《原著》あたらしい眼科39（5）：677.681，2022c後天性眼トキソプラズマ症の臨床的特徴と再発因子の検討柴田藍＊1春田真実＊2南高正＊2眞下永＊2下條裕史＊3岩橋千春＊4大黒伸行＊2＊1愛知医科大学眼科学講座＊2地域医療機能推進機構大阪病院眼科＊3大阪大学大学院医学系研究科脳神経感覚器外科学（眼科学）＊4近畿大学医学部眼科教室CClinicalFeaturesandRecurrenceFactorsofAcquiredOcularToxoplasmosisAiShibata1）,MamiHaruta2）,TakamasaMinami2）,HisashiMashimo2）,HiroshiShimojo3）,ChiharuIwahashi4）andNobuyukiOhguro2）1）DepartmentofOphthalmology,AichiMedicalUniversity,2）DepartmentofOphthalmology,JapanCommunityHealthcareOrganizationOsakaHospital,3）DepartmentofOphthalmology,OsakaUniversityGraduateSchoolofMedicine,4）DivisionofOphthalmology,KindaiUniversityFacultyofMedicineC目的：後天性眼トキソプラズマ症（OT）の臨床的特徴と再発因子を検討すること．方法および対象：後天性COT10例C10眼を診療録から後ろ向きに調査した．再発の有無・回数，治療薬・投与期間，再発危険因子を検討した．結果：非再発群C5例，再発群C5例であった．初期治療はスピラマイシン酢酸エステル（SPM）とプレドニゾロン（PSL）の併用がC7例（うち再発群C4例），SPMとCPSLとCST合剤の併用がC2例（うち再発群C1例），SPM単独が非再発群C1例であった．再発回数はC1回がC3例，3回がC1例，4回がC1例で，初発病巣に対しC10回，再発病巣に対しC10回，計C20回の治療が行われていた．SPMの各投与期間は投与なしがC1回，短期間投与（60日以内）がC5回，中期間投与（61.180日間）がC8回，長期間投与（181日以上）がC6回であった．短期投与のC5回では全例内服終了後に再発したが，60日以上投与のC14回では再発はC4回のみであった（p＝0.01）．結論：SPMの短期投与は後天性COT再発危険因子である可能性がある．CPurpose：Toinvestigatetheriskfactorsforrecurrenceofacquiredoculartoxoplasmosis（OT）C.PatientsandMethods：InCthisCretrospectivelyCstudy,CtheCmedical-recordCdataCofC10CeyesCofC10CpatientsCwithCacquiredCOT,CincludingCdiseaseCrecurrence,CtreatmentCreceived,CandCdurationCofCadministration,CwasCreviewedCafterCdividingCtheCsubjectsCintoC2groups：1）recurrencegroup（n＝5）and2）non-recurrencegroup（n＝5）.Results：RecurrenceCoccurred1timein3patients,3timesin1patient,and4timesin1patient.Fortheinitialorrecurrentlesions,atotalCofC19CtreatmentCregimensCwithspiramycin（SPM）wereCperformed.CAnalysisCofCtheCshort-termCandClonger-termCtreatmentCregimensCandCsubsequentCdiseaseCrecurrenceCrevealedCthatCrecurrenceCofCOTCoccurredCinCallC5Cshort-termtreatmentregimenswithadministrationofSPM（≦60days）andin4ofthe14longer-termtreatmentregimenswithadministrationofSPM（≧60days）（p＝0.01）C.CConclusion：Short-termadministrationofSPMmaybeariskfactorforrecurrenceofacquiredOT.