《第51回日本眼炎症学会原著》あたらしい眼科35（6）：825.828，2018cTNF阻害薬が有効であった強膜ぶどう膜炎の2症例河野慈＊1石原麻美＊1澁谷悦子＊1井田泰嗣＊1竹内正樹＊1山根敬浩＊1蓮見由紀子＊1木村育子＊1,2石戸みづほ＊1水木信久＊1＊1横浜市立大学大学院医学研究科眼科教室＊2南大和病院CTwoCaseofSclerouveitisTreatedbyTNFInhibitorsShigeruKawano1）,MamiIshihara1）,EtsukoSibuya1）,YasutsuguIda1）,MasakiTakeuchi1）,TakahiroYamane1）,YukikoHasumi1）,IkukoKimura1,2）C,MizuhoIshido1）andNobuhisaMizuki1）1）DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,YokohamaCityUniversityGraduateSchoolofMedicine,2）MinamiyamatoHospital目的：TNF阻害薬〔インフリキシマブ（IFX），アダリムマブ（ADA）〕で治療した難治性強膜ぶどう膜炎のC2症例の報告．症例：症例1）50歳，女性．右眼強膜ぶどう膜炎のため，2012年C3月当院受診．プレドニゾロン（PSL）にメトトレキサート（MTX）を併用したが消炎せず，同年C9月にCIFXを導入．その後，右眼裂孔原性網膜.離を生じ硝子体手術を施行．2015年C2月に血小板増多のためCIFXを中止後，炎症が再燃したが，再開により速やかに改善した．症例2）79歳，女性．関節リウマチに伴う強膜ぶどう膜炎のため，2016年C3月当院受診．非ステロイド系抗炎症薬を内服したが，右眼に.胞様黄斑浮腫（CME）出現．間質性肺炎の既往のためCMTXは使用できず，同年C12月にCADAを導入．6週間後にCCMEは消失した．結論：難治性強膜ぶどう膜炎に対し，TNF阻害薬による治療は有効である．CPurpose：Toreporttwopatientswithrefractorysclerouveitistreatedwithtumornecrosisfactor（TNF）inhib-itors,Cin.iximab（IFX）andCadalimumab（ADA）C.CCase：CaseC1：AC50-year-oldCfemaleCwithCright-eyeCsclerouveitiswasCreferredCtoCusCinCMarchC2012.COralCprednisolone（PSL）andCmethotrexate（MTX）treatmentCwasCine.ective.CIFXwasaddedtothetreatmentregimeninSeptember2012.Vitrectomyforrhegmatogenousretinaldetachmentwassubsequentlyperformed.InFebruary2015,thesclerouveitisrelapsedafterIFXdiscontinuationduetothrom-bocytosis.ThepatientsoonwentintoremissionafterrestartingIFXtreatment.Case2：A79-year-oldfemalewithrheumatoidCarthritis-associatedCsclerouveitisCwasCreferredCtoCusCinCMarchC2016.CCystoidCmacularCedema（CME）Cdevelopeddespitetreatmentwithnon-steroidalanti-in.ammatorydrugs.AhistoryofinterstitialpneumoniameantMTXCwasCnotCadministered.CADACtreatmentCwasCcommencedCinCDecemberC2016.CCMECdisappearedCafterCsixCweeks.Conclusions：TNFinhibitorsmaybee.ectiveintreatingrefractorysclerouveitis.