）；ofthe5,2（bloodpressurereduced＋bradycardia；headache＋feelingofstimulation）werediscontinued.Conclusion：Withbrimonidineadministeredinadditiontoprostaglandinanalogs,IOPdecreasedandsafetywasalmostsatisfactoryfor3months.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）31（6）：899.902,2014〕Keywords：ブリモニジン点眼薬，プロスタグランジン関連点眼薬，追加投与，眼圧，安全性．brimonidineeyedrops,prostaglandinanalogs,additionaladministration,intraocularpressure,safety.はじめにブリモニジン酒石酸塩点眼薬（以下，ブリモニジン点眼薬）は，交感神経のa2受容体アゴニストで，眼圧下降機序として房水産生抑制とぶどう膜強膜流出路を介した房水流出促進の両者を併せ持っている．わが国で使用可能な従来からの抗緑内障点眼薬とは眼圧下降の機序が異なり，そのため従来からある抗緑内障点眼薬との併用効果が期待されている．プロスタグランジン関連点眼薬はその強力な眼圧下降作用，全身性の副作用が少ないこと，1日1回点眼の利便性により近年緑内障治療の第一選択薬となっている1）．プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性に関しては多数の報告がある2.10）．海外でのブリモニジン点眼薬は当初は0.2％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムが使用されていた．その後0.15％製剤，さらに0.1％製剤が開発され，防腐剤も塩化ベンザルコニウムではなくPuriteR（亜塩素酸ナトリウム）が使用されるようになり，わが国ではこの製剤が2012年から使用可能となった．そのためプロスタグランジン関連点眼薬への〔別刷請求先〕山本智恵子：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：ChiekoYamamoto,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/14/\100/頁/JCOPY（125）8990.1％ブリモニジン点眼薬（PuriteR含有）の追加投与に対する眼圧下降効果と安全性の報告は少ない2.5）．今回，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中の原発開放隅角緑内障に，0.1％ブリモニジン点眼薬を3カ月間追加投与した際の眼圧下降効果と安全性を検討した．I対象および方法2012年5月.2013年6月に井上眼科病院に通院中で，プロスタグランジン関連点眼薬を単剤で使用中に眼圧下降が不十分なためにブリモニジン点眼薬が追加投与された原発開放隅角緑内障（広義）24例24眼（男性6例6眼，女性18例18眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は65.9±8.7歳（平均±標準偏差，52.82歳）であった．使用していたプロスタグランジン関連点眼薬はラタノプロスト点眼薬13例，トラボプロスト点眼薬5例，ビマトプロスト点眼薬4例，タフルプロスト点眼薬2例であった．病型は原発開放隅角緑内障（狭義）19例，正常眼圧緑内障5例であった．ブリモニジン点眼薬投与前のHumphrey視野のmeandevia-tion（MD）値は.6.4±4.5dB（.17.82.0.71dB）であった．ブリモニジン点眼薬投与前の眼圧は18.0±2.7mmHg（13.23mmHg）であった．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解析対象とした．プロスタグランジン関連点眼薬（1日1回夜点眼）はそのまま継続として，0.1％ブリモニジン点眼薬（1日2回朝夜点眼）を追加投与した．ブリモニジン点眼薬の投与前，投与1，25.03カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定した．投与前と投与1，3カ月後の眼圧を比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．投与1，3カ月後を投与前と比較した眼圧下降幅と眼圧下降率を算出し，比較した（Friedman検定）．投与前と投与1，3カ月後に血圧（収縮期血圧，拡張期血圧）と脈拍数を自動血圧計（エルクエスト社，電子非観血式血圧計UDEXsuperTYPE）で測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定）．来院時毎に副作用を調査した．投与後3カ月以内に通院が中断した症例，ブリモニジン点眼薬が投与中止になった症例，他の薬剤が追加になった症例，手術が施行された症例は眼圧の解析からは除外した．統計学的有意水準はいずれも，p＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を文書で得た後に行った．II結果眼圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は15.4±2.9mmHg，3カ月後は16.0±3.3mmHgで，投与前（18.0±2.7mmHg）に比べて有意に下降した（p＜0.0001，図1）．眼圧下降幅はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は2.6±2.4mmHg，3カ月後は2.1±2.2mmHgで同等だった（p＝0.1089）．眼圧下降率はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は14.2±11.9％，3カ月後は11.8±11.4％で同等だった（p＝0.1208）．収縮期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は129.7±26.1mmHg，3カ月後は128.6±24.4mmHgで，投与前（130.6±21.9mmHg）と同等だった（p＝0.7907，図2）．拡12.8mmHg，3カ月後は73.0±11.7mmHgで，投与前（72.815.0±11.8mmHg）と同等だった（p＝0.7515）．脈拍数はブリモ10.0ニジン点眼薬投与1カ月後は74.5±10.5回/分，3カ月後は5.075.7±10.1回/分で，投与前（72.3±8.6回/分）と同等だった0.0＊＊投与前投与1カ月後投与3カ月後（p＝0.2620）．図1ブリモニジン点眼薬追加投与前後の眼圧ブリモニジン点眼薬投与3カ月以内に5例（20.8％）で副眼圧（mmHg）張期血圧はブリモニジン点眼薬投与1カ月後は73.3±20.0＊p<0.0001，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．作用が出現した（表1）．その内訳は，ブリモニジン点眼薬投与1カ月後に血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感，結膜蒼白が各140.01例，投与3カ月後に傾眠，傾眠＋結膜充血が各1例であっNS収縮期血圧脈拍数拡張期血圧100.080.060.0眼圧（mmHg）120.0100.080.060.040.020.0脈拍数（回/min）表1ブリモニジン点眼薬追加投与後の副作用副作用発症時期転帰経過血圧低下・徐脈投与1カ月後中止消失0.0頭痛・刺激感投与1カ月後中止消失0.0投与前投与1カ月後投与3カ月後図2ブリモニジン点眼薬追加投与前後の血圧と脈拍数結膜蒼白投与1カ月後継続軽快傾眠投与3カ月後継続軽快NS：有意差なし，ANOVAおよびBonferroni/Dunn検定．傾眠・結膜充血投与3カ月後継続軽快900あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（126）た．そのうち2例（8.3％）（血圧低下＋徐脈，頭痛＋刺激感の各1例）でブリモニジン点眼薬が投与中止となり，中止後に症状は消失した．他の3例も経過観察していたが症状は軽快した．III考按プロスタグランジン関連点眼薬へのブリモニジン点眼薬の追加投与の眼圧下降効果については，多数の報告がある2.10）．海外において当初発売されていた0.2％および0.15％ブリモニジン点眼薬では，眼圧下降幅は2.0.5.1mmHg，眼圧下降率は9.23％であった6.10）．わが国においては0.15％と0.1％ブリモニジン点眼薬が導入の際に検討されたが，眼圧下降効果や副作用発現頻度から0.1％ブリモニジン点眼薬が発売となった11）．0.1％ブリモニジン点眼薬追加投与では，眼圧下降幅は2.2.3.3mmHg，眼圧下降率は14.3.17.7％と報告されている2.5）．新家らは4週間追加投与2）で眼圧下降幅は2.9±1.8mmHg，眼圧下降率は15.2％，52週間追加投与3）で眼圧下降幅は2.7±1.7mmHg，眼圧下降率は14.3±8.5％と報告した．林らは4週間の追加投与で眼圧下降幅は2.2mmHg，眼圧下降率は17.7％と報告した4）．