〔AtarashiiGanka（JournaloftheEye）C39（5）：677.681,C2022〕Keywords：後天性眼トキソプラズマ症，再発，スピラマイシン酢酸エステル，プレドニゾロン，投与期間．ac-quiredoculartoxoplasmosis,recurrence,spiramycinacetate,prednisolone,dosingperiod.Cはじめに虫は猫を終宿主とするが，猫の糞便を介して他の哺乳類にもトキソプラズマ原虫は自然界に広く分布する人畜共通病原感染する．おもな眼症状として網脈絡膜内の細胞内に寄生す体であり，全世界で人口のC1/3はトキソプラズマ原虫に慢ることによって発症するぶどう膜炎があり，早期診断および性的に感染していると推定されている1）．トキソプラズマ原早期治療介入が必要である．〔別刷請求先〕柴田藍：〒480-1195長久手市岩作雁又C1-1愛知医科大学眼科学講座Reprintrequests：AiShibata,M.D.,DepartmentofOphthalmology,AichiMedicalUniversity.1-1Yazakokarimata,Nagakute-shi,Aichi480-1195,JAPANC治療は先天感染の再発病巣と後天感染病巣が対象となる．2019年に日本眼炎症学会によってぶどう膜炎診療ガイドラインが発表され，スピラマイシン酢酸エステル（spiramycinacetate，以下CSPM，アセチルスピラマイシン）800Cmg.1,200Cmg/日のC6週間をC1クールとした投与が推奨されている．場合によってはプレドニゾロン（prednisolone，以下PSL）内服を併用することもある2）．トキソプラズマ原虫は瘢痕病巣の辺縁に.子として存在し，.子が薬剤抵抗性の原因となるため，眼トキソプラズマ症の再発が臨床的に問題となる3）．今回，筆者らは後天性眼トキソプラズマ症の臨床的特徴をまとめ，再発に関連する因子を明らかにすることを目的として研究を行った．CI対象および方法2011年C11月.2017年C12月に地域医療機能推進機構大阪病院眼科で後天性眼トキソプラズマ症と診断されたC14例C14眼中，初診より半年間以上経過観察可能であったC10例C10眼を対象とした．10例のうち当院初診時に初発はC9例，再発はC1例であった．診療録をもとに視力の推移，血中トキソプラズマ抗体，眼底病変の部位，治療，再発回数，について後ろ向きに検討した．初診時に再発例であったC1症例については紹介状の記載内容をもとに前医初診時からのデータを用いて解析した．今回の検討では，網膜に新規の黄白色病巣の出現とともに，前房炎症，硝子体混濁，網膜血管炎などの炎症所見を伴っている場合を再発とした．また，各診察日において，これらの所表1初回治療の治療内容非再発群再発群スピラマイシン酢酸エステルプレドニゾロン3例4例スピラマイシン酢酸エステルプレドニゾロンST合剤1例1例スピラマイシン酢酸エステル1例表2スピラマイシン酢酸エステルの投与期間短期間投与中期間投与長期間投与14日（再発）77日185日（再発）14日（再発）84日（再発）193日28日（再発）91日（再発）198日28日（再発）113日199日（再発）58日（再発）126日220日150日365日164日166日見がなく消炎状態が維持できている場合に非再発と定義した．統計学的解析にはCJMP統計解析ソフトウェアCVer14（SAS社，USA）を用いた．単変量解析にはCStudentのCt検定，Fisherの正確検定を用い，p＜0.05をもって有意差ありと判定した．また，本研究はヘルシンキ宣言に準じており，本研究は地域医療機能推進機構大阪病院眼科の院内倫理委員会の承認を受けている（受付番号C2018-46）．CII結果初診時の平均年齢はC60.5C±12.4歳，性別は男性C7例，女性C3例であった．人種はアジアンがC8例（全例日本人），ガーナ出身のアメリカ人がC1例，ヒスパニックがC1例（ブラジル出身）であった．観察期間の中央値はC573日間であり，最短でC203日間，最長でC2,720日間であった．初診時の平均視力（少数視力）はC0.68C±0.38，最終受診時の平均視力（少数視力）はC1.05C±0.27であった．