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C35（6）：825.828,C2018〕Keywords：強膜ぶどう膜炎，インフリキシマブ，アダリムマブ，プレドニゾロン経口投与，関節リウマチ．scler-ouveitis,in.iximab,adalimumab,oralCprednisolone,rheumatoidarthritis.Cはじめに強膜ぶどう膜炎は進行すれば失明の可能性のある炎症性眼疾患であり，感染性と非感染性に分けられる．非感染性強膜ぶどう炎の原因としては特発性がもっとも多いが，関節リウマチ（rheumatoidCarthritis：RA）をはじめとして多発血管性肉芽腫症，全身性エリテマトーデス，結節性多発動脈炎，再発性多発軟骨炎，炎症性腸疾患，強直性脊椎炎などの全身性疾患が背景として存在することもある1）．治療はまず，ステロイド薬点眼・免疫抑制薬点眼，症例によってはステロイド薬結膜下注射などの局所治療を行う．全身治療としては，非ステロイド系抗炎症薬（non-steroidalCanti-inflammatorydrugs：NSAIDs）内服で消炎しなければ，プレドニゾロン（PSL）経口投与が行われる．さらにステロイド薬内服でも炎症のコントロールがつかなければ，免疫抑制薬の全身投与が行われる．非感染性ぶどう膜炎に保険適用のあるシクロスポリンのほか，RAが原疾患であればメトトレキサート（MTX）〔別刷請求先〕河野慈：〒236-0004神奈川県横浜市金沢区福浦C3-9横浜市立大学大学院医学研究科眼科学教室Reprintrequests：ShigeruKawano,M.D.,DepartmentofOphthalmologyandVisualScience,YokohamaCityUniversityGraduateSchoolofMedicine,3-9Fukuura,Kanazawa-ku,Yokohama-shi,Kanagawa236-0004,JAPANが使用される2）．それでも炎症のコントロールが得られない場合，TNF阻害薬の導入が考慮される．原疾患のCRAに対し，インフリキシマブ（IFX）やアダリムマブ（ADA）をはじめとする種々のCTNF阻害薬が使用できる2）．また，ADAに関してはC2016年C9月より既存治療抵抗性の非感染性ぶどう膜炎（中間部，後部，汎ぶどう膜炎）に保険適用となったため3），特発性の強膜ぶどう膜炎（後眼部病変を伴う場合）に対して使用可能となった．今回，筆者らは既存の治療に奏効しなかった非感染性の強膜ぶどう膜炎C2症例に対し，TNF阻害薬（IFX1例，ADA1例）を導入して炎症コントロールが得られたので報告する．CI症例〔症例1〕50歳，女性．主訴：右眼充血，眼痛既往歴：特記すべきことなし．現病歴：2010年C5月に右眼の充血と眼痛を主訴に近医眼科受診し，両強膜ぶどう膜炎と診断された．ベタメタゾン点眼に加え，PSLをC30Cmg/日より漸減内服して軽快したが，2011年C12月に右眼の炎症が再燃した．PSL30mg/日にシクロスポリンC3Cmg/kg/日を併用したが，PSL漸減中に再燃を繰り返したため，2012年C3月に横浜市立大学附属病院眼科（以下，当科）紹介受診となった．初診時眼所見：視力は，VD＝（1.2C×sph＋1.00D（cyl.0.75DAx10°），VS＝（1.2C×sph＋0.50D（cyl.1.25DCAx170°）．眼圧は，右眼C20CmmHg，左眼C20CmmHg．右眼に全周性に強膜の表在性および深在性血管の充血がみられたが，眼内に炎症所見はなかった．左眼の強膜および眼内には炎症所見はみられなかった．経過：当科受診後よりCPSLをC40Cmg/日に増量し，右眼の強膜ぶどう膜炎はコントロールできていたが，2013年C5月，5mg/日まで漸減した際，両眼の強膜ぶどう膜炎が再燃した．PSLをC40Cmg/日に増量してCMTX6Cmg/週を併用したが，右眼の強膜ぶどう膜炎のコントロールは得られず，9月には漿液性網膜.離（serousCretinalCdetachment：SRD）を合併したため，ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロンC500Cmg×3日間）を施行した．その後，網膜裂孔が見つかり，PSLとCMTX内服に加えC11月よりCIFX導入後，硝子体手術を施行した．