Dayらはラタノプロスト点眼薬への3カ月間追加投与で眼圧下降幅は3.3±2.82mmHg，眼圧下降率は16.8％と報告した5）．今回の3カ月間追加投与の眼圧下降幅は2.1.2.6mmHg，眼圧下降率は11.8.14.2％で，過去の報告2.5）とほぼ同等かやや低値を示した．その理由として追加投与前の眼圧が今回（18.0±2.7mmHg）が過去の報告（12.4±3.4mmHg4），18.7±2.0mmHg3），19.1±1.4mmHg2），19.6±2.94mmHg5））に比べてやや低値だったためと考えられる．0.1％ブリモニジン点眼薬の副作用発現頻度は19.4％2），20％5），52.5％3）と報告されており，今回の20.8％はこれらの報告2,3,5）と同等だった．副作用として過去の報告ではアレルギー性結膜炎が比較的高頻度（0.23.7％）に報告されている2.5）が，今回は出現しなかった．アレルギー性結膜炎は長期投与により発現傾向が高くなると考えられている3）．今回副作用として出現した血圧低下，徐脈，頭痛，刺激感，結膜充血，傾眠，結膜蒼白は過去の報告2.12）と同様だった．血圧については新家ら2,3）は収縮期血圧および拡張期血圧が有意に低下した，林ら4）は収縮期血圧が有意に低下したと報告したが，今回は収縮期血圧，拡張期血圧ともに投与前後で変化はなかった．しかし副作用として血圧低下が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．脈拍数は，新家らは追加投与2週間後に有意に低下した2）と，しかし林ら4）と新家ら3）の52週間追加投与では投与前後に変化はなく，今回も同様に変化はなかった．しかし副作用として徐脈が出現した症例もあり，注意深い経過観察が必要である．結論として，ブリモニジン点眼薬は原発開放隅角緑内障に（127）対して，プロスタグランジン関連点眼薬に追加投与した際に3カ月間にわたり強力な眼圧下降作用を示し，安全性においても重大な副作用を認めなかった．正常眼圧緑内障を対象とした長期試験においてブリモニジン点眼薬はチモロール点眼薬よりも視野障害の進行を有意に抑制したとの報告12）もあり，ブリモニジン点眼薬には神経保護作用も期待されている．しかし今回は投与期間が3カ月間と短期間だったので，今後は長期的な投与により眼圧だけでなく視野障害維持効果を検討する必要がある．ブリモニジン点眼薬はプロスタグランジン関連点眼薬に次ぐ緑内障治療薬の第二選択薬として短期的には期待できる薬剤である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）vanderValkR,WebersCA,JanSAetal：Intraocularpressure-loweringeffectsofallcommonlyusedglaucomadrugs.Ophthalmology112：1177-1185,20052）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障および高眼圧症を対象とした臨床第III相試験─チモロールとの比較試験またはプロスタグランジン関連薬併用下におけるプラセボとの比較試験．日眼会誌116：955-966,20123）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液の原発開放隅角緑内障症または高眼圧症を対象とした長期投与試験．あたらしい眼科29：679-686,20124）林泰博，北岡康史：ブリモニジン点眼液の眼圧下降効果と安全性．臨眼67：597-601,20135）DayDG,HollanderDA：Brimonidinepurite0.1％versusbrinzolamide1％asadjunctivetherapytolatanoprostinpatientswithglaucomaorocularhypertension.CurrMedResOpin24：1435-1442,20086）LeeDA,GornbeinJA：Effectivenessandsafetybrimonidineasadjuncivetherapyforpatientswithelevatedintraocularpressureinlarge,open-labelcommunitytrial.JGlaucoma10：220-226,20017）BourniasTE,LaiJ：Brimonidinetartrate0.15％,dorzolamidehydrochloride2％,andbrinzolamide1％comparedasadjunctivetherapytoprostaglandinanalogs.Ophthalmology116：1719-1724,20098）KonstasAGP,KarabatsasCH,LallosFNetal：24-hourintraocularpressureswithbrimonidinepuriteversusdorzolamideaddedtolatanoprostinprimaryopen-angleglaucomasubjests.Ophthalmology112：603-608,20059）MundorfT,NoeckerRJ,EarlM：Ocularhypotensiveefficacyofbrimonidine0.15％asadjunctivetherapywithlatanoprost0.005％inpatientswithopen-angleglaucomaorocularhypertension.AdvTher24：302-309,200710）ReisR,QueirozCF,SantosLCetal：Arandomized,investigator-masked,4-weekstudycomparingtimololmaleate0.5％,brinzolamide1％,andbrimonidinetartrateあたらしい眼科Vol.31，No.6，20149010.2％asadjunctivetherapiestotravoprost0.004％in12）KrupinT,LiebmannJM,GreenfieldDSetal：Low-Presadultswithprimaryopen-angleglaucomaorocularsureGlaucomaStudyGroup：Arandomizedtrialofbrihypertension.ClinTher28：552-559,2006monidineversustimololinpreservingvisualfieldfunc11）新家眞，山埼芳夫，杉山和久ほか：ブリモニジン点眼液tion：resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentの原発開放隅角緑内障または高眼圧症を対象とした探索的Study.AmJOphthalmol151：671-681,2011試験．あたらしい眼科29：1303-1311,2012＊＊＊902あたらしい眼科Vol.31，No.6，2014（128）

《第23回日本緑内障学会原著》あたらしい眼科30（6）：857.860，2013cドルゾラミド・マレイン酸チモロール配合点眼液1年間投与の効果井上賢治＊1富田剛司＊2＊1井上眼科病院＊2東邦大学医療センター大橋病院眼科Twelve-MonthEvaluationofDorzolamideHydrochloride1％/TimololMaleate0.5％Fixed-CombinationEyedropsafterSwitchfromUnfixedCombinationKenjiInoue1）andGojiTomita2）1）InouyeEyeHospital,2）DepartmentofOphthalmology,TohoUniversityOhashiMedicalCenter目的：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合（DTFC）点眼液の効果を長期的に検討する．対象および方法：炭酸脱水酵素阻害（CAI）点眼液とb遮断点眼液を併用中の原発開放隅角緑内障と高眼圧症患者80例80眼を対象とした．CAI点眼液とb遮断点眼液を中止し，DTFC点眼液に変更した．眼圧を変更前と変更3，6，9，12カ月後に測定し，比較した．Humphrey視野検査を変更前と変更12カ月後に施行し，meandeviation（MD）値を比較した．結果：眼圧は変更前16.1±3.3mmHg，変更3.12カ月後は15.7.16.6mmHgで有意差はなかった．MD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった．4例（5.0％）で副作用が出現した．結論：CAI点眼液とb遮断点眼液をDTFC点眼液に変更することで12カ月にわたり眼圧と視野は維持でき，安全性も良好であった．