LogMAR視力換算でC2段階以上視力改善した症例がC4例，2段階上視力悪化した症例が1例であった．期間内に白内障手術など内眼手術を受けた患者はいなかった．部位は周辺部がC6例，視神経乳頭周囲がC2例，後極がC1例，視神経乳頭周囲および周辺部がC1例であった．トキソプラズマ抗体は全例でトキソプラズマCIgG抗体の上昇を認め，2例でトキソプラズマCIgM抗体の上昇を認めた．再発回数に関しては，5例は一度も再発を認めず，3例で1回，1例でC3回，1例でC4回の再発を認めた．内服中の再発はなく，再発例は全例内服終了後に再発を認めた．初回治療は非再発群C5例中C3例でCSPMとCPSLの併用，1例でCSPMとCPSLとスルファメトキサゾール・トリメトプリム（sulfamethoxazole-trimethoprim，以下CST合剤）の併用，1例でCSPM単独治療が行われていた．再発群C5例ではC4例がSPMとPSLの併用，1例はSPMとPSLとST合剤の併用が行われていた（表1）．SPMはC10例全例で投与されてお再発非再発6242短期間投与中期間投与長期間投与図1スピラマイシン酢酸エステルの投与期間とその後の再発の有無表3複数回再発した2症例の治療内容初回再発1回目再発2回目再発3回目再発4回目再発3回症例スピラマイシン酢酸エステル14日14日164日プレドニゾロン14日60日14日227日ST合剤97日再発4回症例スピラマイシン酢酸エステル91日28日84日28日220日プレドニゾロン158日181日ST合剤140日り，非再発群（5例）の平均投与期間はC206.4C±83.7日間，投与量はC1,200CmgがC3例，600CmgがC2例であった．再発群（5例）の平均投与期間はC109C±71.9日間，投与量はC1,200CmgがC3例，600CmgがC2例であった．初回CSPMの平均投与期間は非再発群で長かったが，統計学的には有意差は認めなかった（p＝0.49）．PSLはC9例で投与されており，非再発群（4例）の平均投与期間はC152.8C±30.3日間，再発群（5例）の平均投与期間はC170.4C±104.7日間であった．全例初期投与量はC0.5Cmg/kg/日であり，以後漸減していった．ST合剤はC2例で投与されており，非再発群（1例）の投与期間はC193日間であり，再発群（1例）の投与期間はC284日間であった．2例とも投与量はC4錠/日であった．SPMの投与期間と再発についての詳細を検討した．さらにCSPMの投与日数をC3群に分け，1.60日間を短期間投与，61.180日間を中期間投与，181日間以上を長期間投与と定義して解析を進めた．また，ここでは症例ごとではなく，初回治療時，すべての再発時について，それぞれの投薬期間についての検討を行った．例としてC3回再発症例でCSPM初回投与期間がC14日，1回目再発時はC0日，2回目はC14日，3回目はC164日間投与され，以後再発を認めなかった場合，初回治療時は短期間で再発あり，再発C2回目の治療時は短期間で再発あり，再発C3回目の治療時は中期間で再発なしとして解析した．全症例のCSPMの投与日数は表2に示した．短期間投与は全部でC5回であり，そのすべてで再発を認めた．中期間投与はC8回あり，そのうちC2回で再発がみられた．また，長期間投与はC6回あり，そのうちC2回で再発がみられた（図1）．すなわち，SPMが短期投与（60日以内）されたC5回ではすべてその後に再発を認め，一方で，SPMがC60日を超えて処方されたC14回では再発はC4回のみであり，SPMが短期投与された場合には，その後の再発が有意に多いことがわかった（p＝0.01）．つぎに，それぞれの再発後の治療について検討した．1回再発例（3例）では初期治療と再発後の治療で投薬内容に変更はなく，SPMとCPSLの併用治療がC2例，SPMとCPSLとST合剤の併用治療がC1例であった．平均投与期間はCSPMが初回治療時はC147.3日間，再発後はC118.7日間，PSLが初回治療時はC226.3日間，再発後はC120.7日間，ST合剤が初回治療時はC284日間，再発後はC398日間であった．つぎに，複数回再発した症例について表3にまとめた．3回の再発がみられた症例については再発C2回目までの治療は前医で行われており，初回治療時とC2回目の再発時にはSPMとCPSLの短期投与が行われ，また，1回目の再発時にはCPSLの単独投与が行われていた．再発を繰り返すため，3回目の再発の治療目的で当院紹介となった．