術後，網膜は復位し，炎症の再燃もみられなかった．2015年C4月に多血症を認めたため，IFXを中止したが，約C2カ月後に右眼の強膜ぶどう膜炎が再燃した（図1a）．IFXの再開後，速やかに強膜ぶどう膜炎は軽快し（図1b），同年C9月にCPSL内服を漸減中止した．現在までCIFXとCMTXを継続しており，強膜ぶどう膜炎の再燃はない．〔症例2〕79歳，女性．主訴：右眼充血，眼痛．既往歴：開放隅角緑内障，関節リウマチ，間質性肺炎．現病歴：2016年C2月に右眼の眼痛と充血を主訴に近医受診し，右眼強膜ぶどう膜炎と診断された．ベタメタゾン点眼，タクロリムス点眼に加え，デキサメタゾン結膜下注射を施行したが消炎しないため，2016年C3月当科紹介受診となった．初診時所見：視力は，VD＝0.2（1.2C×sph.0.25D（cyl.2.25DAx90°），VS＝0.3（1.2C×sph＋1.25D（cyl.2.50DCAx85°）．眼圧は，右眼C12CmmHg，左眼C11CmmHg．右眼の耳上側の強膜に表在性および深在性血管の充血がみられたが，眼内に炎症所見はなかった．左眼の強膜および眼内には炎症所見はみられなかった．経過：2016年C4月に右.胞様黄斑浮腫（cystoidmacularedama：CME）が出現したため，トリアムシノロン後部Tenon.下注射を施行した．さらにCNSAIDsの内服を開始したが，9月には右眼内炎症の増悪と，わずかにCSRDを伴図1多血症のためIFX中止後の再燃時（a）およびIFX再開後（b）の右眼前眼部写真IFX中止後，強膜の血管充血は増強したが（Ca），再開後は速やかに充血は改善し，上方に強膜の菲薄化がみられた（b）．C図2増悪時の右眼前眼部写真（a）およびOCT写真（b）耳上側の強膜の血管充血が増悪し（Ca），OCTにて，わずかに漿液性網膜.離を伴った.胞様黄斑浮腫がみられた（b）．C図3ADA導入後の右眼前眼部写真（a）およびOCT写真（b）強膜の血管充血は軽快し（Ca），OCTにて黄斑部は正常化が確認された（Cb）．CったCCMEを認めた（図2）．PSL内服を勧めたが，間質性肺炎の治療でCPSLを半年間内服した際に副作用歴があるため内服しなかった．また，間質性肺炎の既往によりCMTXも使用できないため，同年C12月にCADAを導入した．4回注射後，炎症所見は軽快するとともに，CMEは消失した（図3）．現在もCADAを継続し再燃なく経過している．CII考察今回筆者らは，既存治療に抵抗した難治性強膜ぶどう膜炎2例に対し，IFXまたはCADAを導入し，消炎が得られた症例を報告した．強膜ぶどう膜炎や強膜炎に対するCTNF阻害薬の有効性を示した海外の症例報告はいくつかあり，数種類の免疫抑制薬で炎症コントロールが困難であった強膜ぶどう膜炎C2症例に対し，IFXを導入することで速やかに消炎した報告4）や，MTX単剤でコントロール不良な結節性強膜炎の症例に対し，ADAを併用することにより消炎が得られた報告5）などがある．一方，わが国では，強膜炎に対するTNF阻害薬の保険適用はないが，既存治療抵抗性の中間部，後部，汎ぶどう膜炎にCADAが使用できるようになった．IFXに関しては，強膜炎に保険適用外で使用した報告が散見される6,7）が，強膜炎，強膜ぶどう膜炎に対するCADAの使用報告はまだない．症例C1は特発性強膜ぶどう膜炎であるが，ADAが非感染性ぶどう膜炎に適応となる前であったため，倫理委員会の承認を得てCIFXを導入した．網膜.離に対する硝子体手術の前に導入し，術後炎症が予防できたが，ステロイドパルス療法も術前に施行しているために，IFX単独の効果であったかどうかは不明である．しかし，血小板増多症をきたした際にCIFXを中止したところ，強膜ぶどう膜炎が再燃し，IFX再開後に速やかに消炎したため，本症例の炎症コントロールにCIFXが有効であると考えられた．症例C2では，既往症にRAに伴う間質性肺炎があり，その治療に使用したステロイド薬の副作用歴があったため，MTXおよびCPSLを使用せずにCADAを導入し，速やかな消炎がみられた．Ragamら8）はCADA単剤で炎症コントロール可能であった強膜炎症例を報告している．TNF阻害薬はステロイド薬や免疫抑制薬などで効果不十分な場合に併用する薬剤であるが，本症例のように，既存治療薬剤が副作用などで使用できない場合に限って，ADA単剤使用を考慮してもよい可能性が示唆された．