Purpose：Toprospectivelyinvestigatethelong-termefficacyofdorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combination（DTFC）eyedrops.SubjectsandMethods：In80patientsdiagnosedwithprimaryopenangleglaucomaorocularhypertension,concomitantuseofcarbonicanhydraseinhibitorandbeta-blockerswasswitchedtouseofDTFC.Intraocularpressure（IOP）wasmeasuredandcomparedbeforeandat3,6,9and12monthsafterthechange.Humphreyvisualfieldanalysiswasperformedbeforeandat12monthsafterthechange,andthevaluesofmeandeviation（MD）werecompared.Results：IOPdidnotsignificantlydifferbetweenbeforeand3.12monthsafterthechange（15.7.16.6mmHg）.MDvaluesbeforethechangedidnotsignificantlydifferfrom12monthsafterthechange.Adversereactionswereseenin4（5.0％）patients.Conclusion：Followingchangefromcarbonicanhydraseinhibitorsandbeta-blockerstoDTFCadministrationfor12months,IOPandvisualfielddefectwerepreserved.Thetherapywassafeandeffective.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）30（6）：857.860,2013〕Keywords：ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液，眼圧，視野，安全性．dorzolamidehydrochloride/timololmaleatefixed-combinationeyedrops,intraocularpressure,visualfield,safety.はじめにアドヒアランスの向上を目的として緑内障配合点眼液が開発された．日本では2010年4月からラタノプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（ザラカムR），6月からトラボプロスト点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（デュオトラバR），1％ドルゾラミド点眼液とチモロール点眼液の配合点眼液（コソプトR）が使用可能となった．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の患者では，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更することで点眼回数が減り，アドヒアランスが向上し，さらに眼圧が下降するのではないかと期待されている．しかし，1％ドルゾラミド点眼液は1日3回点眼に対して1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は1日2回点眼なので，点〔別刷請求先〕井上賢治：〒101-0062東京都千代田区神田駿河台4-3井上眼科病院Reprintrequests：KenjiInoue,M.D.,InouyeEyeHospital,4-3Kanda-Surugadai,Chiyoda-ku,Tokyo101-0062,JAPAN0910-1810/13/\100/頁/JCOPY（135）857眼回数が減ることで眼圧下降効果が減弱することが懸念される．さらにb遮断薬では長期に使用すると眼圧下降効果が減弱する（long-termdrift）1）ことが知られている．1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液においてもb遮断薬であるチモロール点眼液が含まれているので長期使用での眼圧下降効果の減弱が懸念される．1％ドルゾラミド点眼液と0.5％チモロール点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者を対象にして，1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の3カ月間の効果について筆者らは報告した2）が，今回対象を炭素脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を併用中の患者に広げ，さらに経過観察期間を12カ月間に延長して眼圧下降効果，視野維持効果，安全性を前向きに検討した．I対象および方法2010年6月から2011年3月までの間に井上眼科病院あるいは西葛西・井上眼科病院に通院中で，炭酸脱水酵素阻害点眼液，b遮断点眼液，プロスタグランジン関連点眼液を併用使用中の原発開放隅角緑内障（正常眼圧緑内障も含む）あるいは高眼圧症患者80例80眼（男性42例42眼，女性38例38眼）を対象とし，前向きに研究を行った．平均年齢は66.7±11.5歳（平均±標準偏差）（27.88歳）であった．病型は原発開放隅角緑内障64例，正常眼圧緑内障14例，高眼圧症2例であった．従来の緑内障点眼液の使用状況は3剤62例，4剤17例，5剤1例であった．炭酸脱水酵素阻害点眼液の内訳は1％ドルゾラミド50例，ブリンゾラミド30例であった．b遮断点眼液の内訳はイオン応答ゲル化チモロール24例，水溶性チモロール23例，カルテオロール11例，持続性カルテオロール10例，熱応答ゲル化チモロール7例，レボブノロール3例，ベタキソロール2例であった．プロスタグランジン関連点眼液の内訳はラタノプロスト64例，トラボプロスト8例，タフルプロスト4例，ビマトプロスト4例であった．Humphrey視野のmeandeviation（MD）値は.11.79±8.91dB（.30.91..1.25dB）であった．変更前眼圧は変更前2回の眼圧の平均値とした．1％ドルゾラミド塩析対象とした．使用中の炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液を中止し，washout期間なしで1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液（1日2回朝夜点眼）に変更した．他の点眼液は継続とした．プロスタグランジン関連点眼液以外の点眼液の使用状況は，ブナゾシン点眼液16例，ジピベフリン点眼液2例，アセタゾラミド1例であった．点眼変更前と変更3，6，9，12カ月後に患者ごとにほぼ同時刻にGoldmann圧平眼圧計で同一の検者が眼圧を測定し，比較した（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）．点眼変更前と変更12カ月後にHumphrey視野検査プログラム中心30-2SITA-Standardを行い，MD値を比較した（Friedmann検定）．副作用を来院時ごとに調査した．有意水準はいずれもp＜0.05とした．本研究は井上眼科病院の倫理委員会で承認され，研究の趣旨と内容を患者に説明し，患者の同意を得た後に行った．II結果眼圧は変更3カ月後16.3±3.5mmHg，6カ月後16.6±3.8mmHg，9カ月後16.1±3.2mmHg，12カ月後15.7±3.1mmHgで，変更前16.1±3.3mmHgと有意差はなかった（p＝0.2053）（図1）．変更6カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は15例（22.4％），1mmHg以内の症例は21例（31.3％），2mmHg以上上昇した症例は31例（46.3％），変更12カ月後に眼圧が2mmHg以上下降した症例は11例（19.3％），1mmHg以内の症例は31例（54.4％），2mmHg以上上昇した症例は15例（26.3％）であった．Humphrey視野のMD値は変更前.11.8±8.9dBと変更12カ月後.10.2±7.6dBで有意差はなかった（p＝0.7717）（図2）．副作用による中止例は4例（5.0％）で，内訳は変更2カ月後，3カ月後に1例ずつ霧視が，変更2カ月後，9カ月後に1例ずつ刺激感が出現した．眼圧下降効果不十分による中止NS：notsignificant16.6±3.825.016.3±3.516.1±3.316.1±3.220.015.7±3.1眼圧（mmHg）NS15.0酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前の眼圧は16.1±3.3mmHg（11.26mmHg）であった．除外基準は緑内障手術既往歴のある眼，白内障手術から3カ月以内の眼，副腎皮質ホルモン点眼液使用眼，眼圧測定に影響を及ぼす角膜疾患を有する眼とした．脱落基準は副作用が出現して患者が点眼液投与の中止を希望した場合あるいは医師が中止10.05.00.0変更前変更3カ月後変更6カ月後変更9カ月後変更12カ月後を妥当と判断した場合，眼圧下降効果が不十分と医師が判断80例76例67例64例57例図11％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配した場合，selectivelasertrabeculoplasty，白内障手術，緑合点眼液変更前後の眼圧（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）内障手術を施行した場合とした．