3回目の再発時の治療でCSPM164日，PSL227日の投与，ST合剤C97日投与の併用治療が行われ，以後再発なく経過している．4回の再発がみられた症例では，初回治療の際に薬剤性肝機能障害を起こしたためにC3回目の再発までの各治療は比較的短期間で終了し，その後にC4回目の再発がみられた．そこで，4回目の再発時はCSPMとCPSLを長期に服用し，ST合剤で治療再発なく経過した．なお，4回目の再発の治療の際には，肝機能の悪化は認められなかった．人種別では，アジアン（全例日本人）の症例C8例中C5例は再発なく経過し，3例はC1回の再発が認められた．ヒスパニックのC1例はC3回の再発，ガーナ出身のアメリカ人のC1例はC4回の再発を認め，アジアン以外の症例では複数回の再発を認めた．また部位・年齢・視力・トキソプラズマ抗体価に関しては，再発・非再発群で有意差は認められなかった．CIII考按眼トキソプラズマ症の再発率はC40.78％と報告されている4）．その原因は明らかではないが，外傷，ホルモン変化や免疫抑制が再発に関与すると考えられている5）．Bosch-Driessenらは妊娠中および白内障術後に再発率が増加するが，治療法については差がなかったと報告している4）．なお，彼らの報告ではピリメタミンとスルファジアジンが主たる治療薬であった．現在までに眼トキソプラズマ症に対してエビデンスのある治療は確立されていない．わが国での眼トキソプラズマ症の治療は，SPM800.1,200Cmg/日のC6週間投与が推奨されており2），海外とは治療法は異なる．抗菌薬内服の意義について，Felixらは活動性病巣に対してCST剤をC45日間投与して瘢痕化が得られたのち，ST剤の隔日投与を311日間にわたり隔日投与した群と無治療群で治療開始C6年までの再発頻度を比較した結果を報告しており，隔日投与群では無治療群に比べて再発の頻度が有意に少ない結果であった6）．再発の頻度を減少させるために必要な最低限の投与日数はこの前向き研究からはわからないが，病巣の瘢痕化が得られたあとの抗菌薬投与が再発のリスクを減少させることが推測される．眼トキソプラズマの原因微生物であるCToxoplas-magondiiは急増虫体（tachyzoite）から緩増虫体（bradyzo-ite）に分化・被.化し，cystを形成するとされており，cystへの薬剤移行性はよくないことが長期投与が再発防止に有効であることと関連している可能性が考えられる．今回筆者らはCSPMの投与期間に着目してその後の再発との検討を行ったところ，それぞれの治療後の再発の有無とCSPM投与期間に関しては，SPMが短期投与された場合には，60日を超えて処方された場合と比べて，有意にその後の再発が多いという結果が得られた．筆者らの症例では短期間投与の群ではC1例を除きガイドラインが推奨するCSPM投与のC1クール未満であり，SPMについてもある程度長期の内服が再発防止に寄与する可能性が考えられる．今後，再発防止に必要な内服日数について多数例での前向き検討が望まれる．わが国ではCST合剤の有用性についてはあまり報告がない．しかし，海外の報告では先述のとおりCST合剤は眼トキソプラズマ症の再発予防に有用とされ6），今回再発を繰り返したC2例については，最終の再発時に従来の治療に加えてST合剤を追加しており，その後の再発がみられなかったことから，ST合剤の併用が再発予防に寄与した可能性がある．今後はCST合剤併用の有用性についても，わが国において症例の蓄積および解析が望まれる．アジアン（全例日本人）の症例では再発はC1回だったが，アジアン以外の症例では複数回の再発を認めた．トキソプラズマ原虫の罹患率および感染源は気候や食生活や衛生状態で異なり1），わが国のトキソプラズマ抗体保有者はC15％前後であるのに対し7），ブラジルではC50.80％8），ガーナではC50.90％がトキソプラズマ抗体保有者9）と報告されている．また，ラテンアメリカやアフリカ熱帯諸国でもトキソプラズマ抗体保有者が高いとされている9）．このような抗体保有率と再発頻度に関連あるかどうかは断定できないが，人種による再発頻度の違いを説明する一つの因子である可能性はあると考える．今回の検討にはいくつかの問題点がある．第一に，トキソプラズマ網膜炎の重症度が各症例，各再発時の病状において異なっている可能性がある点である．病状の重症度に応じて投薬量や期間を調整する必要があるのかもしれないが，現時点ではトキソプラズマ網膜炎の重症度分類は提唱されていないため，筆者らはこの点を考慮しないで解析を行っている．