海外では難治性強膜炎に対し，TNF阻害薬を含む生物学的製剤が積極的に使用されている．deCFidelixら9）は，おもに結節性および壊死性前部強膜炎に対してC2015年までに投与された生物学的製剤の統計を報告しており，IFXはC46/81例（57％）ともっとも多く使用されていた．IFX投与群はC96％（45/46例）で有効であり，ADA投与群はC2例だけであるが，2例とも有効であった．海外でもCADAの使用頻度は他の薬剤と比べて非常に少ないが，今後適応の拡大とともに増えると考えられる．また，非感染性・非壊死性強膜炎に対し，IFXとCADAのどちらが有効かを検討した報告8）があるが，両薬剤の効果に有意差はないという結果であった．強膜ぶどう膜炎や強膜炎におけるCTNF阻害薬の中止（バイオフリー）の目安についてのコンセンサスはまだないが，4年間の治療後にCADAを中止することができた結節性強膜炎の症例報告がある10）．症例C1では多血症のためCIFXを中止後に炎症が再燃したが，ステロイド薬がオフになってから現在までのC2年間では炎症の再燃はない．慎重に経過をみながら中止時期を検討していく予定である．既存治療に抵抗する，後眼部病変を合併した強膜ぶどう膜炎に対し，TNF阻害薬（IFX，ADA）は有効であると考えられた．しかし，わが国ではCADAを使用した報告がなく，その有効性の評価については，今後の症例の蓄積が待たれる．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）SmithJR,MackensenF,RosenbaumJT：Therapyinsight：CscleritisCandCitsCrelationshipCtoCsystemicCautoimmuneCdis-ease.NatClinPracticeC3：219-226,C20072）日本リウマチ学会：関節リウマチ（RA）に対するCTNF阻害薬使用ガイドライン（2017年C3月C21日改訂版）httpC://www.Cryumachi-jp.com/info/guideline_TNF.html3）日本眼炎症学会CTNF阻害薬使用検討委員会：非感染性ぶどう膜炎に対するCTNF阻害薬使用指針および安全対策マニュアル（2016年版）．日眼会誌121：34-41,2017http://www.Cnichgan.or.jp/menber/guidline/tfn_manual.pdf4）DoctorP,SultanA,SyedSetal：In.iximabforthetreat-mentCofCrefractoryCscleritis.CBrCJCOphthalmolC94：579-583,C20105）RestrepoCJP,CMolinaCMP：SuccessfulCtreatmentCofCsevereCnodularCscleritisCwithCadalimumab.CClinCRheumatolC29：C559-561,C20106）小溝崇史，寺田裕紀子，子島良平ほか：インフリキシマブが有効であった関節リウマチによる壊死性強膜炎のC1例．あたらしい眼科31：595-598,C20147）杉浦好美，増田綾美，松本功ほか：レミケードが奏功した難治性壊死性強膜炎のC1例．眼臨紀5：613,C20128）RagamCA,CKolomeyerCAM,CFangCCCetCal：TreatmentCofCchronic,noninfectious,nonnecrotizingscleritiswithtumornecrosisCfactorCalphaCinhibitors.COculCImmunolCIn.ammC22：469-477,C20149）deCFidelixCTS,CVieiraCLA,CdeCFreitasCD：BiologicCtherapyforCrefractoryCscleritis：aCnewCtreatmentCperspective.CIntCOphthalmol35：903-912,C201510）BawazeerCAM,CRa.aCLH：AdalimumabCinCtheCtreatmentCofCrecurrentCidiopathicCbilateralCnodularCscleritis.COmanCJCOpthalmol4：139-141,C2011＊＊＊