両眼該当例では眼圧の高い眼を，眼圧が同値の場合は右眼を，片眼症例では該当眼を解変更前と変更3,6,9,12カ月後の眼圧に有意差はなかった．858あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（136）Meandeviation値（dB）（dB）0.0変更前80例変更12カ月後57例－5.0NS－10.0－15.0－10.2±7.6－20.0－11.8±8.9－25.0NS：notsignificant図21％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液変更前後のmeandeviation値（ANOVAおよびBonferroni/Dunnett検定）（数値は平均値±標準偏差を示す）変更前と変更12カ月後のmeandeviation値に有意差はなかった．例は10例，通院中断による中止例は6例，白内障手術施行による中止例は3例であった．III考按欧米でのドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液のドルゾラミドは2％製剤で，日本では1％製剤である．炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液をドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液に変更した際の眼圧下降効果については短期間（3.6カ月間）では1％製剤でも報告されている3.5）が，長期間（7カ月間以上）では2％製剤でしか報告されていない6）．1％製剤による短期間（3.6カ月間）の報告3.5），2％製剤による9カ月間の報告6）では変更前後の眼圧あるいは眼圧下降率に有意差はなかった．今回の結果と過去の報告3.6）からb遮断点眼液と炭酸脱水酵素阻害点眼液の併用とドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液は同等の眼圧下降効果を有すると考えられる．2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の長期投与についても報告されている7）．Pajicらは原発開放隅角緑内障89例を対象に2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液を4年間投与した7）．眼圧は投与前（22.6±3.0mmHg）に比べて投与4年後（13.8±1.9mmHg）まですべての観察時点で有意に下降し，4年後の眼圧下降率は39.2±11.1％であった．Strohmaierら6），Pajicら7）の報告から，b遮断薬におけるlong-termdriftはみられず，ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の眼圧下降効果は長期にわたり持続すると考えられる．今回は全体症例では変更前と変更12カ月後の眼圧に有意差はなかったが，眼圧下降効果不十分のために点眼中止となった症例も多数存在し，それらの症（137）例ではlong-termdriftがみられた可能性もある．併用療法から配合点眼液へ変更した際の眼圧下降幅について筆者らは日本で使用可能な他の配合点眼液について報告した8,9）．眼圧が2mmHg以上下降した症例はラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では21.8％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では16.7％9）で，今回の22.4％（変更6カ月後），19.6％（変更12カ月後）と同等であった．眼圧が2mmHg以上上昇した症例は，ラタノプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更12カ月後）では23.3％8），トラボプロスト・チモロールマレイン酸塩配合点眼液（変更6カ月後）では30.0％9）で，今回の46.3％（変更6カ月後），26.3％（変更12カ月後）とほぼ同等であった．今回の眼圧が2mmHg以上上昇した症例が変更12カ月後に変更6カ月後よりも減少した理由として，変更6カ月後から12カ月後の間に眼圧下降効果不十分のために脱落となった症例が8例含まれていたことが影響していた．個々の症例で検討すると併用療法から配合点眼液へ変更した際に眼圧が上昇あるいは下降する症例が多いことが判明した．これらの眼圧の変化は，眼圧が下降した症例はアドヒアランスが向上したため，眼圧が上昇した症例はチモロール点眼液あるいはドルゾラミド点眼液の点眼回数が減少したあるいはlong-termdriftのためと考えられる．ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の視野維持効果について報告されている7）．Pajicらは，Octopus101視野計プログラムG2を用いて4年間投与の結果を報告した7）．投与前のmeandefectは.6.2±5.2dBで，slopeはmeandefectが.1.24±0.25dB/y，lossvarianceが.3.59±3.45dB/y，meansensitivityが1.14±0.17dB/yであった．さらに4年後にmeandefectが改善した症例が70.9％，進行した症例が5％であった．今回はHumphrey視野検査における視野障害の改善あるいは進行の検討は行わなかったが，変更前後のMD値に有意差はなかった．ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩配合点眼液は長期にわたる視野維持効果を有すると考えられる．1％または2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液の副作用として充血，刺激感，掻痒感，異物感，結膜炎，点状角膜炎，頭痛，苦味，霧視などが報告されている3.6）．今回の副作用（霧視，刺激感）も同様であった．副作用出現により1％あるいは2％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液が中止となった症例は0％3.5），3.9％7），6％6）で，今回の5.0％とほぼ同等であった．日本人の原発開放隅角緑内障および高眼圧症患者に対して炭酸脱水酵素阻害点眼液とb遮断点眼液の2剤を1％ドルゾラミド塩酸塩・0.5％チモロールマレイン酸塩配合点眼液にあたらしい眼科Vol.30，No.6，2013859変更することで，点眼回数を減らすことができ，さらに副作用出現，通院中断，白内障手術施行による中止例を除いた症例の検討では62.7％の症例で12カ月間にわたり眼圧を維持できた．中止例を除いた全症例の検討では12カ月間にわたり視野を維持できた．重篤な副作用も出現せず，安全性も良好であった．しかし，37.3％の症例では眼圧が上昇したので注意深い経過観察が必要である．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）BogerWP,PuliafitoCA,SteinertRFetal：Long-termexperiencewithtimololophthalmicsolutioninpatientswithopen-angleglaucoma.Ophthalmology85：259-267,19782）InoueK,ShiokawaM,SugaharaMetal：Three-monthevaluationofocularhypotensiveeffectandsafetyofdorzolamidehydrochloride1％/timololmaleate0.5％fixedcombinationdropsafterdiscontinuationofcarbonicanhydraseinhibitorandb-blockers.JpnJOphthalmol56：559-563,20123）武田桜子，村上文，松原正男：b遮断薬・炭酸脱水酵素阻害薬配合点眼液に切り替えた緑内障患者の効果および安全性．あたらしい眼科29：253-257,20124）嶋村慎太郎，大橋秀記，河合憲司：アドヒアランス不良な多剤併用緑内障治療眼に対する配合剤への切り替え効果の検討．