第二に，一般的に薬剤は体重当たりの投与量や血中濃度などによりその有効性が異なってくる．今回の検討では，後ろ向き研究であるため各症例の体重は考慮しておらず，またSPMの血中濃度測定も実施していない．今後トキソプラズマ網膜炎治療を行うにあたって，SPMの投与量を体重に従って増加させるべきなのか，血中濃度測定まで踏み込んだ管理が必要なのかについての検討が必要かもしれない．第三に，ステロイド全身投与の影響について考慮できていない点にある．紹介医で投与されている場合，その詳細が不明であったため今回はステロイドの総投与量や減量の仕方などが再発に影響したかどうかについては検討できていない．今後の課題としたい．第四に，逆紹介後，再度紹介がない症例は非再発群として解析したが，実は再発していて他院に紹介した可能性は残っている．また，2019年に日本眼炎症学会が出した診療ガイドラインによれば，トキソプラズマ網膜炎に対するCSPM治療期間はC6週間とされている．今回の検討でも短期投与群C5例のうちC4例はC6週未満の投与であった．一方でC6週以上投与している症例でも再発例は存在している．今回の検討からは，初回治療では少なくともC6週間投与，再発例ではそれ以上の投与をしたほうがよいということがいえるだろう．CIV結語今回，筆者らは当院における後天性眼トキソプラズマ症の臨床的特徴をまとめ，再発症例の臨床的特徴の検討を行った．SPMの投与期間がC60日以下の場合（とくにC4週以内の場合）にはその後にすべて再発を認めたため，SPMは日本眼炎症学会が出した診療ガイドラインにあるようにC6週間投与，再発例ではそれ以上の期間投与するのがよいと考えられた．また，人種により治療効果が違う可能性が示唆された．さらにCST合剤が後天性眼トキソプラズマ症再発例に対して有効である可能性が示唆された．利益相反：利益相反公表基準に該当なし文献1）AtmacaCLS,CSimsekCT,CBatiogluF：ClinicalCfeaturesCandCprognosisCinCocularCtoxoplasmosis.CJpnCJCOphthalmolC48：C386-391,C20042）日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会：ぶどう膜炎診療ガイドライン日眼会誌C123：658-659,C20193）大井桂子，坂井潤一，薄井紀夫ほか：再燃を繰り返した眼トキソプラズマ症のC2例．眼臨101：322-326,C20074）Bosch-DriessenCLE,CBerendschotCTT,COngkosuwitoCJVCetal：Oculartoxoplasmosis：clinicalCfeaturesCandCprognosisCof154patients.OphthalmologyC109：869-878,C20025）TalabaniCH,CMergeyCT,CYeraCHCetal：FactorsCofCoccur-renceCofCocularCtoxoplasmosis.CACreview.CParasiteC17：C177-182,C20106）FelixCJP,CLiraCRP,CGrupenmacherCATCetal：Long-termCresultsCofCtrimethoprim-sulfamethoxazoleCversusCplaceboCtoCreduceCtheCriskCofCrecurrentCtoxoplasmaCgondiiCretino-choroiditis.AmJOphthalmolC213：195-202,C20207）蕪城俊克：眼トキソプラズマ症．臨眼70（増刊）：248-253,C20168）CostaCDF,CNascimentoCH,CSutiliCACetal：FrequencyCofCtoxoplasmaCgondiiCinCtheCretinaCinCeyeCbanksCinCBrazil.CParasitolResC116：2031-2033,C20179）AbuCEK,CBoampongCJN,CAfoakwahCRCetal：VisualCout-comeCinCoculartoxoplasmosis：ACcaseCseriesCofC30CpatientsfromGhana.JClinExpOphthalmolC6：458,C2015＊＊＊