眼臨紀5：549-553,20125）NakakuraS,TabuchiH,BabaYetal：Comparisonofthelatanoprost0.005％/timolol0.5％＋brinzolamide1％versusdorzolamide1％/timolol0.5％＋latanoprost0.005％：a12-week,randomizedopen-labeltrial.ClinOphthalmol6：369-375,20126）StrohmaierK,SnyderE,DubinerHetal：Theefficacyandsafetyofthedorzolamide-timololcombinationversustheconcomitantadministrationofitscomponents.Ophthalmology105：1936-1944,19987）PajicB,Pajic-EggspuehlerB,HafligerIO：Comparisonoftheeffectsofdorzolamide/timololandlatanoprost/timololfixedcombinationsuponintraocularpressureandprogressionofvisualfielddamageinprimaryopen-angleglaucoma.CurrMedResOpin26：2213-2219,20108）InoueK,OkayamaR,HigaRetal：Assessmentofocularhypotensiveeffectandsafety12monthsafterchangingfromanunfixedcombinationtoalatanoprost0.005％＋timololmaleate0.5％fixedcombination.ClinOphthalmol6：607-612,20129）InoueK,SetogawaA,HigaRetal：Ocularhypotensiveeffectandsafetyoftravoprost0.004％/timololmaleate0.5％fixedcombinationafterchangeoftreatmentregimenfromb-blockersandprostaglandinanalogs.ClinOphthalmol6：231-235,2012＊＊＊860あたらしい眼科Vol.30，No.6，2013（138）

《原著》あたらしい眼科29（4）：527.535，2012c3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイを対象としたオープンラベルによる長期投与試験山口昌彦＊1坪田一男＊2渡辺仁＊3大橋裕一＊1＊1愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）＊2慶應義塾大学医学部眼科学教室＊3関西ろうさい病院眼科TheSafetyandEfficacyofLong-termTreatmentwith3％DiquafosolOphthalmicSolutionforDryEyeMasahikoYamaguchi1）,KazuoTsubota2）,HitoshiWatanabe3）andYuichiOhashi1）1）DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversitySchoolofMedicine,2）DepartmentofOphthalmology,KeioUniversitySchoolofMedicine,3）DepartmentofOphthalmology,KansaiRosaiHospital3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与時の安全性と有効性を検討するため，ドライアイ患者を対象としたオープンラベルによる多施設共同試験を実施した．被験薬は1回1滴，1日6回，28または52週間点眼とした．Sjogren症候群患者11例，Stevens-Johnson症候群患者2例を含む365例に被験薬が投与された．安全性では，発現率が高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であった．副作用の程度については，ほとんどが軽度であり，被験薬投与継続中または終了後に，試験開始時と同程度か医学的に問題のない程度まで回復した．有効性では，角膜におけるフルオレセイン染色スコア，角結膜におけるローズベンガル染色スコアおよび涙液層破壊時間（BUT）は，治療期のすべての評価時点においてベースライン値と比較して有意なスコアの低下，もしくはBUTの延長を示し，28週間または52週間の点眼により効果が減弱することはなかった．自覚症状については，治療期のすべての評価時点で異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感および眼不快感は投与4週目までに改善し，28週間または52週間まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙は改善効果が認められなかったが，投与期間中の悪化も認められなかった．以上より，3％ジクアホソルナトリウム点眼液のドライアイ患者に対する長期投与における安全性および有効性が確認された．Thesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionwereevaluatedin365patientswithdryeyediseaseinanopen-labelstudy（onedrop,6×-dayinstillationfor28or52weeks）.Oftheadversedrugreactionsthatoccurredduringthetreatmentperiod,themostfrequentwere“eyedischarge”（6.6％）,“conjunctivalhyperemia”（5.5％）,“eyeirritation”（4.4％）and“eyepain”（3.3％）.Mostoftheadversedrugreactionsweremild,allresolvingtoalevelequivalenttobaselineortoamedicallynon-problematiclevel,eitherduringcontinuanceofthestudydrugorafteritsdiscontinuance.Meanchangeinfluoresceincornealstainingscoreandrosebengalcorneal/conjunctivalstainingscoreshowedasignificantdecreasecomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.MeanchangeinBUTwasfoundtoextendsignificantlycomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Regardingmeanchangeinsubjectivesymptoms,althoughnoimprovingtendencywasseenineyedischargeorlacrimationscores,scoresforforeignbodysensation,eyepain,dryfeeling,dullsensation,blurredvision,eyefatigue,oculardiscomfortandtotalsubjectivesymptomsshowedsignificantdecreasescomparedtobaseline（Week0）atallevaluationpointsduringthetreatmentperiod.Theaboveresultsconfirmthesafetyandefficacyoflong-termtreatmentwith3％diquafosolophthalmicsolutionindryeyepatients.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：527.535,2012〕〔別刷請求先〕山口昌彦：〒791-0295愛媛県東温市志津川愛媛大学大学院高次機能制御部門感覚機能医学講座視機能外科学分野（眼科学）Reprintrequests：MasahikoYamaguchi,M.D.,DepartmentofOphthalmology,EhimeUniversityGraduateSchoolofMedicine,Shitsukawa,Touon-shi,Ehime791-0295,JAPAN0910-1810/12/\100/頁/JCOPY（93）527〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）29（4）：000.000,2012〕Keywords：ジクアホソルナトリウム点眼液，安全性，有効性，ドライアイ，長期試験，ムチン．diquafosolophthalmicsolution,safety,efficacy,dryeye,long-termstudy,mucin.はじめにドライアイは，2006年ドライアイ診断基準によれば，「さまざまな要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり，眼不快感や視機能異常を伴う」と定義されている1）．わが国の疫学調査では，visualdisplayterminals（VDT）作業者におけるドライアイ罹患率は男性で10.1％，女性で21.5％とされている2）が，近年，VDT作業者，エアコン使用機会，コンタクトレンズ装用者や屈折矯正手術の増加などによってドライアイ患者数は増加傾向にあり3.8），日常臨床において最も遭遇する機会が多い疾患の一つになってきている．涙液層は，マイボーム腺より分泌される脂質，涙腺・結膜上皮より分泌される涙液水層，おもに結膜杯細胞より分泌される分泌型ムチンから構成されている9,10）．分泌型ムチンは涙液水層中に濃度勾配をもって存在し，涙液水層の表面張力を低下させることによって涙液水層が角結膜上皮表面に広がりやすくしている11）．また，角膜および結膜上皮表層には膜結合型ムチンが存在し，陰性に帯電していることによって，陽性に帯電している水分子を角結膜上皮表層にとどめる作用をもっていると考えられており10），分泌型と膜結合型の両方のムチンの働きによって涙液層は角結膜上皮の上に安定して存在することが可能になっている．したがって，涙液水層や分泌型および膜結合型ムチンの減少は，涙液の安定性を低下させ，ドライアイを発症させる要因となる12）．ドライアイ治療の点眼薬としては，人工涙液や精製ヒアルロン酸ナトリウム点眼液がこれまで用いられてきたが，近年，新たなドライアイ治療薬として，水分およびムチンの分泌を促進する3％ジクアホソルナトリウム点眼液（ジクアスR点眼液3％）が開発され，すでに臨床使用されている．ジクアホソルナトリウムは，P2Y2受容体に対してアゴニスト作用を有するジヌクレオチド誘導体で，細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させた結果，結膜上皮細胞からの水分分泌および結膜杯細胞からのムチン分泌を促進させる作用を示し13,14），涙液水層と涙液中ムチンを改善させることにより，ドライアイに対する治療効果を発揮すると考えられる．慢性疾患であるドライアイの治療では，長期間の点眼治療が必要となる場合が多く，点眼の安全性と有効性の確保はきわめて重要である．本報告では，ドライアイ患者を対象に3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与による安全性および有効性を検討した．なお，本試験はヘルシンキ宣言に基づく原則に従い，薬事法第14条第3項および第80条の2ならびに「医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）」を遵守し実施された．I対象および方法1.対象本臨床試験は全国30医療機関において実施された（表1）．試験の実施に先立ち，各医療機関の治験審査委員会において試験の倫理的および科学的妥当性が審査され，承認を得た．対象はドライアイと診断された患者であり，選択基準は年齢20歳以上の性別を問わない外来患者で，観察期開始時に両眼が1995年のドライアイ研究会による診断基準においてのドライアイ確定例でフルオレセイン染色スコアが1点以上の症例とし，除外基準とともに表2に示した．試験開始前に，すべての被検者に対して試験の内容および予想される副作用などを十分に説明し，理解を得たうえで，文書による同意を取得した．表1試験実施医療機関一覧医療機関名試験責任医師名医療法人社団深相会青木眼科青木繁医療法人平心会大阪治験病院安藤誠医療法人社団アイクリニック静岡菊川眼科池田宏一郎医療法人社団さくら有鄰堂板橋眼科医院板橋隆三医療法人社団博陽会おおたけ眼科つきみ野医院大竹博司医療法人健究社スマイル眼科クリニック岡野敬医療法人社団明医会上野眼科医院木村泰朗堀之内駅前眼科黒田章仁医療法人朔夏会さっか眼科医院属佑二さど眼科佐渡一成東京歯科大学市川総合病院眼科島﨑潤清水眼科清水裕子医療法人社団高友会立飛ビルクリニック眼科髙橋義徳医療法人社団もとい会谷津駅前あじさい眼科田中まりたはら眼科田原恭治慶應義塾大学病院眼科坪田一男医療法人社団聖愛会中込眼科中込豊医療法人社団富士青陵会中島眼科クリニック中島徹たなし中村眼科クリニック中村邦彦スカイビル眼科医院秦誠一郎医療法人知世会林眼科林直樹大阪大学医学部附属病院眼科前田直之医療法人社団真愛会真鍋クリニック眼科真鍋勉三橋眼科医院三橋正忠医療法人社団ルチア会みやざき眼科宮崎明子医療法人社団平和会葛西眼科医院村瀬洋子むらまつ眼科医院村松知幸国立大学法人愛媛大学医学部附属病院眼科山口昌彦独立行政法人国立病院機構東京医療センター眼科山田昌和渡辺眼科医院渡邉広己528あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012（94）表2選択基準および除外基準1）選択基準1．20歳以上2．観察期開始時において，両眼ともにドライアイ研究会による診断基準（1995年）に沿ってドライアイ確定例＊と診断，かつ，フルオレセイン染色スコアが1点以上3．少なくとも片眼において，観察期終了時にフルオレセイン染色スコアが1点以上＊ドライアイ確定例診断基準（1995年）に沿って，次の①および②を満たす患者をドライアイ確定例とする．①無麻酔下Schirmer試験で5分間に5mm以下または涙液層破壊時間（BUT）が5秒以下②フルオレセイン染色スコアが1点以上（3点満点）またはローズベンガル染色スコアが3点以上（9点満点）2）除外基準1．眼類天疱瘡と診断されている2．角結膜化学腐食または熱腐食と診断されている3．ドライアイ以外の治療を必要とする眼疾患を有する4．眼瞼が解剖学的および機能的に異常である（閉瞼不全など）5．同種造血幹細胞移植の既往を有する6．角膜屈折矯正手術の既往を有する7．アレルギー性結膜炎を有し，試験期間中に症状が増悪する恐れがあり，薬効評価上不適当と判断された8．観察期開始前3カ月以内に内眼手術（レーザー治療を含む）の既往を有する9．涙点の閉塞を目的とした治療（涙点プラグ挿入術，外科的涙点閉鎖術など）を観察期開始前1カ月以内まで継続していた10．心，肝，腎，血液疾患，その他の中等度以上の合併症をもち，薬効評価上不適当と判断された（中等度以上とは，例えば「1992年薬安第80号医薬品等の副作用の重篤度分類の基準について」のグレード2以上に相当）11．妊娠中，授乳中または妊娠している可能性がある，または予定の試験期間終了後1カ月以内に妊娠を希望する12．試験期間中に使用する予定の薬剤（フルオレセイン，ローズベンガル，塩酸オキシブプロカインなどの点眼麻酔剤）に対し，アレルギーの既往がある13．試験期間中にコンタクトレンズの装用を必要とする14．試験期間中に併用禁止薬を使用する予定および/または併用禁止療法を実施する予定がある15．過去にジクアホソルナトリウム点眼液の治験に参加した（ただし，被験薬を点眼しなかった被検者は可とする）16．観察期開始前1カ月以内に他の治験に参加した2.被験薬被験薬である3％ジクアホソルナトリウム点眼液は，1ml中にジクアホソルナトリウム（図1）を30mg含有する無色澄明の水性点眼液である．観察期用プラセボ点眼液は，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の基剤点眼液（有効成分を含有しない点眼液）である．3.用法・用量被験薬は1回1滴，1日6回（2.3時間毎），観察期2週間および治療期28週間または52週間，両眼に点眼した．観察期間中は観察期用プラセボ点眼液を，治療期間中は3％ジクアホソルナトリウム点眼液を，それぞれ点眼した．4.検査・観察項目試験期間中は表3のごとく検査・観察を行った．5.併用薬および併用療法試験期間を通じて，すべての眼科疾患に対する治療薬，副腎皮質ステロイド剤（眼瞼以外への皮膚局所投与は可とする），他の治験薬の併用は投与経路を問わず禁止した．併用禁止薬を除く薬剤の併用は可とした．試験期間を通じて涙点プラグ，外科的涙点閉鎖術，ドライアイ保護用眼鏡などの薬効評価に影響を及ぼす併用療法は行わないこととした．（95）OHNOOONNaOPOOOHHNaOPHHOOOHOOHNaOPOOHNNaOPOONOHHHHHOOH図1ジクアホソルナトリウムの構造式6.評価項目a.安全性の評価有害事象および副作用，臨床検査，眼科的検査をもとに安全性を評価した．あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012529表3検査・観察項目観察項目観察期治療期観察期開始時（.2週）0週2週4週8.28または52週（4週ごとに来院）被検者背景，文書同意●点眼遵守状況●●●●自覚症状●●●●●前眼部所見●●●●●涙液層破壊時間（BUT）●●●●●フルオレセイン染色●●●●●Schirmer試験Ⅰ法（麻酔なし）●ローズベンガル染色●●●●眼科検査（眼底，視力，眼圧）●●●臨床検査●結果判定▲有害事象●●●●▲：治療期12週，28週および52週に実施．0～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図2フルオレセイン染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部の3箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（9点満点）．0～30～30～30～30～30点障害なし1点一部に障害あり2点半分以上に障害あり3点全体に障害あり図3ローズベンガル染色スコアの評価基準角膜の上部，中央部および下部，結膜の耳側および鼻側の5箇所をそれぞれ0.3点の4段階でスコア化した（15点満点）．b.有効性の評価評価対象眼はフルオレセイン染色スコアのベースライン値（0週評価時スコア）が高いほうの眼とした．左右眼のフルオレセイン染色スコアが同じ場合は，右眼を評価対象眼とした．なお，本試験におけるフルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアの評価基準を図2，3に示した．評価項目は，フルオレセイン染色スコア変化量，ローズベンガル染色スコア変化量，涙液層破壊時間（BUT）の変化量，自覚症状（11項目：異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感，眼脂，流涙，および11項目の合計スコア）の変化量の推移とした．530あたらしい眼科Vol.29，No.4，20127.解析方法安全性の解析では，被験薬を1回でも点眼し，安全性に関する何らかの情報が得られている被検者を安全性解析対象集団とした．有効性の解析では，最大の解析対象集団（FullAnalysisSet）を有効性の検討に使用し，投与前後の比較には対応のあるt検定を用いた．安全性および有効性に関する検定の有意水準は両側5％とした．解析ソフトはSAS（SASInstitute,Cary,NC）を用いた．II結果1.症例の内訳症例の内訳を図4に示した．文書同意を得た症例は395例で，そのうち30例が観察期中に中止・脱落し，治療期用被験薬が投与された症例は365例であった．治療期用被験薬投与開始後，28週以前の中止・脱落例は24例で，治療期用被験薬が28週間投与された症例は341例であった．そのうち，222例が28週間で投与を終了し，119例が52週までの延長登録を実施した．延長登録後，7例が中止・脱落し，治療期用被験薬が52週間投与された症例は112例であった．2.被検者背景安全性解析対象集団における被検者背景を表4に示した．3.安全性に関する成績a.有害事象および副作用治療期には有害事象が365例中245例に認められ，そのうち被験薬との因果関係が否定できない副作用は92例であった．治療期に認められた副作用（1％以上）を表5に示した．おもな副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％），眼痛（3.3％）であり，これら以外はすべて3％以下であった．4週までに発現した副作用のうち，発現率（96）が高かった事象は眼脂（3.6％），眼刺激（3.3％）であり，その他の事象の発現率は3％未満であった．これら副作用の発現率は4週以降に減少し，長期投与により発現率が上昇することはなかった．他の副作用に関しても，長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期に多く発現する遅発性の副作用も認められなかった．b.臨床検査被験薬との因果関係が否定できない臨床検査値の異常変動は3.8％に認められた．すべての臨床検査値の異常変動は，治療期中止・脱落例24例治療期用被験薬が28週投与された症例341例文書同意を得た症例395例治療期用被験薬が投与された症例365例52週延長の登録症例119例治療期用被験薬が52週投与された症例112例観察期中止・脱落例30例28週で投与を終了した症例222例治療期中止・脱落例（28週以降）7例図4被検者の構成被験薬投与継続中または被験薬投与終了後に，試験開始時と同じ程度か医学的に問題のない程度まで回復した．c.眼科検査前眼部所見，眼圧値，眼底所見，矯正視力については，各群とも被験薬投与前後で医学的に問題となる変動は認められなかった．4.有効性に関する成績フルオレセイン染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図5に示した．フルオレセイン染色スコアのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.32±0.07，28週で.1.83±0.08，52週で.1.83±0.13と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．ローズベンガル染色スコアの0週からの平均実測値の推移を図6に示した．ベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で.1.58±0.10，28週で.2.22±0.12，表4被検者背景例数安全性解析対象集団365年齢（歳）平均±標準偏差49.8±17.6性別男性女性79（21.6％）286（78.4％）Sjogren症候群の合併なしあり354（97.0％）11（3.0％）Stevens-Johnsonなし363（99.4％）症候群の合併あり2（0.6％）0週フルオレセイン染色スコア平均±標準偏差2.6±1.60週ローズベンガル染色スコア平均±標準偏差3.3±2.70週BUT平均±標準偏差3.0±1.2観察期Schirmer試験平均±標準偏差7.4±8.0表5治療期に認められた副作用（1％以上）例数（％）安全性解析対象集団：365発現時期0.4週4.8週8.12週12.16週16.20週20.24週24.28週28.36週36.44週44.52週合計眼障害結膜出血1（0.3）────1（0.3）1（0.3）1（0.3）2（0.5）─6（1.6）眼脂13（3.6）3（0.8）──2（0.5）─3（0.8）2（0.5）─1（0.3）24（6.6）眼刺激12（3.3）─2（0.5）1（0.3）1（0.3）─────16（4.4）眼痛4（1.1）2（0.5）2（0.5）1（0.3）─2（0.5）──1（0.3）─12（3.3）霧視2（0.5）─1（0.3）──1（0.3）────4（1.1）眼の異物感4（1.1）2（0.5）───1（0.3）─1（0.3）1（0.3）─9（2.5）結膜充血8（2.2）─3（0.8）1（0.3）2（0.5）─3（0.8）1（0.3）1（0.3）1（0.3）20（5.5）眼.痒感3（0.8）2（0.5）─1（0.3）1（0.3）2（0.5）─1（0.3）──10（2.7）眼部不快感3（0.8）1（0.3）──1（0.3）─────5（1.4）合計（件数）501084777652106（MedDRA/JVer.10.1より）（97）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012531ScoreScoreScore3210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図5フルオレセイン染色スコアの平均実測値の推移43210：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）0481216202428323640444852Weekn＝（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）図6ローズベンガル染色スコアの平均実測値の推移532あたらしい眼科Vol.29，No.4，201252週で.1.54±0.17と，いずれもスコアの有意な低下が52週間にわたり認められた．BUTの0週からの平均変化量の推移を図7に示した．BUTのベースライン値からの平均変化量（平均値±標準誤差）は，4週で0.88±0.07，28週で1.72±0.12，52週で1.95±0.19と，いずれも有意なBUTの延長が52週間にわたり認められた．Stevens-Johnson症候群（以下，S-J症候群）合併例2例の評価眼におけるフルオレセイン染色スコア，ローズベンガル染色スコアおよびBUTは，いずれの症例でも点眼開始前後（0週→28週）で改善が認められた（フルオレセイン染色スコア：4→2〈症例1〉，6→3〈症例2〉，ローズベンガル（98）654321004812162024Week28323640444852（363）（361）（358）（354）（350）（345）（343）（341）（119）（118）（116）（114）（113）（112）n＝：3％ジクアホソル＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）図7涙液層破壊時間（BUT）の平均実測値の推移ScoreScoreScore1.51.00.50.004812162024Week28323640444852（236）（140）（235）（139）（234）（138）（233）（136）（230）（136）（226）（133）（225）（133）（224）（132）（84）（52）（84）（52）（83）（51）（81）（49）（81）（48）（81）（48）n＝：異物感：羞明感：.痒感：眼痛平均値（159）（158）（157）（156）（155）（153）（152）（153）（57）（56）（54）（53）（53）（53）（153）（153）（152）（151）（150）（146）（145）（143）（59）（58）（57）（56）（56）（56）図8自覚症状推移（異物感，羞明感，.痒感，眼痛）1.5：乾燥感：鈍重感：霧視：眼疲労感1.00.50.00481216202428323640444852Weekn＝（325）（324）（322）（318）（315）（310）（308）（306）（110）（109）（107）（105）（104）（103）（165）（164）（161）（160）（160）（158）（157）（157）（59）（59）（58）（57）（57）（57）平均値（129）（128）（127）（126）（123）（120）（120）（118）（47）（47）（46）（45）（44）（44）（248）（246）（244）（242）（241）（238）（237）（236）（82）（81）（79）（77）（77）（76）図9自覚症状推移（乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感）1.5：眼不快感：眼脂：流涙平均値1.00.50.0n＝0481216202428323640444852Week（223）（222）（220）（218）（217）（215）（215）（213）（69）（69）（68）（66）（66）（65）（209）（209）（207）（206）（204）（201）（200）（200）（72）（71）（69）（68）（68）（67）（102）（101）（100）（99）（98）（97）（97）（97）（42）（42）（41）（40）（40）（39）図10自覚症状推移（眼不快感，眼脂，流涙）（99）あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012533Score7654321004812162024Week28323640444852：自覚症状合計スコア＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊平均値±標準誤差＊＊＊：p＜0.001検定：対応のあるt検定（0週との比較）n＝（360）（358）（355）（351）（347）（342）（340）（338）（118）（117）（115）（113）（112）（111）図11自覚症状合計スコアの平均実測値の推移染色スコア：6→1〈症例1〉，3→0〈症例2〉，BUT：3.3秒→6.0秒〈症例1〉，2.0秒→3.3秒〈症例2〉）．自覚症状の推移を図8.10に，自覚症状合計スコアの推移を図11に示した．異物感，羞明感，.痒感，眼痛，乾燥感，鈍重感，霧視，眼疲労感，眼不快感および自覚症状合計スコアは，投与4週目までに改善し，52週目まで改善した状態を維持した．眼脂と流涙については，改善効果が認められなかったが，長期投与期間中の悪化も認められなかった．III考察ジクアホソルナトリウム点眼液は水分およびムチンを含む涙液の分泌を促進し，涙液の量的・質的改善を図ることによって，ドライアイの病態に即した治療が期待できる点眼薬である．まず，本剤の安全性であるが，発現率の高かった副作用は，眼脂（6.6％），結膜充血（5.5％），眼刺激（4.4％）および眼痛（3.3％）であり，特に投与開始4週間以内に発現率の高かったのは眼脂（3.6％）と眼刺激（3.3％）で，その他の発現率はいずれも3％未満であった．また，ほとんどの有害事象および副作用は投与初期の4週までに発現し，すべての有害事象および副作用は長期投与により発現率が上昇することはなく，投与期間後期にのみ発現する遅発性の事象も認められなかった．ほとんどの副作用が軽度で点眼の継続が可能な程度であり，点眼継続中に消失するか，点眼終了もしくは中止することにより消失したことから，3％ジクアホソルナトリウム点眼液の長期投与における安全性および忍容性に問題はないと考えられた．つぎに，本剤の有効性であるが，フルオレセイン染色スコアおよびローズベンガル染色スコアのベースライン値からの平均変化量は，52週間にわたり有意なスコアの低下が認められた．すなわち，角結膜上皮障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．本臨床試験534あたらしい眼科Vol.29，No.4，2012では，ローズベンガル染色スコアを角膜および結膜上皮のムチン被覆障害の評価方法として用いた．涙液の異常や眼表面環境の悪化に起因して上皮細胞の分化異常が生じ，角膜や結膜上皮が変性あるいは角化してムチンの被覆が不十分となった箇所が，ローズベンガル染色により染色される15.17）．眼表面におけるムチンは，涙液の水分以外のおもな構成成分として存在しており，結膜上皮の杯細胞などから供給され，その作用としては，外界からのバリア機能，涙液の表面張力の低下，角結膜表面の潤滑作用，涙液の安定化などがあげられる．ドライアイでは，角結膜表面のムチン被覆障害により，涙液の眼表面への均一な伸展が阻害され，涙液層の厚みが不均一になることにより眼表面環境悪化の悪循環に陥ると考えられるため，ドライアイにおいてムチン被覆障害を改善させることは，治療においてきわめて重要である．本臨床試験での，ローズベンガル染色スコアの結果から，角膜および結膜上皮のムチン被覆障害に対する有効性は，長期投与において持続し減弱しないことが示された．また，海外における臨床試験では2％ジクアホソルナトリウム点眼液の投与6週における涙液分泌効果が示されており18），ジクアホソルナトリウム点眼液のムチンおよび涙液分泌促進作用により角結膜上皮改善効果が得られたと考えられる．さらに，BUTは，ベースラインからの平均変化量は，52週間にわたり有意な延長がみられた．BUTは，涙液層全体，すなわち油層，水層，分泌型ムチン，角膜上皮表層の膜型ムチンなどの状態を含めた涙液層の安定性を総合的に評価する検査である．よって，ジクアホソルナトリウムは涙液水層および分泌型ムチンの状態を改善させることによって，涙液層を長期にわたって安定させる効果があると考えられる．また，ジクアホソルナトリウムは膜型ムチンの遺伝子発現を促進させるという実験的報告もあり19），もし実際に本剤投与後にヒトでも膜型ムチンの改善が起こっているとすれば，BUTの改善に寄与している可能性がある．（100）また，今回，S-J症候群合併例が2例含まれていたが，2例とも角結膜上皮障害スコアおよびBUTともに本剤投与前後で改善傾向を示しており，S-J症候群に合併するドライアイにも有効である可能性が示された．自覚症状についても，多くの項目において投与4週目までに有意に改善し，52週目まで改善効果は持続した．このことは，角結膜上皮障害やBUTの改善する傾向と一致しており，他覚所見と自覚症状の改善において整合性のある結果といえる．結論として，ジクアホソルナトリウム点眼液は，ドライアイの病態に即した作用機序を示すことによって長期的にドライアイを改善させる点眼薬であり，長期投与における安全性についても問題がないことが確認された．文献1）島﨑潤，ドライアイ研究会：2006年ドライアイ診断基準．あたらしい眼科24：181-184,20072）UchinoM,SchaumbergDA,DogruMetal：Prevalenceofdryeyediseaseamongjapanesevisualdisplayterminalusers.Ophthalmology115：1982-1988,20083）UchinoM,DogruM,YagiYetal：ThefeaturesofdryeyediseaseinaJapaneseelderlypopulation.OptomVisSci83：797-802,20064）TsubotaK,NakamoriK：Dryeyesandvideodisplayterminals.NEnglJMed328：584,19935）HikichiT,YoshidaA,FukuiYetal：PrevalenceofdryeyeinJapaneseeyecenters.GraefesArchClinExpOphthalmol233：555-558,19956）MossSE,KleinR,KleinBEK：Prevalenceofandriskfactorsfordryeyesyndrome.ArchOphthalmol118：12641268,20007）UchinoM,DogruM,UchinoYetal：JapanMinistryofHealthstudyonprevalenceofdryeyediseaseamongJapanesehighschoolstudents.AmJOphthalmol146：925-929e2,20088）TodaI,Asano-KatoN,Komai-HoriYetal：Dryeyeafterlaserinsitukeratomileusis.AmJOphthalmol132：1-7,20019）WolffE：AnatomyoftheEyeandOrbit.Ed4,p207-209,BlakistonCo,NY,195410）ArguesoP,Gipson,IK：Epithelialmucinsoftheocularsurface：structure,biosynthesisandfunction.Exp.EyeRes73：281-289,200111）DillyPN：Structureandfunctionofthetearfilm.AdvExpMedBiol350：239-247,199412）DanjoY,WatanabeH,TisdaleASetal：Alterationofmucininhumanconjunctivalepitheliaindryeye.InvestOphthalmolVisSci39：2602-2609,199813）七條優子，村上忠弘，中村雅胤：正常ウサギにおけるジクアホソルナトリウムの涙液分泌促進作用．あたらしい眼科28：1029-1033,201114）七條優子，篠宮克彦，勝田修ほか：ジクアホソルナトリウムのウサギ結膜組織からのムチン様糖タンパク質分泌促進作用．あたらしい眼科28：543-548,201115）KinoshitaS,KiorpesTC,FriendJetal：Gobletcelldensityinocularsurfacedisease.ArchOphthalmol101：12841287,1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